Le regroupement des neurones de propriétés similaires est à l’origine de modules permettant d’optimiser l’analyse de l’information. La conséquence est la présence de cartes fonctionnelles dans le cortex visuel primaire de certains mammifères pour de nombreux paramètres tels que l’orientation, la direction du mouvement ou la position des stimuli (visuotopie). Le premier volet de cette thèse est consacré à caractériser l’organisation modulaire dans le cortex visuel primaire pour un paramètre fondamental, la suppression centre / pourtour et au delà du cortex visuel primaire (dans l’aire 21a), pour l’orientation et la direction. Toutes les études ont été effectuées à l’aide de l’imagerie optique des signaux intrinsèques sur le cortex visuel du chat anesthésié. La quantification de la modulation par la taille des stimuli à permis de révéler la présence de modules de forte et de faible suppression par le pourtour dans le cortex visuel primaire (aires 17 et 18). Ce type d’organisation n’avait été observé jusqu’ici que dans une aire de plus haut niveau hiérarchique chez le primate. Une organisation modulaire pour l’orientation, similaire à celle observée dans le cortex visuel primaire a été révélée dans l’aire 21a. Par contre, contrairement à l’aire 18, l’aire 21a ne semblait pas être organisée en domaine de direction. L’ensemble de ces résultats pourront permettre d’alimenter les connaissances sur l’organisation anatomo-fonctionnelle du cortex visuel du chat mais également de mieux comprendre les facteurs qui déterminent la présence d’une organisation modulaire. Le deuxième volet abordé dans cette thèse s’est intéressé à l’amélioration de l’aspect quantitatif apporté par l’analyse temporelle en imagerie optique des signaux intrinsèques. Cette nouvelle approche, basée sur l’analyse de Fourier a permis d’augmenter considérablement le rapport signal / bruit des enregistrements. Toutefois, cette analyse ne s’est basée jusqu’ici que sur la quantification d’une seule harmonique ce qui a limité son emploi à la cartographie de l’orientation et de rétinotopie uniquement. En exploitant les plus hautes harmoniques, un modèle a été proposé afin d’estimer la taille des champs récepteurs et la sélectivité à la direction. Ce modèle a par la suite été validé par des approches conventionnelles dans le cortex visuel primaire. / The clustering of neurons of similar properties is at the basis of the brain modular architecture and is considered as a strategy to optimized processing. One consequence of this clustering is the presence of functional maps in the primary visual cortex of several mammals based on features such as orientation, direction of motion and stimulus position (retinotopy). The first section of this thesis was aimed at characterizing the modular organization of functions in primary and higher-order areas. First, we investigated the possibility that a fundamental cell property, the receptive field center / surround suppression, could be orderly represented in the primary visual cortex. Second, we determined the level of modular organization in area 21a for two key properties, orientation and direction of motion. All studies were based on the optical imaging of intrinsic signals in anesthetized cats. Results indicate the presence of high and low surround suppression modules in the primary visual cortex (areas 17 and 18). To date, such organization has been discovered only in a higher-order area in primate. A modular organization for orientation, similar to the one observed in areas 17 and 18 was observed in area 21a. On the other hand, in contrast to area 18, no direction modules were discovered in area 21a. Overall, the first part of this thesis increased our knowledge about the anatomo-fonctional organization of cat visual cortex. They will also be instrumental to better understand the factors leading to the presence of a modular organization in the cortex. The second section of this thesis was directed to the development of a novel quantitative tool for the temporal analysis of optical imaging intrinsic signals. This new approach, based on Fourier decomposition, allowed to greatly increase the signal to noise ratio of the recordings. Until now, this analysis was only been based on single harmonic quantification, limiting its application for orientation and rétinotopy mapping only. A model exploiting higher harmonics was then developed to estimate additional parameters such as the receptive field size and direction selectivity. Thereafter, this model was validated with success by conventional approaches on the primary visual cortex.

