Population-level neurocontrol has been advanced predominately through the miniaturization of hardware, such as MEMS-based electrodes. However, miniaturization alone may not be viable as a method for single-neuron resolution control within large ensembles, as it is typically infeasible to create electrode densities approaching 1:1 ratios with the neurons whose control is desired. That is, even advanced neural interfaces will likely remain underactuated, in that there will be fewer inputs (electrodes) within a given area than there are outputs (neurons). A complementary “software” approach could allow individual electrodes to independently control multiple neurons simultaneously, to improve performance beyond naïve hardware limits. An underactuated control schema, demonstrated in theoretical analysis and simulation (Ching & Ritt, 2013), uses stimulus strength-duration tradeoffs to activate a target neuron while leaving non-targets inactive. Here I experimentally test this schema in vivo, by independently controlling pairs of cortical neurons receiving common optogenetic input, in anesthetized mice. With this approach, neurons could be specifically and independently controlled following a short (~3 min) identification procedure. However, drift in neural responsiveness limited the performance over time. I developed an adaptive control procedure that fits stochastic Integrate and Fire (IAF) models to blocks of neural recordings, based on the deviation of expected from observed spiking, and selects optimal stimulation parameters from the updated models for subsequent blocks. I find the adaptive approach can maintain control over long time periods (>20 minutes) in about 30% of tested candidate neuron pairs. Because stimulation distorts the observation of neural activity, I further analyzed the influence of various forms of spike sorting corruption, and proposed methods to compensate for their effects on neural control systems. Overall, these results demonstrate the feasibility of underactuated neurocontrol for in vivo applications as a method for increasing the controllable population of high density neural interfaces.

Individuals with epilepsy manage the clinical manifestations of the condition, primarily seizure-related activity, with daily use of pharmacologic agents, making it one of the most common neurological conditions treated with drug therapy for symptom management. Pharmacologic agents for epilepsy, also known as anti-epileptic drugs (AEDs), are commonly prescribed to treat seizures and neurologic conditions associated with epilepsy but can lead to a reduced quality of life and many unwanted side effects. Complementary and alternative treatments can also provide relief from seizures associated with epilepsy. The purpose of this literature review was to evaluate the effectiveness of complementary and alternative treatments compared to pharmacological treatment for individuals with epilepsy. A literature review examining different alternative treatments, such as physical activity, medical cannabis, neurostimulation, and various diets, and their benefits on seizure reduction, seizure frequency, and the quality of life was conducted from various online databases. Research articles published from 2003 to 2020 that focused on the benefits of complementary and alternative therapies in controlling the clinical manifestations of epilepsy were included for synthesis. Results from 10 studies that used a complementary or alternative therapy as a treatment for epilepsy, alone or in combination with pharmacological therapy, were compared for effectiveness on clinical manifestations. Seventy percent of the studies analyzed show at least a fifty percent reduction in seizure frequency. The studies suggest that complementary and alternative therapies can be effective as monotherapy or as adjuvant agents for reducing seizure frequency, reducing seizure duration, and improving quality of life. Although benefits were found in each study, many studies were performed on animals or had small sample sizes, indicating the need for further research.

Peripheral arterial occlusive disease (PAOD) affects 8 to 12 million Americans over the age of 50. As the disease progresses, arterial occlusions arising from atherosclerotic lesions inhibit normal metabolic vasodilation in the peripheries, resulting in limb ischemia and claudication. Pharmacological and surgical treatments currently used to treat both the hemodynamic and pain symptoms associated with PAOD can involve adverse and potentially life-threatening side effects. Thus, there is a need for additional innovative therapies for PAOD. Neurostimulation has a known analgesic effect on both acute and chronic pain. Although the exact mechanisms remain under investigation, local vascular tone may be modulated by neurostimulation in addition to pain modulation. The Gate Control Theory proposes that electrical activation of mechanoreceptive afferent somatosensory nerves, specifically Aβ fibers, inhibits pain signaling to the brain by activating an inhibitory interneuron in the dorsal horn of the spinal cord which dampens signaling from afferent, C type peripheral nociceptor nerves. Interestingly, Aβ fiber activation may also inhibit norepinephrine release from sympathetic nerve terminals on efferent neurons by activating α-2 adrenergic receptors along the same dermatome, resulting in localized vasodilation in both limbs. Ultimately, electrical stimulation may decrease mean blood pressure and increase local blood flow. The focus of this study was to optimize protocols and perform a small scale clinical study to investigate hemodynamic and analgesic responses to neurostimulation during acute ischemia. We hypothesized that ganglial transcutaneous electrical neurostimulation (TENS) and interferential current (IFC) treatments would decrease pain perception and vascular resistance in the periphery in young, healthy subjects. We further hypothesized that IFC may have a greater hyperemic and analgesic effect on acute ischemia than TENS as its current waveform may be more efficient at overcoming skin impedance. Interestingly, we found trends suggesting that TENS and IFC may increase vascular resistance (VR) and have no noticeable analgesic effect, though TENS may have a slightly lower increase in VR associated with an increase in pain. Further work characterizing the hemodynamic effects of different stimulus waveforms is needed to inform future research into possible neuromodulation therapies for ischemic disease.

