Diapositivas elaboradas por el profesor Luis Ángel Aguilar Mendoza, como parte de la unidad IV del curso Organización y Función 1, semestre académico 2008 1

A adenosina está presente em todos os tipos celulares exercendo um papel homeostático. Em sistema nervoso central e periférico seu papel neuromodulador é observado. A presença de adenosina no meio extracelular permite a ativação de receptores adenosinérgicos específicos, classificados em: A1, A2A, A2B e A3. A ativação dos receptores A1 e A2A, receptores de alta afinidade, está diretamente envolvida com o papel neuromodulador, visto que a sua ativação produz inibição e facilitação da liberação de neurotransmissores, respectivamente. A seleção de qual receptor será ativado, visto que exibem co-expressão em muitas regiões neurais, pode ser feita de acordo com os sítios de liberação ou produção de adenosina extracelular. Desta forma, receptores A1 seriam preferencialmente ativados pela adenosina liberada através dos transportadores bidirecionais de nucleosídeos e os receptores A2A preferencialmente ativados pela adenosina proveniente da degradação do ATP realizada por uma cascata enzimática. A hidrólise de ATP a adenosina é realizada pelas enzimas ectonucleosídeo trifosfato difosfoidrolases e ecto-5’-nucleotidase. Em ratos, a ativação do sistema adenosinérgico exerce seus efeitos neuromoduladores desde fases iniciais de desenvolvimento embrionário, alcançando o padrão adulto mesmo antes do nascimento. A ativação de receptores de adenosina na fase fetal e neonatal foi demonstrada ter como conseqüência o retardo no desenvolvimento global dos animais, bem como, ventriculomegalia e perda de massa cerebral branca. Esta informação levanta a questão da suscetibilidade do cérebro imaturo a certas drogas, tais como a cafeína. A cafeína é uma metilxantina com efeitos estimulantes, a qual exibe como base para seus efeitos o bloqueio inespecífico dos receptores de adenosina. No presente estudo, avaliou-se o efeito da administração de cafeína em diversos parâmetros. A administração aguda de cafeína, mas não a crônica, em ratos adultos foi capaz de alterar significativamente as atividades de hidrólise de ATP no hipocampo e de ADP no estriado. Este resultado poderia estar relacionado com a capacidade plástica do sistema adenosinérgico em restabelecer seu tônus em ratos adultos tratados cronicamente com cafeína. Além disto, verificou-se que a ação direta da cafeína afetou a produção de adenosina. A administração crônica de cafeína na água de beber de ratas mães durante a fase gestacional e lactacional alterou o padrão de hiperlocomoção induzido por MK-801, um antagonista de receptores NMDA glutamatérgicos, nos ratos filhotes aos 21 dias de vida, mesmo quando o acesso a cafeína foi retirado sete dias antes do teste. Além disto, o mesmo tratamento não alterou o limiar de dor de filhotes aos 14 e 50 dias de vida, bem como a analgesia induzida nestes animais aos 50 dias. Entretanto, quando os animais ainda recebiam cafeína no dia do teste, foi observado efeito analgésico somente nos ratos de 14 dias. A análise dos efeitos do tratamento sobre a degradação de acetilcolina e sobre a degradação de nucleotídeos em hipocampo de ratos jovens demonstrou que ambas as atividades foram alteradas. O conjunto de resultados desta tese indica que a intervenção no sistema adenosinérgico durante as fases gestacional e neonatal é capaz de desenvolver adaptações, provavelmente relacionadas ao aumento da expressão de receptores para adenosina, na tentativa de restabelecer o controle modulador adenosinérgico, considerada a importância dos sistemas avaliados para a manutenção do organismo.