Les athlètes utilisent les suppléments nutritionnels avec pour objectif d'améliorer leur performance sportive. La performance sportive dépend de facteurs physiques, mais également de facteurs cognitifs. Les suppléments nutritionnels riches en flavanols issu du cacao (CF) peuvent stimuler la fonction vasculaire, réduire le stress oxydant et améliorer la fonction cognitive. L'objectif de cette thèse est donc d’analyser les effets d'une consommation aigue, ou pendant une semaine, de CF, sur la performance physique et cognitive chez des athlètes, chez des sujets actifs et chez des personnes ayant un diabète de type 1 (DT1). De plus, l’objectif est d’investiguer les effets des CF en altitude simulé, où l’hypoxie limite la performance cognitive et physique.La consommation aigue de 900 mg CF (dont 196 mg d'épicatéchine) suscite une augmentation de l’oxygénation cérébrale, mais pas de la concentration de BDNF sérique et n'a pas d’effet sur la fonction cognitive chez des sportifs sains. L’effet bénéfique des CF sur l’oxygénation cérébrale au repos est dépassé par l’ampleur de l’augmentation de la perfusion et de l’oxygénation cérébrale à l’exercice physique et n'est donc plus visible en post-exercice.En hypoxie (altitude simulée de 4000 m), la consommation aigue de 530 mg CF (dont 100 mg d'épicatéchine) augmente la réponse hémodynamique du cortex préfrontal durant une tâche cognitive, mais n’affecte pas l’activité neuronale. Les CF améliorent la pensée abstraite en normoxie, mais n’améliorent aucun autre domaine des fonctions cognitives. Seule la précision lors du test de Stroop est diminuée par l’hypoxie. De plus, la réponse hémodynamique du cortex préfrontale et l’activité neuronale ne diffèrent pas en hypoxie vs. en normoxie.Le diabète de type 1 (DT1) est associé avec une dysfonction endothéliale, qui constitue un des facteurs de déclin cognitif lié au diabète. Dans une 3ième étude, la fonction cognitive n’est pas altérée chez les patients DT1, en comparaison des sujets sains, alors que l'activation cérébrale diffère entre ces 2 groupes. Cette différence d'activation cérébrale pourrait alors jouer un rôle compensatoire chez les patients DT1. La consommation aigue de CF peut améliorer les fonctions exécutives chez des patients DT1 et des sujets sains, et peut augmenter le signal BOLD dans les régions du cerveau activées par les tâches cognitives.Ainsi, la consommation aigue de CF augmente la vasoréactivité cérébrale. Ces changements sont associés avec une meilleure fonction cognitive chez des patients DT1, alors que ce n’est pas le cas chez des sujets entraînés, ni au niveau de la mer, ni en hypoxie. Malgré ces effets bénéfiques des CF, l’exercice physique semble rester un moyen beaucoup plus efficace pour stimuler la vasoreactivité cérébrale et les fonctions cognitives.Nous nous sommes aussi intéressés aux effets de CF sur la capacité antioxydante, le stress oxydant et la production de NO pendant l’exercice, ainsi que sur les implications pour la performance physique et la récupération, chez des athlètes. La consommation aigue de 903 mg CF augmente la capacité antioxydante au repos et pendant l’exercice, mais sans réduire le stress oxydant et la production de NO. La consommation pendant une semaine de 530 mg CF (dont 100 mg d'épicatéchine) atténue la peroxydation lipidique induite par l’exercice, mais n’influence pas la capacité antioxydante. Les CF ne modifient pas la production et la biodisponibilité du NO pendant un exercice en normoxie et en hypoxie (altitude simulée de 3000 m). La consommation de CF pendant une semaine peut augmenter la fonction endothéliale de repos, et peut réduire les effets nuisibles de l'hypoxie sur l’oxygénation préfrontale au repos et pendant l’exercice modéré. Par contre, cet effet disparait pendant l’exercice intense. La consommation aigue, et pendant une semaine, de CF n’augmente pas la performance physique, ni en normoxie, ni