La stimulation corticomotoneuronale pairée (PCMS) combine stimulation magnétique transcrânienne (TMS) du cortex moteur primaire (M1) et stimulation électrique périphérique (ePCMS). L'intervalle synchronisant l'arrivée des potentiels d'action pré- et post-synaptique au niveau de la synapse corticomotoneuronale vise l'induction d'une plasticité spinale de type potentialisation long terme. Le pairage avec la stimulation périphérique magnétique (mPCMS) pourrait être plus efficace pour augmenter l'excitabilité corticospinale vu la correspondance d'activation des motoneurones avec la TMS et les afférences purement proprioceptives. La mPCMS a été comparée avec la ePCMS pour tester les effets induits (mesurés par l'amplitude des potentiels évoqués moteurs (MEP)) appliqués au membre inférieur durant une activation volontaire. L'influence des variants du gène BDNF (brain-derived neurotrophic factor) sur la réponse aux PCMS a également été observée. Seize adultes en santé ont participé à deux expérimentations pairant la TMS de M1 du tibial antérieur (TA) avec la stimulation du nerf fibulaire commun (aux intensités sous le seuil de la douleur) à l'intervalle inter-stimuli personnalisé, pendant une légère contraction isométrique du TA. En somme, la majorité des participants ont eu une augmentation significative de l'amplitude des MEP. La grandeur de la taille effet était différente entre les protocoles et dans le temps soit: un changement plus marqué direction après l'intervention ePCMS (taille d'effet moyen) et 30 minutes après l'intervention mPCMS (effet très large). Les variables secondaires n'ont pas été influencées, supportant l'origine prémotoneuronale de l'augmentation d'excitabilité corticospinale. Une distribution différente des génotypes du BDNF a été notée: les répondants en ePCMS étaient davantage porteurs du génotype Val66Val et ceux en mPCMS étaient plus des porteurs de l'allèle Met. Il s'agit de la première étude testant les mPCMS et appliquant les ePCMS en activité au membre inférieur et nos conclusions supportent leur efficacité et pertinence. Davantage d'études au design expérimental sont nécessaires pour reproduire nos résultats et explorer le potentiel des mPCMS. / Paired corticomotoneuronal stimulations (PCMS) is of great interest as a novel neurostimulation paradigm to explore the potential plasticity of the spinal cord. The methods consist in the synchronization of presynaptic (from transcranial magnetic stimulation (TMS) at the primary motor cortex) and postsynaptic (from peripheral stimulation of the nerve) volleys at the corticomotoneuronal synapse to induce STDP-like (spike-timing-dependant-plasticity) after-effects. The body of PCMS literature has investigated its application at the upper limb with only few at the lower limb. The peripheral nerve stimulation is usually electrical (ePCMS) and pairing TMS with magnetic stimulation of the nerve (mPCMS) has never been tested. This new paradigm would have interesting advantages compared to ePCMS: recruits first alpha-motoneurons of small diameters (correspondence with activated motoneuron by TMS) and generates almost pure proprioceptive afferences. After-effects on corticospinal excitability (measured by motor evoked potential (MEP) amplitude) were compared between the two PCMS protocols (ePCMS vs. mPCMS) at the tibial anterior (TA: ankle dorsiflexor) in active state for healthy participants. Our findings have shown that both ePCMS and mPCMS are effective to strengthen corticospinal projections in painless intensities at the TA in active state for a majority of healthy participants. For the first time studied, mPCMS has shown promising results for inducing LTP-like effects as its magnitude of effect was considered very large (for responders in Post30) compared to medium-sized effect for ePCMS (in Post0). The factor BDNF genotypes was also observed in our study, revealing different distribution between the two protocols: Val66Vall genotype was predominant in ePCMS responders, while Met allele carriers were more represent in mPCMS responders. Our results support the premotoneuronal origin of MEP increase for the TA preactivated with comfortable TMS intensities. Larger sampled experimentally designed studies are needed to reproduce our findings, to optimized mPCMS parameters and better understand its underlying mechanisms.