A adenosina está presente em todos os tipos celulares exercendo um papel homeostático. Em sistema nervoso central e periférico seu papel neuromodulador é observado. A presença de adenosina no meio extracelular permite a ativação de receptores adenosinérgicos específicos, classificados em: A1, A2A, A2B e A3. A ativação dos receptores A1 e A2A, receptores de alta afinidade, está diretamente envolvida com o papel neuromodulador, visto que a sua ativação produz inibição e facilitação da liberação de neurotransmissores, respectivamente. A seleção de qual receptor será ativado, visto que exibem co-expressão em muitas regiões neurais, pode ser feita de acordo com os sítios de liberação ou produção de adenosina extracelular. Desta forma, receptores A1 seriam preferencialmente ativados pela adenosina liberada através dos transportadores bidirecionais de nucleosídeos e os receptores A2A preferencialmente ativados pela adenosina proveniente da degradação do ATP realizada por uma cascata enzimática. A hidrólise de ATP a adenosina é realizada pelas enzimas ectonucleosídeo trifosfato difosfoidrolases e ecto-5’-nucleotidase. Em ratos, a ativação do sistema adenosinérgico exerce seus efeitos neuromoduladores desde fases iniciais de desenvolvimento embrionário, alcançando o padrão adulto mesmo antes do nascimento. A ativação de receptores de adenosina na fase fetal e neonatal foi demonstrada ter como conseqüência o retardo no desenvolvimento global dos animais, bem como, ventriculomegalia e perda de massa cerebral branca. Esta informação levanta a questão da suscetibilidade do cérebro imaturo a certas drogas, tais como a cafeína. A cafeína é uma metilxantina com efeitos estimulantes, a qual exibe como base para seus efeitos o bloqueio inespecífico dos receptores de adenosina. No presente estudo, avaliou-se o efeito da administração de cafeína em diversos parâmetros. A administração aguda de cafeína, mas não a crônica, em ratos adultos foi capaz de alterar significativamente as atividades de hidrólise de ATP no hipocampo e de ADP no estriado. Este resultado poderia estar relacionado com a capacidade plástica do sistema adenosinérgico em restabelecer seu tônus em ratos adultos tratados cronicamente com cafeína. Além disto, verificou-se que a ação direta da cafeína afetou a produção de adenosina. A administração crônica de cafeína na água de beber de ratas mães durante a fase gestacional e lactacional alterou o padrão de hiperlocomoção induzido por MK-801, um antagonista de receptores NMDA glutamatérgicos, nos ratos filhotes aos 21 dias de vida, mesmo quando o acesso a cafeína foi retirado sete dias antes do teste. Além disto, o mesmo tratamento não alterou o limiar de dor de filhotes aos 14 e 50 dias de vida, bem como a analgesia induzida nestes animais aos 50 dias. Entretanto, quando os animais ainda recebiam cafeína no dia do teste, foi observado efeito analgésico somente nos ratos de 14 dias. A análise dos efeitos do tratamento sobre a degradação de acetilcolina e sobre a degradação de nucleotídeos em hipocampo de ratos jovens demonstrou que ambas as atividades foram alteradas. O conjunto de resultados desta tese indica que a intervenção no sistema adenosinérgico durante as fases gestacional e neonatal é capaz de desenvolver adaptações, provavelmente relacionadas ao aumento da expressão de receptores para adenosina, na tentativa de restabelecer o controle modulador adenosinérgico, considerada a importância dos sistemas avaliados para a manutenção do organismo.

A adenosina está presente em todos os tipos celulares exercendo um papel homeostático. Em sistema nervoso central e periférico seu papel neuromodulador é observado. A presença de adenosina no meio extracelular permite a ativação de receptores adenosinérgicos específicos, classificados em: A1, A2A, A2B e A3. A ativação dos receptores A1 e A2A, receptores de alta afinidade, está diretamente envolvida com o papel neuromodulador, visto que a sua ativação produz inibição e facilitação da liberação de neurotransmissores, respectivamente. A seleção de qual receptor será ativado, visto que exibem co-expressão em muitas regiões neurais, pode ser feita de acordo com os sítios de liberação ou produção de adenosina extracelular. Desta forma, receptores A1 seriam preferencialmente ativados pela adenosina liberada através dos transportadores bidirecionais de nucleosídeos e os receptores A2A preferencialmente ativados pela adenosina proveniente da degradação do ATP realizada por uma cascata enzimática. A hidrólise de ATP a adenosina é realizada pelas enzimas ectonucleosídeo trifosfato difosfoidrolases e ecto-5’-nucleotidase. Em ratos, a ativação do sistema adenosinérgico exerce seus efeitos neuromoduladores desde fases iniciais de desenvolvimento embrionário, alcançando o padrão adulto mesmo antes do nascimento. A ativação de receptores de adenosina na fase fetal e neonatal foi demonstrada ter como conseqüência o retardo no desenvolvimento global dos animais, bem como, ventriculomegalia e perda de massa cerebral branca. Esta informação levanta a questão da suscetibilidade do cérebro imaturo a certas drogas, tais como a cafeína. A cafeína é uma metilxantina com efeitos estimulantes, a qual exibe como base para seus efeitos o bloqueio inespecífico dos receptores de adenosina. No presente estudo, avaliou-se o efeito da administração de cafeína em diversos parâmetros. A administração aguda de cafeína, mas não a crônica, em ratos adultos foi capaz de alterar significativamente as atividades de hidrólise de ATP no hipocampo e de ADP no estriado. Este resultado poderia estar relacionado com a capacidade plástica do sistema adenosinérgico em restabelecer seu tônus em ratos adultos tratados cronicamente com cafeína. Além disto, verificou-se que a ação direta da cafeína afetou a produção de adenosina. A administração crônica de cafeína na água de beber de ratas mães durante a fase gestacional e lactacional alterou o padrão de hiperlocomoção induzido por MK-801, um antagonista de receptores NMDA glutamatérgicos, nos ratos filhotes aos 21 dias de vida, mesmo quando o acesso a cafeína foi retirado sete dias antes do teste. Além disto, o mesmo tratamento não alterou o limiar de dor de filhotes aos 14 e 50 dias de vida, bem como a analgesia induzida nestes animais aos 50 dias. Entretanto, quando os animais ainda recebiam cafeína no dia do teste, foi observado efeito analgésico somente nos ratos de 14 dias. A análise dos efeitos do tratamento sobre a degradação de acetilcolina e sobre a degradação de nucleotídeos em hipocampo de ratos jovens demonstrou que ambas as atividades foram alteradas. O conjunto de resultados desta tese indica que a intervenção no sistema adenosinérgico durante as fases gestacional e neonatal é capaz de desenvolver adaptações, provavelmente relacionadas ao aumento da expressão de receptores para adenosina, na tentativa de restabelecer o controle modulador adenosinérgico, considerada a importância dos sistemas avaliados para a manutenção do organismo.

