Thèses (M.Sc.A.)--Université de Sherbrooke (Canada), 1997. / Titre de l'écran-titre (visionné le 20 juin 2006). Publié aussi en version papier.

Thèses (M.Sc.A.)--Université de Sherbrooke (Canada), 2001. / Titre de l'écran-titre (visionné le 20 juin 2006). Publié aussi en version papier.

Neural control of swallowing is hierarchical, involving the cerebral cortex and interactions with several other brain regions including the cerebellum. Cortical control of swallowing exhibits functional asymmetry, whereby brain lesions disrupting the stronger ('dominant') hemisphere are implicated in post-stroke dysphagia. A major breakthrough has been the consistent observation that compensatory changes (neuroplasticity) in the undamaged (contralesional) hemisphere are responsible for swallowing recovery. Whilst existing therapies lack evidence-base, neurostimulation interventions capable of facilitating this natural recovery process have the potential to revolutionise swallowing rehabilitation. Whilst data using several neurostimulation modalities have been promising, translating them into much needed clinical therapies has been hampered by clinical study designs lacking homogeneity. In a series of studies, using three different modalities I describe a step-wise approach for developing neurostimulation interventions from bench-to-bedside. Firstly, in a proof of concept experiment, targeted cerebellar repetitive Transcranial Magnetic stimulation (rTMS) was assessed in healthy subjects (n=17), confirming frequency and duration specific (250-pulses of 10-Hz) induction of long-lasting changes in pharyngeal cortical plasticity, effects which were explored with therapeutic potential in a dysphagic patient. Secondly, in a pre-clinical model of post-stroke dysphagia, optimal parameters of cortical transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) were tested, confirming reversal of transient neurophysiological and behavioural swallowing deficits induced by a 'virtual-lesion' (10 minutes, 1-Hz rTMS to the 'dominant' hemisphere) in 15 healthy subjects. Finally, in a randomised trial, optimal parameters and dosage (5-Hz, 10 minutes daily for 3-days) of Pharyngeal Electrical Stimulation (PES) were studied in acutely dysphagic stroke patients (n=36) which despite lower than desired recruitment, trended towards reduced dysphagia severity at 2-weeks, earlier hospital discharge and nasogastric tube removal were observed. These studies have shown for the first time that the cerebellum is a viable target for non-invasive brain stimulation swallowing studies and that cortical tDCS can reverse experimental brain lesions, with both techniques having therapeutic potential for post-stroke dysphagia. These clinical trial data add to the increasing evidence base for PES, the modality with the most evidence to date, with longer-term follow-up. The difficulties encountered in the post-stroke clinical trial in both recruitment and outcome measures highlight the importance of mechanistic studies which have often been lacking, in optimising stimulation specific factors; site, duration, intensity, dosing and controls, prior to clinical trials. An independent, larger, multi-centre, international trial of PES, with greater resources is now required to definitively determine its clinical efficacy. In summary, there may be a role for several different neurostimulation modalities in different patient sub-groups and my preliminary observations lead me to hypothesise that future translation of these therapies will depend on targeting population tailored to specific interventions.

Neurostimulation continues to demonstrate tremendous success as an intervention for neurodegenerative diseases, including Parkinson's disease, in addition to a range of other neurological and psychiatric disorders. In an effort to enhance the medical efficacy and comprehension of this form of brain therapy, modeling and computational simulation are regarded as valuable tools that enable in silico experiments for a range of neurostimulation research endeavours. To fully realize the capacities of neurostimulation simulations, several areas within computation and numerics need to be considered and addressed. Specifically, simulations of neurostimulation that incorporate (i) computational efficiency, (ii) application versatility, and (iii) characterizations of cellular-level electrophysiology would be highly propitious in supporting advancements in this medical treatment. The focus of this dissertation is on these specific areas. First, preconditioners and iterative methods for solving the linear system of equations resulting from finite element discretizations of partial differential equation based transcranial electrical stimulation models are compared. Second, a software framework designed to efficiently support the range of clinical, biomedical, and numerical simulations utilized within the neurostimulation community is presented. Third, a multiscale model that couples transcranial direct current stimulation administrations to neuronal transmembrane voltage depolarization is presented. Fourth, numerical solvers for solving ordinary differential equation based ligand-gated neurotransmitter receptor models are analyzed. A fundamental objective of this research has been to accurately emulate the unique medical characteristics of neurostimulation treatments, with minimal simplification, thereby providing optimal utility to the scientific research and medical communities. To accomplish this, numerical simulations incorporate high-resolution, MRI-derived three-dimensional head models, real-world electrode configurations and stimulation parameters, physiologically-based inhomogeneous and anisotropic tissue conductivities, and mathematical models accepted by the brain modeling community. It is my hope that this work facilitates advancements in neurostimulation simulation capabilities, and ultimately helps improve the understanding and treatment of brain disease. / Ph. D.