Ce document fait la synthèse d'un ensemble de travaux concernant la nature de la plasticité neuronale et la manière dont la neurostimulation peut être utilisée pour améliorer la récupération motrice après une atteinte neurologique. Nous commençons par les principes fondamentaux généraux des neurosciences, la structure du système nerveux moteur chez l'homme et le rat, ainsi qu'une brève discussion sur les lésions neurologiques. Les sujets sont vastes et couverts avec la brièveté nécessaire, mais ils fournissent un contexte essentiel pour les chapitres suivants, présentés sous forme d'articles scientifiques. Dans le premier article, nous passons en revue le domaine de la neurostimulation sous ses aspects fondamental et clinique avec l'Accident Vasculaire Cerebral (AVC) en tant que maladie modèle pour les lésions neurologiques. Nous classifions les interventions de stimulation en trois modèles différents d'induction de la plasticité. Notre thèse centrale est qu'une meilleure compréhension des règles sous-jacentes de la plasticité, accompagnée de progrès dans une plus grande précision spatio-temporelle, est nécessaire pour faire avancer le domaine de la neurostimulation. Dans le deuxième article, nous décrivons, étape par étape, un nouveau protocole pour évaluer l'excitabilité corticospinale chez le rongeur éveillé pendant le comportement libre, ainsi que les plateformes matérielles et logicielles associées que notre équipe a développées à cette fin. L'une de ses principale caractéristique est la possibilité d'évaluer l'excitabilité corticomotrice en boucle fermée, en fonction de l'EMG, une nouvelle façon d'accroître l'uniformité des mesures sur des animaux en comportement. Cette plateforme de développement sera utile aux neuroscientifiques intéressés par l'évaluation de l'excitabilité du système nerveux chez les rongeurs éveillés par le biais d'une interrogation électrique ou optogénétique, un intermédiaire important avant les essais chez les primates non humains et éventuellement chez les humains. Dans le troisième article, nous avons utilisé cette plateforme prototype pour étudier la stimulation électrique associative appariée et le rôle de la plasticité dépendant de la synchronisation des potentiels d'action chez des rats implantés de façon chronique, sans l'influence de l'anesthésie. Nous nous sommes concentrés sur la variation systématique de l'intervalle entre la stimulation corticale et musculaire dans notre cohorte d'animaux afin de révéler l'effet de la synchronisation relative de l'activité aux niveaux cortical et spinal. Nous n'avons pas observé de potentialisation significative dans tous les intervalles de stimulation testés, mais plutôt des tendances vers des effets de type LTD dans la plupart des conditions de synchronisation. Nous discutons des raisons possibles pour lesquelles nous avons observé ces résultats. Dans le dernier article et dans le projet en cours, nous décrivons les premiers travaux prometteurs impliquant la neurostimulation optogénétique et électrique, ainsi que la réadaptation post-AVC comme tremplin pour des recherches futures. Nous concluons par une discussion générale et nous nous projetons dans l'avenir, tant à moyen qu'à long terme. La poursuite scientifique, tant sur le plan personnel que sur celui du domaine, se poursuivra, comme il se doit. Bien que ce travail soit conçu pour être lu dans un ordre séquentiel, chaque chapitre est indépendant. Collectivement, les travaux de cette thèse posent les bases et plaident en faveur d'une meilleure compréhension de la plasticité neuronale, du développement d'outils pour l'évaluer et de l'étude de ses applications pratiques pour parvenir à une meilleure récupération motrice après une lésion neurologique. / This document synthesizes a body of work concerning the nature of neural plasticity and how neurostimulation may be used to improve motor recovery after neurological insult. We begin with general foundational principles in neuroscience, the structure of the nervous and motor systems in humans and rats, and a brief discussion of neurological injury. The topics are broad and covered with the necessary brevity, but provides critical context for the following chapters. In the first paper, we review the fields of neurostimulation across the clinical and basic science domains in the service of stroke as a model disease for neurological injury, framing the field in terms of three different models of plasticity induction. Our central thesis here is that enhanced understanding of the underlying rules of plasticity, accompanied with advances in greater spatiotemporal precision is necessary to move the field of neurostimulation forward. In the second paper we describe a stable, novel step-by-step protocol to assess corticospinal excitability in the awake, freely behaving rodent, and the associated