Made available in DSpace on 2016-05-02T13:54:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTACAO COMPLETA ERICA SILVA BIANCHETTI.pdf: 401322 bytes, checksum: d859a5d12a9b16ecd28ee0fecfa86d09 (MD5) Previous issue date: 2006-06-01 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientifico e Tecnologico / Etoricoxib is a new medicine expected to lead the next generation of selective inhibitors of COX-2 Presently the focus of many clinical assays it is a potent fast-action second generation coxib and the most selective of all The purpose of this study was to evaluate the interference of different nutritional diets in the anti-inflammatory and analgesic actions of etoricoxib and also the interactions of this NSAID plus different diets and their gastric and hematological side effects The following assays were carried out a) paw edema induced by carrageenin b) granuloma test c) dermatitis induced by croton oil d) vascular permeability in rats e) writhing test in mice f) formalin test g) gastric ulcers by stress and h) evaluation of the hematological parameters after sub-chronic treatment With regard to edema by carrageenin the etoricoxib-treated group showed a maximum peak of edema 49.04% (1.061 +- 0.1886) the other groups showed the following percentages of inhibiton etoricoxib + hyperproteic diet 30.2% (1.4537 +- 0.0955) etoricoxib + hyperlipidic diet 35.96% (64.04 +- 0.0578) etoricoxib + hyperglicidic diet 35.35% (1.346 +-0.0423) etoricoxib + standardized diet 33% (1.2968+-0.047) all of them in relation to the control group (2.0825+-0.1886) and the results were statistically significant (p < 0.01) However when the groups treated with etoricoxib associated to different diets were compared there was no statistically significant difference In the granuloma test the daily oral administration of 1 mg/kg of etoricoxib during 6 days significantly (p < 0.01) inhibited the formation of granulomatous tissue 57.02% (153.2 +- 21.908) the other groups showed the following percentages of inhibition etoricoxib + hyperlipidic diet 59% (144.98 +- 9.632) etoricoxib + hyperproteic diet 47.5% (185.575 +- 26.043) etoricoxib + hyperglicidic diet 38.5% (217.4 +- 21.318) etoricoxib + standardized diet 47.13% (166.583 2 +- 2.229) all of them in relation to the control group (353.475 +- 37.692) In the croton oil-induced dermatitis the edema of the control group had 10.33 mg The treatment with etoricoxib (1 mg/kg) associated with different nutritional diets showed inhibition of the edema but not significantly when compared to the control group The inhibition percentages were etoricoxib-treated group 7.86% (9.525 +- 1.345) etoricoxib + hyperproteic diet 31.43% (7.0875 +- 1.160) etoricoxib + hyperlipidic diet 35.6% (6.6625 +- 1.523) etoricoxib + hyperglicidic diet 39.5% (6.2571 +- 1.362) etoricoxib + standardized diet 30.7% (7.1875 +- 1.130) *p < 0.05 (Student s t test) when compared to the control group (10.3375 +- 1.462) In the vascular permeability by histamine etoricoxib (1 mg/kg) etoricoxib + hyperproteic diet etoricoxib + hyperlipidic diet etoricoxib + hyperglicidic diet and etoricoxib + standardized diet exhibited the following inhibition percentages 5.29% -31.4% -31.3% 4.05% and 15.82 respectively These results were not significant when compared to the control group (527.862 +- 66.869) In the writhing test the administration of etoricoxib (1mg/kg) inhibited the algogenic process in 9.32% (49.86 +- 4.166) When associated with different nutritional diets the inhibition percentages were hyperproteic diet 29.27% (38.9 +- 6.166) hyperlipidic diet 11.36% (48.75 +- 5.384) hyperglicidic diet 9.81% (49.6 +- 6.775) standardized diet -7.3% (59 +- 4.946) In the formalin test both in the acute and late phase all the treatments caused significant (p < 0.05) inhibitions of the hyperalgesic process etoricoxib (1mg/kg) 47.74% (62.71 +- 8.462) etoricoxib + hyperproteic diet 74.64% (30.428 +- 5.163) etoricoxib + hyperglicidic diet 68.61% (37.67 +- 5.308) etoricoxib + hyperlipidic diet 46.46% (64.25 +- 5.662) etoricoxib + standardized diet 68.2% (38.17 +- 5.528) when compared to the control group (120 +- 5.021) In the late phase the percentages of inhibition were 84.4% (10.142 +- 2.98) for etoricoxib 82.65% (11.28 +- 2.705) for etoricoxib + hyperproteic diet 66.16% (22 +- 