Les acouphènes touchent une grande proportion de Canadiens. Cette condition est associée à de nombreuses comorbidités et affecte de manière significative la qualité de vie des patients qui en souffrent. Malheureusement, les mécanismes de génération et de persistance des acouphènes sont méconnus et il demeure de nombreux questionnements dans la communauté scientifique. Notamment, aucun traitement curatif n’est disponible pour l’instant. Ce mémoire fait état des différents types d’acouphènes qui peuvent se manifester ainsi que des diverses thérapies étudiées pour le traitement des acouphènes. Les grands modèles neurobiologiques prédominants dans la littérature sont aussi présentés. De plus, ce mémoire étudie la neuromodulation non invasive comme nouvelle avenue de traitement pour les acouphènes. Nous avons réalisé une méta-analyse et une étude de modélisation afin d’évaluer l’efficacité de ce traitement pour les acouphènes ainsi que les impacts sur les substrats neurobiologiques des acouphènes. Les résultats de cette étude montrent que la neuromodulation non invasive magnétique (SMTr) diminue de manière statistiquement significative les scores d’évaluation de l’acouphène, et que ces effets sont plus marqués chez les femmes. Les résultats montrent aussi que la neuromodulation du cortex auditif est l’approche qui diminue le plus les acouphènes et qu’elle génère un champ électrique plus fort dans l’insula en comparaison à d’autres régions d’intérêt. Finalement, ce mémoire discute des principales méthodes d’évaluation des acouphènes ainsi que de l’effet placébo présent lors du traitement des acouphènes. Des parallèles avec la douleur chronique sont établis, afin d’orienter la recherche sur de prochains traitements. Le futur de la neuromodulation non invasive pour le traitement des acouphènes est aussi discuté en marge de perspectives et de limites du travail. / Tinnitus impacts a large proportion of Canadians. It is linked to various comorbidities that significantly affect the quality of life of those who suffer from it. Unfortunately, generation and maintenance mechanisms are still unclear and numerous questions remain in the scientific community. Notably, no cure is available for tinnitus as of now. This dissertation reports the different types of tinnitus that can occur, besides the diverse therapies that have been reviewed for the treatment of tinnitus. The main neurobiological models of tinnitus prevailing in the literature are also presented. Furthermore, this dissertation investigates noninvasive neuromodulation as a new approach to treat tinnitus. A meta-analysis and modeling study have evaluated the efficacy of this treatment for tinnitus along with its impact on neurobiological substrates of tinnitus. The results of the study show that repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) decreases statistically significantly tinnitus scores and that those effects are more marked in women. The results also show that noninvasive neuromodulation of the auditory cortex is the approach that decreases tinnitus the most and that this approach generates a stronger electric field in the insula among other regions of interest. Finally, this dissertation discusses the main methods to rate tinnitus and the placebo effect measured during tinnitus treatment. We also draw parallels with chronic pain, to orient prospective research. The future of noninvasive neuromodulation is also discussed in terms of treatment for tinnitus alongside perspectives and limits of the work.

Les lombalgiques chroniques présentent un retard de l'activation du muscle transverse abdominal (TrA), une difficulté à activer volontairement le TrA et une réorganisation du cortex moteur primaire (Ml) contrôlant le TrA. L'entraînement du muscle permet de diminuer le retard du TrA et normaliser l'organisation de Ml. De plus, la neurostimulation périphérique permet de faciliter le retour sensorimoteur chez une population parétique. Notre projet combine donc la neurostimulation périphérique et un entraînement moteur spécifique pour améliorer le contrôle postural chez des lombalgiques chroniques. La combinaison de la neurostimulation au-dessus du TrA/oblique interne (IO) et de l'entraînement moteur a réussi à améliorer le contrôle posturo-moteur (délai d'activation et activation bilatérale). De plus, la neurostimulation a rétabli l'inhibition intracorticale absente chez les lombalgiques, ce qui pourrait expliquer pourquoi le groupe expérimental seulement s'est amélioré. Donc, l'utilisation de la neurostimulation comme adjuvant à la rééducation motrice semble efficace en une seule session pour améliorer les APA.