hardware and software platforms that our team has developed for this purpose. A core feature enables corticomotor excitability assessment in a closed-loop, Electromyogram (EMG)-dependent manner, a novel way of increasing consistency during free behavior in untrained animals. This development platform will be of use to neuroscientists interested in assessing the excitability of the nervous system in awake, unrestrained rodents via electrical or optogenetic interrogation, an important intermediary before trials in non-human primates and eventually humans. In the third paper, we used this prototype platform to investigate electrical paired associative stimulation and the role of spike-timing-dependent plasticity in chronically implanted rats, without the influence of anaesthesia. Our focus was on systematically varying the Inter-Stimulus Interval (ISI) between cortical and muscle stimulation in our animal cohort in order to reveal the effect of relative activity timing at both the cortical and spinal levels. We did not observe significant potentiation across all of the stimulus intervals we tested, but instead observed trends towards Long-Term Depression (LTD)-like effects in the short term across most timing conditions. We discuss possible reasons why we observed these results. In the final paper and project currently in progress, we describe early promising work involving optogenetic and electrical neurostimulation, and stroke recovery as a launchpad for future investigations. We conclude with a general discussion and peer into the future, both in the medium term and the long term. The scientific pursuit, both personally and as a field will continue, as it should. Although this work is designed to be read in sequential order, each chapter stands alone. Collectively, the work in this thesis lays the groundwork and argues for a greater understanding of neural plasticity, development of tools to assess it, and study of its practical applications to achieve enhanced motor recovery after neurological injury.

L’enregistrement des données de neurones a connu d’énormes progrès au cours des dernières années ; il aide à diagnostiquer les maladies à l’intérieur du cerveau comme la maladie de Parkinson et la dépression clinique. Un grand nombre de patients atteints de Parkinson utilisent un implant neuronal pour réduire les tumeurs et le mouvement rigide. Afin de contrôler le mouvement, une petite électrode est placée sur le cerveau pour réduire et même éliminer les symptômes de Parkinson au moment où une simulation électrique arrive. Le système d’enregistrement de données de neurones exige un lien complet. En utilisant des microélectrodes, on prend les données provenant des neurones dans le cerveau, on les convertis en données numériques et ensuite on transmet ces données numérisées en utilisant une liaison sans fil. Dans ce travail, nous nous concentrons sur l’envoi de données de neurones à partir d’un dispositif implanté à travers la peau en utilisant la lumière. Il y’a différentes façons de transmettre les données sans fil, soit avec antenne, soit avec un émetteur optique ; nous discutons à propos de ces méthodes dans le chapitre de la revue de la littérature. Nous avons choisi de travailler avec Émettant VCSEL ou Vertical Cavity Surface lasers ; une diode laser spécialisée avec une meilleure efficacité et une vitesse élevée par rapport à d’autres dispositifs optiques. La première partie de la recherche était d’étudier la meilleure façon de transmettre des données à travers la peau humaine, le mode de transmission et les propriétés du milieu à travers lequel la lumière se propage. Après avoir choisi le mode de transmission, nous avons conçu un lien intégré en utilisant la technologie de 0,18 um CMOS. Ce lien intégré est constitué de deux parties, du côté de l’émetteur, qui est un moteur apte à entraîner le VCSEL avec un dB bande passante à 3 de 1,3 GHz et une faible consommation de puissance de 12 mW, et un côté récepteur qui se compose d’une photodiode reliée à un VCSEL CMOS amplificateur d’adaptation d’impédance à gain élevé (90 dB) et haute vitesse de (250 Mbps). La deuxième partie était de construire une liaison optique discrète avec des composants à faible coût commercial, donc nous avons conçu deux PCB (Printed Circuit Board) pour le côté émetteur ainsi que le côté récepteur, et nous avons conçu un système mécanique pour aligner l’émetteur et la photodiode. Nous avons ensuite testé notre liaison optique, ce qui a démontré la capacité de transmettre des données par le biais de 3 mm de tissu de porc à un débit binaire de 20 Mbps avec une faible consommation d’énergie de 3MWen utilisant OOK (On Off Keying) la transmission de données, et enfin nous avons fait une comparaison entre nos résultats et d’autres oeuvres. / Neural data recording has seen huge progress