en hypoxie. / Sports performance depends on physical factors, but also on cognitive functioning. Nutritional supplements as potential ergogenic aids can impact muscle, but also the brain. Cocoa flavanols (CF) have antioxidant capacities, can stimulate vascular function, and potentially enhance cognitive function. CF intake might thus improve exercise performance and recovery by reducing oxidative stress, increasing NO availability and/or boosting cognitive function. It is the purpose of this PhD to identify the effects of CF on physical and cognitive performance in healthy athletes at sea level and altitude, as well as in patients with type 1 diabetes. Our systematic review showed that CF can reduce exercise-induced oxidative stress, but without improving exercise performance. Combining CF intake and exercise training improves cardiovascular risk factors and vascular function in healthy and overweight participants, but evidence on the synergistic effects of CF and exercise training on oxidative stress, inflammation and fat and glucose metabolism is lacking.In a randomized, placebo-controlled, double blind cross-over study, we showed that 900 mg CF intake increased prefrontal oxygenation in athletes, but without affecting executive function. BDNF was not affected by CF intake. The effects of high-intensity exercise largely overruled the effects of CF intake: large beneficial effects of exercise on prefrontal oxygenation and cognitive function were observed and CF supplementation did not enlarge these effects. In a 2nd study, the effect of acute CF intake (530 mg CF) on performance on a demanding cognitive test was assessed in normoxia and hypoxia (simulated altitude 4000 m). Electroencephalogram and fNIRS were used to analyse neuronal activity and hemodynamic changes. Acute CF intake improved the neurovascular response, but did not affect neuronal activity and cognitive performance in normoxia and hypoxia. Most cognitive functions, the cerebrovascular response and neuronal activity, were not altered in hypoxia in healthy subjects. In a 3rd study, we found that acute intake of 900 mg CF enhanced cognitive performance on the Flanker test in patients with type 1 diabetes, and their healthy matched controls. CF intake increased the BOLD response in brain areas activated during this specific task. While cognitive performance was not deteriorated in patients with type 1 diabetes, a different brain activation pattern during the cognitive task was observed, compared to healthy controls and this brain activation pattern was altered by CF intake. To conclude, acute CF intake improves prefrontal oxygenation and cerebrovascular responsiveness. This can be associated with better cognitive function in patients with type 1 diabetes, but does not result in improved executive function in healthy persons. Compared to exercise, the magnitude of the CF-induced neurovascular changes is small.Two studies were conducted examining the effects of CF on exercise-induced oxidative stress, NO availability and its implications for exercise performance, in well-trained cyclists. We found that acute CF (900 mg) improved the exercise-induced increase in total antioxidant capacity, but did not reduce the exercise-induced increase in lipid peroxidation. One week CF intake (530 mg CF) improved vascular function at rest, and prefrontal oxygenation at rest and during low-intensity exercise, but did not influence muscular oxygenation. One week CF intake partially restored the hypoxia-induced decline in prefrontal oxygenation during rest and low-intensity exercise, but not during high-intensity exercise. One week CF intake reduced exercise-induced lipid peroxidation, but did not alter total antioxidant capacity. Both acute and 1-week CF intake did not improve exercise performance and recovery and do not change NO production during exercise (in normoxia and hypoxia) in well-trained athletes.