Transcutaneous spinal direct current stimulation (tsDCS) is a non-invasive technique that can be used to modulate spinal function. It consists of applying a low-level direct current (DC) across the skin to modulate spinal excitability using surface electrodes. Recent research indicates that this technique can relieve musculoskeletal pain. In this study, we investigate the effect of a 20-min anodal tsDCS (2.5 mA) protocol applied over the thoracic spine on pressure pain threshold (PPT) measured in the thigh, leg and foot in healthy young adults. One primary focus of this study was to determine whether physical activity level, as a potential modulator of pain perception, could influence individual responses to tsDCS. A secondary aim was to also address the role of sex as another potential modulator of pain response. Thirty-five healthy young adults (age 18-35) were recruited for this study. Participants were assigned to either a moderately active (n=21, 12 females), or highly active group (n=14, 8 females) based on a self-report questionnaire (International Physical Activity Questionnaire). The effects were determined by comparing PPT measures at the three sites (thigh, leg, foot) at three time points with respect to tsDCS application: T0: before, T1: immediately after, and T2: 30 min post-application. Results from a multivariate analysis of variance revealed a large main effect of time (F=5.3, p<0.001) on PPTs. Univariate tests (F>16.2, p<0.001) confirmed that PPTs were significantly elevated post-application. In addition, the analysis revealed a significant “Group X Time” interaction (F=2.8, p=0.03), which was explained by a larger elevation in PPTs (thigh site) in the highly active group when compared to the moderately active group. No main effect or interaction was found for sex. Altogether, these results confirmed the anti-nociceptive effects of tsDCS application on mechanical pain threshold and further point to the importance of physical activity as a personal factor susceptible to modulate response to tsDCS.

La douleur neuropathique affecte jusqu’à 10 % de la population dans les pays développés. Lorsque les traitements conventionnels ne parviennent pas à soulager les patients qui souffrent de ce type de douleur, l’une des alternatives reconnues par les lignes directrices internationales est la stimulation spinale médullaire (SSM). La SSM est une technique de neuromodulation réversible et peu invasive qui peut être employée pour le traitement de diverses pathologies, notamment le syndrome douloureux régional complexe (SDRC) et la lombosciatalgie chronique post-chirurgicale (LCPC). La SSM utilise les impulsions électriques afin de générer des potentiels d’action sur les cellules nerveuses. Les impulsions électriques sont provoquées au moyen d’une ou plusieurs électrodes implantées chirurgicalement dans l’espace épidural. Ces électrodes sont connectées à un neurostimulateur implanté sous-cutané. Les mécanismes d’action de la SSM sont encore mal connus et reposent principalement sur la théorie du portillon, selon laquelle, il est possible de bloquer la transmission du message nociceptif au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière par une stimulation électrique en surface de la dure-mère. Cette stimulation en mode tonique (ou conventionnel) induit des paresthésies (sensations de picotement, fourmillement) dans le membre affecté qui altèrent la perception de la douleur et soulagent le patient. L’objectif principal de cette thèse était d’identifier les modifications de perception sensorielle entraînées par la stimulation spinale médullaire chez des patients atteints de douleur chronique en utilisant une batterie de tests sensoriels quantitatifs (TSQ). Selon la théorie du portillon, la SSM devrait modifier la perception des signaux nociceptifs. De plus, la présence de paresthésies devrait également contribuer à l’altération des perceptions sensorielles. Une revue de littérature systématique a été effectuée en suivant les lignes directrices Cochrane. La recherche d’articles et de résumés pertinents a été réalisée dans toutes les langues à partir des bases de données Cochrane, CINAHL, Embase, MEDLINE et Web of Knowledge. En tout, 15 articles furent inclus dans les analyses, mais en raison de la grande hétérogénéité entre les procédures utilisées, les individus examinés et les mesures évaluées, nous n’avons pas été en mesure d'identifier de manière probante l’impact de la SSM tonique sur la perception sensorielle de patients souffrant de douleur chronique. Toutefois, les données disponibles suggèrent que la SSM conventionnelle n'interfère pas avec la perception sensorielle. Cette revue nous a permis d’identifier les lacunes des écrits scientifiques et nous a inspiré la conception d’une étude transversale à deux temps de mesure qui fut réalisée chez 48 patients SDRC et LCPC, présentant des douleurs d’origine neuropathique aux jambes, recrutés dans trois établissements. Deux visites furent réalisées (neurostimulateur activé vs désactivé) dans un ordre randomisé. Les TSQ comprenaient 9 tests ayant pour but l’évaluation de seuils de détection (froid, chaleur, toucher, vibration), de seuils douloureux (froid, chaleur, pression), ainsi que l’évaluation de l'allodynie mécanique et de la sommation temporelle. Les TSQ ont été répétés à chacune des visites en suivant un protocole standardisé. Trois sites ont été testés : le membre le plus douloureux couvert par les paresthésies induites par la SSM (cible), le membre contralatéral et le membre ipsilatéral au membre cible. Nos données montrent que la SSM tonique, bien qu’efficace pour soulager la douleur chronique neuropathique, ne semble pas interférer avec la perception de stimuli thermiques et mécaniques, de même qu’avec la perception de la douleur aiguë. Ces résultats suggèrent que la théorie du portillon n'est pas suffisante pour expliquer le mécanisme d'action de la SSM qui modulerait plutôt une voie neuronale différente de celle de la douleur aiguë. En plus des données quantitatives collectées lors de cette étude, 630 observations qualitatives de phénomènes sensoriels évoqués positifs et négatifs ont été recueillies de façon anecdotique (c.-à-d. qu'aucune procédure normalisée n'a été utilisée pour recueillir ces données). Nous avons classé ces observations à l'aide des définitions reconnues par l'International Association for the Study of Pain et de l'Encyclopedia of Pain. Nous avons également donné des exemples de questions qui pourraient servir à la standardisation de collecte de données qualitatives pendant les TSQ. Ces résultats sont présentés au Chapitre 4 sous forme de lettre à l’éditeur, en tant que document compagnon à l’étude TSQ présenté au Chapitre 3. En conclusion, les mécanismes d’action de la SSM tonique ne semblent pas influencer les perceptions sensorielles contrairement à ce que propose la théorie du portillon, et ce malgré la présence de paresthésies. La mise au point d’une approche de recherche mixte, comprenant des volets quantitatif et qualitatif, pourrait faciliter le suivi des anormalités sensorielles causé par la douleur chronique en fonction des différents paramètres de la SSM, tels que l’état du neurostimulateur (activé vs désactivé) et le mode de stimulation (tonique, burst, haute-fréquence, haute-densité).