11.781) for etoricoxib + hyperlipidic diet 98.72% (0.18 +- 0.0) for etoricoxib + hyperglicidic diet and 99.74% (0.16 +- 0.1667) for etoricoxib + standardized diet in comparison with the control group (65 +- 4.167) In the test of stress-induced ulcer the animals treated with etoricoxib (1mg/kg) + standardized diet showed the highest lesion index when compared to the other groups The lowest lesion index was shown by the group treated with etoricoxib + hyperlipidic diet whose significance was p < 0.01 (Student s t test) when compared to the control group The hematological parameters in the groups treated with etoricoxib (1mg/kg) + hyperlipidic diet (19.637 +- 3.879) and etoricoxib + hyperglicidic diet (19.3 +- 4.562) showed statistically significant differences in the hematocrit (HCT) in relation to the group treated only with etoricoxib (40.5375 +- 2.410) for p < 0.01 (Student s t test) There was a significant difference in the group treated with etoricoxib + hyperglicidic diet (8.9 +- 1.940) in relation to the group treated with etoricoxib (19.9 +- 2.134) (Student s t test) In the erythrocyte dosage the group etoricoxib + hyperglicidic diet (3.82125 +- 0.893) showed a significant difference when compared to the group treated with etoricoxib (9.4037 +- 1.027) (p < 0.01 Student s t test) No statistically significant differences were observed in the other hematological parameters The evaluation of the ponderal development of the animals treated with etoricoxib (1mg/kg) and etoricoxib assiciated with different kinds of nutritional diets showed no significant differences between the treated and control groups however the group treated with etoricoxib + hyperglicidic diet revealed lower ponderal development than the other groups With regard to diuresis there were variations in all the groups For water and feed consumption variations were practically similar in all the experimental groups The weight of the organs from different groups of animals treated with etoricoxib (1mg/kg) and etoricoxib associated with different nutritional diets showed no significant differences when compared to the control group The mean weight of the organs are within the normal parameters for rats The results suggest that a) the association of etoricoxib to different kinds of diets did not change the anti-inflammatory effect in the present assays b) the association of different types of diets potentialized the analgesic effect mainly when associated to hyperproteic diet for peripheral pain and hyperglicidic diet for central pain c) the association of etoricoxib to hyperglicidic diet decreases the gastric lesion index d) the use of etoricoxib alone did not interfere with the hematological parameters e) the association of etoricoxib to hyperglicidic diet interfered with the hemoglobin and erythrocyte index f) the treatment of the sub-chronic phase (30 days) with etoricoxib alone and etoricoxib associated to different nutritional diets caused no changes on the ponderal development diuresis and water and feed consumption / O etoricoxib (Arcóxia®) um medicamento novo posicionado para liderar a próxima geração de inibidores seletivos de COX-2 é um coxib de segunda geração potente e de ação rápida sendo motivo atualmente de muitos ensaios clínicos É o mais seletivo de COX-2 de todos os coxibs O objetivo deste estudo foi estudar em modelos in vivo a interferência sobre a atividade antiinflamatória e analgésica do etoricoxib antiinflamatório inibidor seletivo de COX-2 associado a diferentes tipos de dietas nutricionais observando as possíveis interações entre este AINE com as dietas empregadas e observar possíveis efeitos adversos ao nível gástrico e hematológico com o uso da associação do etoricoxib com as dietas nutricionais Para tanto foram utilizados os seguintes ensaios a) edema de pata por carragenina b) teste do granuloma c) dermatite induzida por óleo de croton d) permeabilidade vascular em ratos e) contorções em camundongos f) teste da formalina g) úlcera por estresse e h) avaliação dos parâmetros hematológicos após tratamento sub-crônico No edema por carragenina o grupo tratado com etoricoxib produziu inibição no pico máximo do edema de 49,04% (1.061 +- 0.1886) no tratado com etoricoxib + dieta hiperprotéica a inibição foi de 30,2% (1.4537 +- 0.0955) no tratado com etoricoxib + dieta