La compression nerveuse chronique (CNC) est un modèle d’étude expérimental définit pour l’examen du syndrome du canal carpien. Notre travail consistait à étudier chez le rat sain, l’effet d’une CNC de courte ou de longue durée sur la microcirculation cutanée, ainsi que la capacité de récupération fonctionnelle du nerf suite à une décompression, et les mécanismes moléculaires impliqués dans la régénération nerveuse. L’originalité de l’équipe de recherche est d’avoir montré un mécanisme physiologique original permettant d’étudier l’interaction neurovasculaire cutanée qui peut être observée sur le nerf. La PIV (Pressure‐Induced Vasodilation) est un outil original de commande de la vasomotricité par les fibres C. Les dysfonctions neurovasculaires cutanées et nerveuses induites par une CNC de courte durée sont associés à l’altération des fibres C et, à des mécanismes angiogéniques et inflammatoires du nerf lésé. Ces atteintes sont réversibles après une décompression nerveuse, malgré une modification de la balance des facteurs angiogéniques, une augmentation de l’expression de facteurs inflammatoires et l’activité de protéines à profil apoptotique. La CNC de longue durée provoque des traumatismes plus importants auxquels s’ajoutent des atteintes vasculaires. Par conséquent la décompression du nerf sciatique n’a pas permis de rétablir les fonctions nerveuses périphériques. La PIV fournit un diagnostic précoce de l’atteinte nerveuse suivant sa réduction, synonyme d’une CNC de courte durée, ou de son abolition, synonyme d’une CNC longue durée. Ces niveaux d’atteintes nerveuses et inflammatoires pourraient être responsables ou non de la récupération fonctionnelle nerveuse / Chronic nerve compression (CNC) is an experimental study model for the examination of the carpal tunnel syndrome. Our work aimed to study the effect of short or long‐term CNC on the cutaneous blood flow, on the nerve ability to recover following to nerve release, and the molecular mechanisms involved in the nervous regeneration. For that purpose, our laboratory established an original physiological mechanism in the study of the relationship between vessel and nerve in the sciatic nerve but also at the periphery, in the cutaneous tissue. Therefore, PIV (Pressure‐Induced Vasodilation) is an original tool of vasomotion linked to C‐fibers. Cutaneous and nervous neurovascular dysfunctions induced by a shortterm CNC were associated to cutaneous C‐fibers impairment and, angiogenic and inflammatory mechanisms of the injured nerve. These achievements are reversible after nerve release, even though the nerve showed a modification of the balance of angiogenic factors, an increase of the expression of inflammatory factors and the activity of proteins with apoptotic type. The long‐term CNC induced more important trauma that further affected the vascular function. Consequently the decompression of the sciatic nerve did not allow restoring the peripheral nervous function. PIV allows to early diagnosing nerve damage with a reduction referring to a short‐term CNC or an abolition referring to a long‐term CNC. Activation of the inflammatory pathway during CNC could compromise nerve recovery following nerve decompression

Le regroupement des neurones de propriétés similaires est à l’origine de modules permettant d’optimiser l’analyse de l’information. La conséquence est la présence de cartes fonctionnelles dans le cortex visuel primaire de certains mammifères pour de nombreux paramètres tels que l’orientation, la direction du mouvement ou la position des stimuli (visuotopie). Le premier volet de cette thèse est consacré à caractériser l’organisation modulaire dans le cortex visuel primaire pour un paramètre fondamental, la suppression centre / pourtour et au delà du cortex visuel primaire (dans l’aire 21a), pour l’orientation et la direction. Toutes les études ont été effectuées à l’aide de l’imagerie optique des signaux intrinsèques sur le cortex visuel du chat anesthésié. La quantification de la modulation par la taille des stimuli à permis de révéler la présence de modules de forte et de faible suppression par le pourtour dans le cortex visuel primaire (aires 17 et 18). Ce type d’organisation n’avait été observé jusqu’ici que dans une aire de plus haut niveau hiérarchique chez le primate. Une organisation modulaire pour l’orientation, similaire à celle observée dans le cortex visuel primaire a été révélée dans l’aire 21a. Par contre, contrairement à l’aire 18, l’aire 21a ne semblait pas être organisée en domaine de direction. L’ensemble de ces résultats pourront permettre d’alimenter les connaissances sur l’organisation anatomo-fonctionnelle du cortex visuel du chat mais également