Dans les dernières décennies, beaucoup d'études ont porté sur les nouvelles pratiques pour les patients réfractaires aux traitements médicaux conservateurs. La neurostimulation est une option relativement nouvelle pour ces patients qui répondent peu ou pas aux traitements conventionnels. La neurostimulation se définit par des dispositifs implantables ou non-implantables qui, par une stimulation électrique, modifient l'activité du système nerveux central ou périphérique. L'emplacement des électrodes de stimulation se fait en fonction de la pathologie. Dans le cadre de douleurs chroniques, elles peuvent être insérées en périphérie, dans l'espace epidural de la moelle épinière à la hauteur couvrant le territoire douloureux ou central en regard du cortex moteur. Dans la maladie de Parkinson, les électrodes peuvent être implantées dans le noyau sous-thalamique, le globus pallidus interne ou le thalamus. L'objectif de ce mémoire est de démontrer quelques-uns des effets apportés par la neurostimulation dans la douleur chronique et la maladie de Parkinson et certaines influences qui peuvent faire varier l'efficacité de ces systèmes.

La lombalgie chronique (LC) représente de nos jours un fardeau individuel et sociétal énorme. Le contrôle du tronc est complexe, il dépend de l'intégration des afférences périphériques et de l'interaction des régions cérébrales impliquées dans la matrice de la douleur. Les individus souffrant de lombalgie présentent des désordres de contrôle moteur de la colonne vertébrale et une modification de la plasticité du cerveau. Ces altérations semblent réversibles et peuvent être améliorées par différents exercices prescrits en physiothérapie. Par contre, même si les exercices diminuent la douleur, l'effet n'en demeure pas moins modeste. L'utilisation de la neurostimulation magnétique périphérique (rPMS) qui génère des informations sensorielles (entre autres proprioceptives cohérentes avec le contrôle des muscles) et qui agit donc sur l'excitabilité cérébrale et les mécanismes de plasticité pourrait potentialiser les gains atteints grâce aux exercices. L'objectif principal de la thèse est de mieux comprendre le contrôle cortical et postural des muscles du tronc, l'influence de la lombalgie chronique, des exercices et de de la neurostimulation périphérique. La série d'études proposée dans la thèse vise à (i) comprendre les changements présents au niveau du contrôle cortico-moteur des muscles multifides et des ajustements posturaux anticipatoires en lombalgie chronique (étude 1) ainsi que l'influence du côté de la douleur lombaire (étude 2); (ii) déterminer quel type d'exercice utilisé en physiothérapie (global ou isométrique) influence la plasticité corticale (étude 3) et; (iii) déterminer si l'ajout de rPMS potentialise ces effets (étude 4). Les données présentées dans la thèse confirment que les individus avec LC présentent des différences dans le fonctionnement du cortex moteur primaire par rapport aux individus en santé. De plus, le côté de la douleur semble influencer différemment l'excitabilité de base du M1. Enfin, nous avons démontré que l'exercice isométrique agissait de façon spécifique sur la plasticité du M1, ainsi que sur les ajustements posturaux anticipatoires, et que l'ajout des rPMS à l'exercice diminue immédiatement la douleur et modifie le contrôle des muscles multifides. D'autres études sont nécessaires pour confirmer le bénéfice des rPMS chez des populations souffrant de douleur chronique et pour un éventuel transfert clinique.