during the past few years; it helps for diagnosing diseases inside the brain like Parkinson disease and clinical depression. A big number of Parkinson’s patients use a neural implant to lessen tumors and rigid movement. A small electrode will be placed on the brain. It helps to control motion and when an electrical simulation happens, it helps reduce and even eliminate Parkinson symptoms. The neural data recording system requires a complete link starting by recording neural data using electrodes, convert this data onto digital data and transmit the digitized data using a wireless link. In this work we are focusing on sending neural data from an implanted device through the skin using light. There are different ways to transmit data wirelessly with either antenna or with an optical transmitter; we discuss about those methods in the literature review chapter. We choose to work with VCSEL or Vertical Cavity Surface Emitting Lasers; a specialized laser diode with improved efficiency and high speed compared to other optical devices. The first part of the research was to study the best way to transmit data through the human skin, the method of transmission and the properties of the medium through which the light will propagate. After choosing the method of transmission, we designed an integrated link using 0.18 um CMOS technology. This integrated link consists of two parts, the transmitter side which is a VCSEL driver able to drive the VCSEL with a 3 dB bandwidth of 1.3 GHz and low power-consumption of 12 mW, and a receiver side that consists of a photodiode connected to a CMOS transimpedance amplifier with high gain (90 dB) and high speed of (250 Mbps). The second part was to build a discrete optical link with commercial low cost components, so we designed two PCBs (Printed Circuit Board) for the transmitter and receiver side, and we designed a mechanical system to align the transmitter and the photodiode. We then tested our optical link, and it demonstrated the capability to transmit data through 3 mm of pork tissue at a bit-rate of 20 Mbps with low power consumption of 3 mW using OOK (On Off Keying) data transmission, and finally we did a comparison between our results and other works.

Titre de l'écran-titre (visionné le 12 avril 2024) / Cette thèse de doctorat s'intéresse aux effets bénéfiques de la neurostimulation non-invasive du système corticomoteur dans la maladie de Parkinson (MP), chez des patients (études cliniques) et des primates non-humains (études précliniques, modèle de la MP). La MP, caractérisée par la présence de symptômes moteurs et non-moteurs, résulte de la perte des neurones dopaminergiques nigrostriataux, ce qui altère les boucles des ganglions de la base avec le thalamus et le cortex, et entraîne une hypoactivation corticale. Le traitement pharmacologique le plus utilisé est la L-3,4-dihydroxy-phénylalanine (L-Dopa), qui présente des effets secondaires, notamment, le développement de mouvements anormaux involontaires appelés dyskinésies induites par la L-Dopa (LID). Ces LID résulteraient de la combinaison de la dégénérescence des neurones dopaminergiques et de l'absorption chronique de L-Dopa, entrainant une signalisation au sein de la boucle corticale-ganglions de la base-thalamo-corticale inappropriée et une hyperactivation corticale. La pharmacologie visant à réduire les LID est associée à d'autres effets secondaires invalidants. C'est pourquoi des approches non pharmacologiques sont étudiées, telles que la stimulation magnétique répétitive transcrânienne (rTMS) ou périphérique (rPMS des muscles) et la stimulation transcrânienne électrique par courant direct (tDCS). Toutes ces approches influencent la plasticité corticale et le contrôle moteur. Les rTMS et tDCS sont dites *top-down* et la rPMS est dite *bottom-up*, i.e., via les voies sensorielles lemniscales qui incluent les connexions thalamo-corticales. Les protocoles excitateurs tels que la stimulation à la fréquence thêta intermittente (iTBS) pour la rTMS et la tDCS anodique (a-tDCS), induisent une augmentation de l'excitabilité corticale et pourraient être utilisés, en l'absence de LID, pour activer le cortex moteur primaire (M1). Les protocoles inhibiteurs tels que la stimulation à la fréquence thêta continue (cTBS) pour la rTMS et la tDCS cathodique (c-tDCS) induisent une diminution de l'excitabilité corticale et permettraient, en présence de LID, de réduire l'hyperactivation du M1. L'objectif de cette thèse de doctorat était d'étudier l'effet de ces approches pour réduire les symptômes moteurs, non-moteurs et les LID, et explorer l'influence de ces techniques sur la plasticité du M1. Une revue de la littérature a permis de faire le point sur les connaissances concernant l'utilisation de la TBS et de la tDCS dans la MP, dont les résultats ont, entres autres, fait état de l'importance