de mieux comprendre les facteurs qui déterminent la présence d’une organisation modulaire. Le deuxième volet abordé dans cette thèse s’est intéressé à l’amélioration de l’aspect quantitatif apporté par l’analyse temporelle en imagerie optique des signaux intrinsèques. Cette nouvelle approche, basée sur l’analyse de Fourier a permis d’augmenter considérablement le rapport signal / bruit des enregistrements. Toutefois, cette analyse ne s’est basée jusqu’ici que sur la quantification d’une seule harmonique ce qui a limité son emploi à la cartographie de l’orientation et de rétinotopie uniquement. En exploitant les plus hautes harmoniques, un modèle a été proposé afin d’estimer la taille des champs récepteurs et la sélectivité à la direction. Ce modèle a par la suite été validé par des approches conventionnelles dans le cortex visuel primaire. / The clustering of neurons of similar properties is at the basis of the brain modular architecture and is considered as a strategy to optimized processing. One consequence of this clustering is the presence of functional maps in the primary visual cortex of several mammals based on features such as orientation, direction of motion and stimulus position (retinotopy). The first section of this thesis was aimed at characterizing the modular organization of functions in primary and higher-order areas. First, we investigated the possibility that a fundamental cell property, the receptive field center / surround suppression, could be orderly represented in the primary visual cortex. Second, we determined the level of modular organization in area 21a for two key properties, orientation and direction of motion. All studies were based on the optical imaging of intrinsic signals in anesthetized cats. Results indicate the presence of high and low surround suppression modules in the primary visual cortex (areas 17 and 18). To date, such organization has been discovered only in a higher-order area in primate. A modular organization for orientation, similar to the one observed in areas 17 and 18 was observed in area 21a. On the other hand, in contrast to area 18, no direction modules were discovered in area 21a. Overall, the first part of this thesis increased our knowledge about the anatomo-fonctional organization of cat visual cortex. They will also be instrumental to better understand the factors leading to the presence of a modular organization in the cortex. The second section of this thesis was directed to the development of a novel quantitative tool for the temporal analysis of optical imaging intrinsic signals. This new approach, based on Fourier decomposition, allowed to greatly increase the signal to noise ratio of the recordings. Until now, this analysis was only been based on single harmonic quantification, limiting its application for orientation and rétinotopy mapping only. A model exploiting higher harmonics was then developed to estimate additional parameters such as the receptive field size and direction selectivity. Thereafter, this model was validated with success by conventional approaches on the primary visual cortex.

No description available.

No description available.

Cette thèse de doctorat englobe deux projets majeurs visant à étudier l'interaction entre les nanotubes à effet tunnel inter-péricytes (IP-TNT), le couplage neurovasculaire et la modulation des cellules gliales dans le contexte du glaucome. Le premier projet se concentre sur la caractérisation et l'importance fonctionnelle des IP-TNT dans la régulation du couplage neurovasculaire, tandis que le second projet explore le rôle des cellules gliales, en particulier S100Β, dans la modulation des réponses des péricytes pendant l'hypertension oculaire (HTO), un facteur de risque important pour le développement du glaucome. Dans le premier projet, nous avons étudié la présence et les implications fonctionnelles des IP-TNT dans l'unité neurovasculaire. Grâce à des techniques d'imagerie avancées et à des expériences d'imagerie en direct chez la souris, nous avons visualisé et caractérisé ces nanotubes à effet tunnel qui relient les péricytes voisins dans la rétine. Nous avons découvert que les IP-TNT jouent un rôle crucial en facilitant la communication intercellulaire et la signalisation calcique entre les péricytes. Ces nanotubes contribuent à la régulation du flux sanguin capillaire et au couplage neurovasculaire, assurant l'apport efficace d'oxygène et de nutriments aux neurones actifs. Nos résultats mettent en lumière les interactions cellulaires complexes au sein de l'unité neurovasculaire et élargissent notre compréhension des mécanismes qui sous-tendent le couplage neurovasculaire. Dans le second projet, nous nous sommes