Diapositivas de la clase dictada por el profesor Luis Aguilar para el curso de Organización y Función del Cuerpo Humano 1 - Unidad Control y Regulación Interna, semestre 2008 1

Diapositivas de la clase dictada por el profesor Luis Aguilar para el curso Organización y Función del Cuerpo Humano 1, unidad V - Control y Regulación Interna, semestre 2008 1

O transcrito regulado pela cocaína e anfetamina (CART) é amplamente expresso em todo o sistema nervoso central. Ele está envolvido na manutenção de diversas funções neurofisiológicas como comportamento alimentar, comportamento sexual, memória e aprendizagem, controle do estresse, processos sensoriais e plasticidade neuronal. Evidências sugerem que o CART deve participar de processos relacionados ao desenvolvimento neural. Diante disso estudamos a expressão do CART em diferentes idades pós-natais com o intuito de identificar as possíveis regiões prosencefálicas nas quais este peptídeo pode estar participando do desenvolvimento neuronal. Por meio da técnica de hibridização in situ, comparamos a expressão do CART no prosencéfalo de animais de 6, de 26 e de 66 dias de vida. Observamos que os animais de 6 dias expressam uma maior quantidade de CART em várias regiões prosencefálicas comparado com animais jovens (26 dias) e adultos (66 dias). Estas áreas são: o córtex somatossensorial, o córtex piriforme, o indusim griseum, o giro denteado, o núcleo accumbens e o núcleo pré-mamilar ventral. Observamos também que o CART é expresso nos núcleos ventro-póstero lateral e ventro-póstero medial do tálamo nos animais de 6 dias, expressão que não é observada no animal adulto. Em outras regiões como o CA1 e o núcleo arqueado não observamos diferença. Utilizando imunohistoquímica, observamos que o peptídeo CART está presente nas regiões descritas. Nossos dados sugerem que o CART participa de processos relacionados ao desenvolvimento em diversas regiões do prosencéfalo. / Cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART) is found widespread in the rodent nervous system. It has been involved in many different functions including feeding and sexual behaviors, learning and memory, stress responses, sensory processing and neuronal plasticity. Recent studies suggest that CART may be also implicated in neural development. Therefore, in the present study we investigated CART expression in the forebrain of rats in different stages of development. Using in situ hybridization, we compared CART expression in the forebrain of 6, 26 and 66 days old Sprague-Dawley rats. In general, we found a higher expression of CART in 6 days old animals comparing to other groups. Specifically, we found increased CART expression in the somatosensory and piriforme cortex, induzium griseum, dentate gyrus, nucleus accumbens, and ventral prepamammillary nucleus. Interestingly, we found CART expression in the ventral posteromedial and ventral posterolateral thalamic nuclei only in 6-days old animals. In other regions including the CA1 and the arcuate nucleus, CART expression did not change. By using immunohistochemistry we found that the CART peptide is produced in the areas where we found the mRNA, in 6 days old animals. Our findings suggest that the CART participate in neural development in various forebrain nuclei.