du statut pharmacologique dans les études de neurostimulation. Le premier chapitre de cette thèse porte sur une participante atteinte de la MP depuis dix ans, mais non-médicamentée, et sur les effets de iTBS par rTMS et rPMS sur les symptômes moteurs et la fonction au quotidien, sans l'interférence de la L-Dopa. Le protocole comprenait quatre combinaisons testant l'effet placebo, de rTMS + rPMS, de rTMS seule et rPMS seule. Les symptômes et la fonction motrice se sont améliorés au cours des quatre séances, accompagnés de changements de l'excitabilité de M1. Dans le second chapitre, l'étude d'un groupe de patients avec la MP et sous L-Dopa, évaluait l'effet de a-tDCS avec rPMS sur les symptômes et la fonction motrice. Trois protocoles, chacun administrés pendant cinq jours, testaient l'effet du placebo, de a-tDCS seule et de a-tDCS+rPMS. Les symptômes et la qualité de vie se sont améliorés accompagnés de variations neurophysiologiques de M1. Le troisième chapitre chez un modèle animal de la MP, explorait l'effet de trois protocoles sur les LID et les symptômes moteurs. Les protocoles étaient combinés avec véhicule ou L-Dopa. Le premier incluait deux séances de cTBS, le second, une séance de c-tDCS et le troisième, cinq séances de c-tDCS. Avec le véhicule, la cTBS a diminué les scores parkinsoniens comparativement au placebo ou le véhicule seul. Avec la L-Dopa, deux séances de cTBS ont diminué les LID sans affecter les effets antiparkinsoniens de la L-Dopa, une séance de c-tDCS n'a eu aucun effet et cinq séances de c-tDCS ont réduit brièvement les LID mais aussi la durée des effets de la L-Dopa. L'ensemble de ces résultats justifient d'autres études pour approfondir les connaissances et compléter l'exploration des effets de la neurostimulation non-invasive pour réduire les symptômes moteurs, non-moteurs et les LID, et supportent que les changements de M1 reflètent la plasticité cérébrale à l'origine de l'amélioration clinique même des années après le diagnostic initial. Les bénéfices cliniques rapportés encouragent le développement de traitements non pharmacologiques possibles à associer à la L-Dopa. / This doctoral thesis investigates the beneficial effects of non-invasive neurostimulation of the corticomotor system in Parkinson's disease (PD), in patients (clinical studies) and non-human primates (preclinical studies, PD model). PD, characterized by the presence of motor and non-motor symptoms, results from the loss of nigrostriatal dopaminergic neurons, which alters the loops of the basal ganglia with the thalamus and cortex, leading to cortical hypoactivation. The most widely used pharmacological treatment is L-3,4-dihydroxy-phenylalanine (L-Dopa), which has side effects including the development of involuntary abnormal movements known as L-Dopa-induced dyskinesias (LIDs). These LID are thought to result from a combination of degeneration of dopaminergic neurons and chronic L-Dopa intake, leading to inappropriate signaling within the cortical-basal ganglia -thalamo-cortical-loop and cortical hyperactivation. Pharmacology aimed at reducing LID is associated with other disabling side effects. This is why non-pharmacological approaches are being investigated, such as repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) or peripheral magnetic stimulation (rPMS of muscles) and transcranial direct current stimulation (tDCS). All these approaches influence cortical plasticity and motor control. rTMS and tDCS are said to be top-down, while rPMS is said to be bottom-up, i.e., via lemniscal sensory pathways that include thalamo-cortical connections. Excitatory protocols such as intermittent theta frequency stimulation (iTBS) for rTMS and anodic tDCS (a-tDCS), induce an increase in cortical excitability and could be used, in the absence of LID, to activate primary motor cortex (M1). Inhibitory protocols such as continuous theta frequency stimulation (cTBS) for rTMS and cathodic tDCS (c-tDCS) induce a decrease in cortical excitability and would, in the presence of LID, reduce M1 hyperactivation. The aim of this doctoral thesis was to study the effect of these approaches in reducing motor, non-motor and LID symptoms, and to explore the influence of these techniques on M1 plasticity. A review of the literature provided an update on what is known about the use of iTBS and tDCS in PD, the results of which, among other things, pointed to the importance of pharmacological status in neurostimulation studies. The first chapter of this thesis focuses on an unmedicated participant with ten years' PD, and the effects of iTBS via rTMS and rPMS on motor symptoms and day-to-day function, without the interference of L-Dopa. The protocol included four combinations testing the placebo effect, rTMS + rPMS, rTMS alone and rPMS alone. Symptoms and motor function improved over the