concentrés sur le rôle des cellules gliales, en particulier la protéine S100Β qui se lie au calcium, dans la modulation des réponses des péricytes au cours de l'HTO, une caractéristique pathologique clé du glaucome. Grâce à une combinaison d'expériences in vivo, d'analyses moléculaires et de techniques d'imagerie, nous avons étudié l'impact de la S100Β sur les niveaux de calcium des péricytes et sur le flux sanguin capillaire. Nous avons observé que la S100Β est régulée à la hausse dans les cellules gliales, y compris les cellules de Müller et les astrocytes, au cours de l'HTO. L'administration de la protéine recombinante exogène S100Β a exacerbé l'influx de calcium intra-péricyte et altéré le flux sanguin capillaire, tandis que le blocage de la fonction S100Β a amélioré les niveaux de calcium des péricytes et rétabli un flux sanguin basal. La neutralisation de la S100Β a également protégé les cellules ganglionnaires de la rétine de la mort induite par l'HTO. Ces résultats mettent en évidence le rôle critique des cellules gliales et de la S100Β dans les déficits du couplage neurovasculaire au cours du glaucome, et donnent un aperçu des cibles thérapeutiques potentielles pour préserver la santé et la fonction de la rétine. Collectivement, les résultats des deux projets contribuent à notre compréhension de l'interaction complexe entre les IP-TNT, le couplage neurovasculaire et la modulation des cellules gliales dans le contexte du glaucome. En élucidant le rôle des IP-TNT dans la régulation neurovasculaire et l'impact des cellules gliales, en particulier la S100Β, sur les réponses des péricytes, cette thèse fournit des informations précieuses sur les mécanismes sous-jacents de la pathogenèse du glaucome. Ces résultats peuvent ouvrir la voie au développement de stratégies thérapeutiques innovantes ciblant les IP-TNT et la modulation médiée par les cellules gliales afin de préserver la fonction rétinienne et de prévenir la perte de vision dans le glaucome et les maladies neurodégénératives associées / This PhD thesis encompasses two major projects aimed at investigating the interplay between interpericyte tunneling nanotubes (IP-TNTs), neurovascular coupling, and glial cell modulation in the context of glaucoma. The first project focuses on the characterization and functional significance of IP-TNTs in neurovascular coupling regulation, while the second project explores the role of glial cells, particularly S100Β, in modulating pericyte responses during ocular hypertension (OHT), an important risk factor for developing glaucoma. In the first project, we investigated the presence and functional implications of IP-TNTs in the neurovascular unit. Through advanced imaging techniques and live imaging experiments in mice, we visualized and characterized these tunneling nanotubes connecting neighboring pericytes in the retina. We found that IP-TNTs play a crucial role in facilitating intercellular communication and calcium signaling between pericytes. These nanotubes contribute to the regulation of capillary blood flow and neurovascular coupling, ensuring the efficient delivery of oxygen and nutrients to active neurons. Our findings shed light on the intricate cellular interactions within the neurovascular unit and expand our understanding of the mechanisms underlying neurovascular coupling. In the second project, we focused on the role of glial cells, specifically the calcium-binding protein S100Β, in modulating pericyte responses during OHT, a key pathological feature of glaucoma. Through a combination of in vivo experiments, molecular analyses, and imaging techniques, we investigated the impact of S100Β on pericyte calcium levels and capillary blood flow. We observed that S100Β is upregulated in glial cells, including Müller cells and astrocytes, during OHT. Administration of recombinant S100Β protein exacerbated intrapericyte calcium influx and impaired capillary blood flow, while blocking S100Β function improved pericyte calcium levels and restored normal blood flow. Notably, S100Β neutralization also protected retinal ganglion cells from OHT-induced death. These findings highlight the critical role of glial cells and S100Β in neurovascular coupling deficits during glaucoma, providing insights into potential therapeutic targets for preserving retinal health and function. Collectively, the results from both projects contribute to our understanding of the complex interplay between IP-TNTs, neurovascular coupling, and glial cell modulation in the context of glaucoma. By elucidating the role of IP-TNTs in neurovascular regulation and the impact of glial cells, particularly S100Β, on pericyte responses, this thesis provides valuable insights into the underlying mechanisms of glaucoma pathogenesis. These findings may pave the way for the development of innovative therapeutic strategies targeting IP-TNTs and glial cell-mediated modulation to preserve retinal function and prevent vision loss in glaucoma and related neurodegenerative diseases