A Síndrome de Apnéia e Hipopnéia Obstrutiva do Sono (SAHOS) é uma doença crônica que ocasiona alterações neurológicas e comportamentais, entre outras. Apesar de sua gravidade e devido a sua complexidade, a SAHOS muitas vezes não é diagnosticada e seu manejo pode não ser adequado. A presença de um marcador bioquímico de injúria cerebral poderia ser de grande valia no monitoramento da doença. S100B e NSE são marcadores periféricos astrocitário e neuronal respectivamente de sofrimento cerebral, por isso medimos os níveis séricos das proteínas S100B e NSE em 29 homens com SAHOS, com idade entre 30 e 45 anos, na manhã seguinte ao exame de polissonografia realizado durante toda a noite. Comparamos estes pacientes com um grupo controle do mesmo sexo e da mesma faixa etária. Todos foram avaliados para a detecção de doença neurológica ou psiquiátrica. Encontramos um aumento dos níveis de S100B nos pacientes com SAHOS quando comparado ao grupo controle (0.15±0.09 vs. 0.08±0.065ng/ml; p=0.01). Os níveis de NSE não foram diferentes nos dois grupos (17.5±12.2 vs. 15.8±6.8ng/ml).. O insulto cerebral subclínico ocasionado pela SAHOS em pacientes sem doença neurológica ou psiquiátrica aumentou os níveis de S100B, tornando este marcador bioquímico muito útil na detecção e acompanhamento da doença.

A Síndrome de Apnéia e Hipopnéia Obstrutiva do Sono (SAHOS) é uma doença crônica que ocasiona alterações neurológicas e comportamentais, entre outras. Apesar de sua gravidade e devido a sua complexidade, a SAHOS muitas vezes não é diagnosticada e seu manejo pode não ser adequado. A presença de um marcador bioquímico de injúria cerebral poderia ser de grande valia no monitoramento da doença. S100B e NSE são marcadores periféricos astrocitário e neuronal respectivamente de sofrimento cerebral, por isso medimos os níveis séricos das proteínas S100B e NSE em 29 homens com SAHOS, com idade entre 30 e 45 anos, na manhã seguinte ao exame de polissonografia realizado durante toda a noite. Comparamos estes pacientes com um grupo controle do mesmo sexo e da mesma faixa etária. Todos foram avaliados para a detecção de doença neurológica ou psiquiátrica. Encontramos um aumento dos níveis de S100B nos pacientes com SAHOS quando comparado ao grupo controle (0.15±0.09 vs. 0.08±0.065ng/ml; p=0.01). Os níveis de NSE não foram diferentes nos dois grupos (17.5±12.2 vs. 15.8±6.8ng/ml).. O insulto cerebral subclínico ocasionado pela SAHOS em pacientes sem doença neurológica ou psiquiátrica aumentou os níveis de S100B, tornando este marcador bioquímico muito útil na detecção e acompanhamento da doença.

A Síndrome de Apnéia e Hipopnéia Obstrutiva do Sono (SAHOS) é uma doença crônica que ocasiona alterações neurológicas e comportamentais, entre outras. Apesar de sua gravidade e devido a sua complexidade, a SAHOS muitas vezes não é diagnosticada e seu manejo pode não ser adequado. A presença de um marcador bioquímico de injúria cerebral poderia ser de grande valia no monitoramento da doença. S100B e NSE são marcadores periféricos astrocitário e neuronal respectivamente de sofrimento cerebral, por isso medimos os níveis séricos das proteínas S100B e NSE em 29 homens com SAHOS, com idade entre 30 e 45 anos, na manhã seguinte ao exame de polissonografia realizado durante toda a noite. Comparamos estes pacientes com um grupo controle do mesmo sexo e da mesma faixa etária. Todos foram avaliados para a detecção de doença neurológica ou psiquiátrica. Encontramos um aumento dos níveis de S100B nos pacientes com SAHOS quando comparado ao grupo controle (0.15±0.09 vs. 0.08±0.065ng/ml; p=0.01). Os níveis de NSE não foram diferentes nos dois grupos (17.5±12.2 vs. 15.8±6.8ng/ml).. O insulto cerebral subclínico ocasionado pela SAHOS em pacientes sem doença neurológica ou psiquiátrica aumentou os níveis de S100B, tornando este marcador bioquímico muito útil na detecção e acompanhamento da doença.