four sessions, accompanied by changes in M1 excitability. In the second chapter, a study of a group of PD patients with L-Dopa assessed the effect of a-tDCS with rPMS on symptoms and motor function. Three protocols, each administered over five days, tested the effect of placebo, a-tDCS alone and a-tDCS+rPMS. Symptoms and quality of life improved, accompanied by neurophysiological changes in M1. The third chapter, in an animal model of PD, explored the effect of three protocols on LID and motor symptoms. These protocols were combined with vehicle or L-Dopa. The first included two sessions of cTBS, the second, one session of c-tDCS and the third, five sessions of c-tDCS. With vehicle, cTBS reduced parkinsonian scores compared with placebo or vehicle alone. With L-Dopa, two sessions of cTBS reduced LID without affecting the antiparkinsonian effects of L-Dopa, one session of c-tDCS had no effect and five sessions of c-tDCS briefly reduced LID but also the duration of L-Dopa's effects. Taken together, these findings warrant further studies to deepen knowledge and complete exploration of the effects of non-invasive neurostimulation in reducing motor, non-motor and LID symptoms, and support that M1 changes reflect the brain plasticity behind clinical improvement even years after initial diagnosis. The clinical benefits reported encourage the development of possible non-pharmacological treatments to be combined with L-Dopa.

La stimulation magnétique transcrânienne répétée (SMTr) est une technique de neuromodulation utilisée dans le traitement de la dépression majeure. La stimulation thêta-burst intermittente (STBi), une forme spécifique de SMTr, bénéficie d’un temps de stimulation plus court. Ses mécanismes d’action et sa durée optimale de stimulation restent toutefois inconnus. En effet, en clinique, la durée standard de STBi tend à être allongée dans l’espoir d’augmenter les effets thérapeutiques. Cette hypothèse n’a cependant jamais été vérifiée empiriquement. Le présent mémoire vise ainsi à mieux comprendre les mécanismes neuronaux de la STBi du cortex dorsolatéral préfrontal gauche et à déterminer la durée optimale de stimulation parmi les trois durées les plus fréquemment utilisées : 600 (standard), 1200 et 1800 impulsions. La question est explorée chez 14 participants neurotypiques. Chaque participant a pris part aux trois conditions expérimentales lors de trois sessions distinctes. L’activité cérébrale induite a été mesurée par l’utilisation combinée de la stimulation magnétique transcrânienne et l’électroencéphalographie, via les potentiels évoqués par la SMT (PÉS) et les perturbations spectrales liées à l’évènement (PSLE). Ces mesures ont été comparées avant et après chaque condition à l’aide d’un modèle linéaire mixte. Pour l’ensemble des mesures de l’activité corticale, aucune différence significative n’a été obtenue entre les trois durées. Spécifiquement, la STBi a induit une réduction de l’amplitude de la majorité des PÉS et des PSLE de la bande thêta. Ainsi, le protocole STBi standard engendre une modification de l’activité cérébrale comparable aux durées prolongées, dénotant l’importance de répliquer cette étude auprès d’une population clinique. / Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) is a neuromodulation technique used as a treatment of major depressive disorder. Intermittent theta burst stimulation (iTBS), a specific kind of rTMS, offers a reduced stimulation duration. Yet, its mechanism of action and optimal duration are still largely unknown. In clinical settings, standard duration is often increased with the expectation of increasing therapeutic effects. However, this hypothesis has never been tested. This master thesis aims to provide better understanding of neuronal mechanism associated with iTBS on the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) of healthy participants and to determine the optimal stimulation duration over the three more commonly used durations in clinical practice: 600 (standard), 1,200 and 1,800 pulses. This was explored in 14 neurotypical participants who experienced each of the three conditions during three different sessions. The induced brain activity was measured combining transcranial magnetic stimulation and electroencephalography, via TMS evoked potentials (TEP) and event-related spectral perturbation (ERSP). These measures were compared before and after each condition using a mixed linear model. For the three durations, no significant difference was found in all cortical activity measures. Specifically, after iTBS, the amplitude of most of the TEPs, as well as of the ERSP of theta band, are reduced. Therefore, the iTBS standard protocol induces a modification of cortical activity which is similar to longer durations, showing the importance of replicating this study on a clinical population.