La sclérose en plaques est une maladie neuroinflammatoire idiopathique caractérisée par la formation de lésions focales de démyélinisation, qui apparaissent suite à l’infiltration périvasculaire de cellules immunitaires et à l’augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. L’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) est le modèle animal de cette maladie. Cependant, ce modèle présente des différences importantes avec la sclérose en plaques. L’objectif de ce projet de maîtrise était d’approfondir la caractérisation d’un nouveau modèle transgénique d’encéphalomyélite auto-immune expérimentale spontanée, le modèle TCR1640, afin de valider celui-ci pour l’étude des phénomènes physiopathologiques qui surviennent à différents stades de la sclérose en plaques, ainsi que pour le développement de nouveaux traitements de la maladie. La souris TCR1640 porte un récepteur des cellules T (TCR) transgénique autoréactif, qui reconnaît un peptide de la myéline et déclenche une réaction auto-immune contre la myéline endogène au sein du système nerveux central (SNC). Des observations faites in situ et in vitro ont permis d’identifier des changements qui surviennent de façon très précoce dans l’unité neurovasculaire chez les animaux TCR1640 présymptomatiques, et qui sont liés à la présence d’un profil immunitaire périphérique proinflammatoire. Lors des phases actives de l’EAE spontanée, les animaux TCR1640 au stade chronique présentent une inflammation accrue du système nerveux central associée à une infiltration leucocytaire massive, par rapport aux animaux au stade aigu de la maladie. Une étude in vivo a également permis de moduler la maladie développée par des animaux ayant subi une immunisation passive avec des cellules T auxiliaires en provenance de souris TCR1640. Enfin, l’implication de nouvelles molécules d’adhésion cellulaire dans le développement et le maintien de l’EAE spontanée a été suggérée par des observations in vitro. L’ensemble de ces résultats suggère que le modèle TCR1640 présente plusieurs avantages pour l’étude de la physiopathologie de maladies neuroinflammatoires telles que la sclérose en plaques, et servira d’outil afin de valider de nouvelles stratégies thérapeutiques. / Multiple sclerosis is an idiopathic inflammatory disease of the central nervous system. It is characterized by the formation of focal perivascular lesions and demyelination of the surrounding area, which appear concomitantly to a massive immune cell infiltration and disruption of the blood brain barrier. Experimental autoimmune encephalomyelitis is the animal model most extensively used for the study of multiple sclerosis. Unfortunately, this model does not mimic many aspects of the human disease. The goal of this project is to further the characterization of a new transgenic model of spontaneous experimental autoimmune encephalomyelitis, the TCR1640 model, and to validate it as a relevant tool for the study of multiple sclerosis physiopathology and treatment. The TCR1640 mouse possesses a transgenic T cell receptor which recognizes a myelin peptide and triggers an autoimmune response against endogenous myelin in the central nervous system. In situ and in vitro observations have led to the identification of early changes which appear at the neurovascular unit in presymptomatic TCR1640 animals. This early disruption of blood brain barrier homeostasis is linked to the establishment of a proinflammatory immune profile in the periphery. Animals at the chronic stage show sustained inflammation of the central nervous system parenchyma and massive leukocyte infiltration, compared to animals in acute phase of disease. An in vivo experiment has allowed modulating the disease by treatment with a multiple sclerosis-approved therapy, in wild type mice which had received reactivated CD4+ T cells from TCR1640 animals. Finally, the implication of new cell adhesion molecules in the development and maintenance of spontaneous experimental autoimmune encephalomyelitis has been suggested by in vitro study of melanoma cell adhesion molecule (CD146) and activated leucocyte cell adhesion molecule (CD166). The results obtained in this study suggest that the TCR1640 model is a valuable asset in the study of neuroimmune diseases such as multiple sclerosis. It could also be used to validate new therapeutic strategies for the treatment of this disease.