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Tout le long de son trajet vers les centres supérieurs, le message nociceptif est soumis à une série de modulations pouvant augmenter ou diminuer la réponse nociceptive. Les mécanismes permettant de diminuer la réponse nociceptive revêtent un intérêt particulier pour les scientifiques et les cliniciens, d'une part parce que plusieurs approches analgésiques non-pharmacologiques reposent sur l'activation de ces mécanismes et, d'autre part, parce qu'il est possible qu'un dérèglement de ces mécanismes soit la source de certaines douleurs chroniques. Les présents projets de recherche se sont intéressés aux mécanismes inhibiteurs sous ces deux perspectives. Dans un premier temps, le rôle des récepteurs opioïdes dans l'analgésie induite par la neurostimulation périphérique (TENS)- une modalité électrothérapeutique reposant sur l'activation des mécanismes endogènes de contrôle de la douleur - ainsi que l'interaction entre le TENS et les opioïdes exogènes ont été étudiés. Ensuite, l'efficacité analgésique des mécanismes inhibiteurs descendants a été évaluée chez les patients souffrant de la névralgie du trijumeau afin de déterminer si un déficit de ces mécanismes pourrait être associé à cette condition douloureuse. MÉTHODOLOGIE : Trois protocoles de recherche distincts ont été utilisés afin de répondre aux divers objectifs. D'abord, 24 sujets ont participé à un projet de recherche où nous avons évalué l'effet de la naloxone (petite et grande dose) sur l'analgésie induite par le TENS conventionnel en utilisant un paradigme de douleur expérimental avec une thermode. Ce projet aura permis de répondre au premier objectif entourant le rôle des récepteurs opioïdes dans l'analgésie induite par le TENS. Afin de répondre au second objectif concernant l'interaction entre le TENS et les opioïdes exogènes, nous avons recruté 23 participants souffrant de douleur chronique (11 patients prenant régulièrement des opioïdes depuis plus de 4 mois et 12 patients n'ayant pris aucun opioïde depuis plus de 6 mois). Les 23 participants ont pris part à deux séances expérimentales au cours desquelles nous avons évalué l'effet du TENS conventionnel et acupuncture sur leur douleur clinique. Enfin, pour répondre au troisième objectif, nous avons comparé l'efficacité analgésique des contrôles inhibiteurs diffus nociceptifs (CIDN) entre un groupe de patients souffrant de névralgie du trijumeau classique, un groupe de patients souffrant de névralgie du trijumeau atypique et un groupe de participants sains. L'efficacité des CIDN (mécanisme inhibiteur descendant) a été évaluée en utilisant un paradigme de contre-irritation basé sur l'immersion du bras dans un bain d'eau froide. RÉSULTATS : Le premier projet de recherche a permis de révéler que l'effet analgésique du TENS conventionnel était complètement bloqué par l'administration d'une grande dose de naloxone. Au contraire, la petite dose de naloxone n'a pas réussi à renverser l'effet analgésique du TENS, suggérant que seules les grandes doses de naloxone sont capables de bloquer l'effet analgésique du TENS conventionnel. Pour le deuxième projet, nous avons observé une diminution des niveaux de douleur chez les patients du groupe opioïde et du groupe non-opioïde pendant et après l'application du TENS conventionnel. Pour le TENS acupuncture cependant, l'effet analgésique a uniquement été observé chez les patients du groupe non-opioïde. Finalement, le troisième projet de recherche a permis de montrer qu'il existait une différence importante entre les patients souffrant de névralgie du trijumeau classique, les patients souffrant de névralgie du trijumeau atypique et les participants sains pour ce qui est de l'efficacité des mécanismes inhibiteurs descendants. Spécifiquement, les participants sains et les patients souffrant de névralgie du trijumeau classique ont montré une diminution de douleur de 21 % et 16 %, respectivement, suivant l'immersion du bras dans le bain d'eau froide. Au contraire, il n'y eut aucune diminution de douleur chez les patients souffrant de la névralgie du trijumeau atypique. CONCLUSION : Les résultats des différents projets de recherche suggèrent (1) que l'effet analgésique du TENS conventionnel est lié au relâchement d'opioïdes endogènes (2) que l'efficacité analgésique du TENS acupuncture est diminuée chez les patients prenant régulièrement des opioïdes et (3) que l'efficacité analgésique des mécanismes inhibiteurs descendants est diminuée chez les patients souffrant de névralgie du trijumeau atypique. Ensemble, ces résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes neurophysiologiques du TENS et lancent de nouvelles hypothèses concernant les processus physiopathologiques associés à la névralgie du trijumeau.