La sclérose en plaques est une maladie neuroinflammatoire idiopathique caractérisée par la formation de lésions focales de démyélinisation, qui apparaissent suite à l’infiltration périvasculaire de cellules immunitaires et à l’augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. L’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) est le modèle animal de cette maladie. Cependant, ce modèle présente des différences importantes avec la sclérose en plaques. L’objectif de ce projet de maîtrise était d’approfondir la caractérisation d’un nouveau modèle transgénique d’encéphalomyélite auto-immune expérimentale spontanée, le modèle TCR1640, afin de valider celui-ci pour l’étude des phénomènes physiopathologiques qui surviennent à différents stades de la sclérose en plaques, ainsi que pour le développement de nouveaux traitements de la maladie. La souris TCR1640 porte un récepteur des cellules T (TCR) transgénique autoréactif, qui reconnaît un peptide de la myéline et déclenche une réaction auto-immune contre la myéline endogène au sein du système nerveux central (SNC). Des observations faites in situ et in vitro ont permis d’identifier des changements qui surviennent de façon très précoce dans l’unité neurovasculaire chez les animaux TCR1640 présymptomatiques, et qui sont liés à la présence d’un profil immunitaire périphérique proinflammatoire. Lors des phases actives de l’EAE spontanée, les animaux TCR1640 au stade chronique présentent une inflammation accrue du système nerveux central associée à une infiltration leucocytaire massive, par rapport aux animaux au stade aigu de la maladie. Une étude in vivo a également permis de moduler la maladie développée par des animaux ayant subi une immunisation passive avec des cellules T auxiliaires en provenance de souris TCR1640. Enfin, l’implication de nouvelles molécules d’adhésion cellulaire dans le développement et le maintien de l’EAE spontanée a été suggérée par des observations in vitro. L’ensemble de ces résultats suggère que le modèle TCR1640 présente plusieurs avantages pour l’étude de la physiopathologie de maladies neuroinflammatoires telles que la sclérose en plaques, et servira d’outil afin de valider de nouvelles stratégies thérapeutiques. / Multiple sclerosis is an idiopathic inflammatory disease of the central nervous system. It is characterized by the formation of focal perivascular lesions and demyelination of the surrounding area, which appear concomitantly to a massive immune cell infiltration and disruption of the blood brain barrier. Experimental autoimmune encephalomyelitis is the animal model most extensively used for the study of multiple sclerosis. Unfortunately, this model does not mimic many aspects of the human disease. The goal of this project is to further the characterization of a new transgenic model of spontaneous experimental autoimmune encephalomyelitis, the TCR1640 model, and to validate it as a relevant tool for the study of multiple sclerosis physiopathology and treatment. The TCR1640 mouse possesses a transgenic T cell receptor which recognizes a myelin peptide and triggers an autoimmune response against endogenous myelin in the central nervous system. In situ and in vitro observations have led to the identification of early changes which appear at the neurovascular unit in presymptomatic TCR1640 animals. This early disruption of blood brain barrier homeostasis is linked to the establishment of a proinflammatory immune profile in the periphery. Animals at the chronic stage show sustained inflammation of the central nervous system parenchyma and massive leukocyte infiltration, compared to animals in acute phase of disease. An in vivo experiment has allowed modulating the disease by treatment with a multiple sclerosis-approved therapy, in wild type mice which had received reactivated CD4+ T cells from TCR1640 animals. Finally, the implication of new cell adhesion molecules in the development and maintenance of spontaneous experimental autoimmune encephalomyelitis has been suggested by in vitro study of melanoma cell adhesion molecule (CD146) and activated leucocyte cell adhesion molecule (CD166). The results obtained in this study suggest that the TCR1640 model is a valuable asset in the study of neuroimmune diseases such as multiple sclerosis. It could also be used to validate new therapeutic strategies for the treatment of this disease.

No description available.