hiperlipídica a inibição foi de 35,96% (64.04 +- 0.0578) no tratado com etoricoxib + dieta hiperglicidica a inibição foi de 35,36% (1.346 +- 0.0423) e no grupo tratado com etoricoxib + dieta padrão a inibição foi de 33% (1.3968 +- 0.047) todos em relação ao grupo controle (2.0825 +- 0.1886) apresentando resultados significativos estatisticamente (p < 0,01) Entretanto quando comparados entre si os grupos tratados com etoricoxib associado às diferentes dietas não houve diferença estatística significativa No teste do granuloma a administração diária de 1 mg/kg/v.o de etoricoxib durante 6 dias inibiu de forma significativa a formação do tecido granulomatoso (p < 0,01) em 57,02% (153.2 +- 21.908) e 59% (144.98 +- 9.632) pelo grupo tratado com etoricoxib + dieta hiperlipídica respectivamente no grupo tratado com etoricoxib + dieta hiperprotéica a inibição foi de 47,5% (185.575 +- 26.043) no tratado com etoricoxib + dieta hiperglicídica a inibição foi de 38,5% (217.4 +- 21.318) e no tratado com etoricoxib + dieta padrão foi 47,13% (166.583 2 +- 2.229) todas em relação ao grupo controle (353.475 +- 37.692) Na dermatite por óleo de cróton o edema no grupo controle foi de 10,33 mg Neste experimento observou-se que o tratamento dos animais com etoricoxib (1mg/kg) associado aos diferentes tipos de dietas nutricionais apresentou inibição do processo edematogênico mas não de forma significativa quando comparado com o grupo controle Para o grupo tratado com etoricoxib a inibição foi de 7,86% (9.525 +- 1.354) etoricoxib + dieta hiperprotéica foi de 31,43% (7.0875 +- 1.160) etoricoxib + dieta hiperlipídica foi de 35,6% (6.6625 +- 1.523) etoricoxib + dieta hiperglicídica foi de 39,5% (6.2571 +- 1.362) e etoricoxib + dieta padrão foi de 30.7% (7.1875 +- 1.130) *p < 0.05 ( teste t de Student) quando comparado ao grupo controle (10.3375 +- 1.462) Na permeabilidade vascular por histamina o etoricoxib (1mg/kg) etoricoxib + dieta hiperprotéica etoricoxib + dieta hiperlipídica etoricoxib + dieta hiperglicídica e etoricoxib + dieta padrão apresentaram inibições de 5,29% -18.4% -31.3% 4,05% e 15,82% respectivamente não sendo significativas quando comparados ao grupo controle (527.862 +- 66.869) No teste de contorções a administração de etoricoxib (1mg/kg) produziu 9,32% (49.86 +- 4.166) de inibição do processo algogênico e quando associado as diferentes dietas nutricionais a inibição foi de dieta hiperprotéica 29,27% (38.9 +- 6.166) dieta hiperlipídica 11,36% (48.75 +- 5.384) hiperglicídica 9,81% (49.6 +- 6.775) e dieta padrão 7,3% (59 +- 4.946) No teste da formalina tanto na fase aguda quanto na fase tardia todos os tratamentos produziram inibições significativas do processo hiperalgésico (p < 0.05) cujas percentagens de inibições foram de 47,74% para etoricoxib (1mg/kg) (62.71 +- 8.462) 74,64% para etoricoxib (1mg/kg) + dieta hiperprotéica (30.428 +- 5.163) 68,61% para etoricoxib (1mg/kg) + dieta hiperglicídica (37.67 +- 5.308) 46,46% para etoricoxib (1mg/kg) + dieta hiperlipídica (64.25 +- 5.662) e 68,2% para etoricoxib (1mg/kg) + dieta padrão (38.17 +- 5.528) quando comparados ao grupo controle (120 +- 5.021) Na fase tardia as percentagens de inibições foram de 84,4% (10.142 +- 2.98) para etoricoxib 82,65% (11.28 +- 2.705) para etoricoxib + dieta hiperprotéica 66,16% (22 +- 11.781) para etoricoxib + dieta hiperlipídica 98,72% (0,18 +- 0.0) para etoricoxib + dieta hiperglicídica e 99,74% (0.16 +- 0.1667) para etoricoxib + dieta padrão em comparação com o grupo controle (65 +- 4.167) No teste de úlcera por estresse observou-se que o tratamento dos animais com etoricoxib (1mg/kg) + dieta padrão foi o grupo que apresentou maior índice de lesão comparado aos outros grupos de tratamentos Já o grupo tratado com etoricoxib (1mg/kg) + dieta hiperglicídica foi o que apresentou menor índice de lesão cuja significância quando comparado ao grupo controle foi de p < 0.01 (teste t de Student) Os parâmetros hematológicos nos grupos tratados com etoricoxib (1mg/kg) + dieta hiperlipídica (19.637 +- 3.879) e etoricoxib + dieta hiperglicídica (19.3 +- 4.562) apresentaram diferenças estatisticamente significativas para o hematócrito (HCT) em relação ao grupo tratado apenas com etoricoxib (40.5375 +- 2.410) para p < 0.01 (teste t de student) Quanto à hemoglobina (HGB) foi significativa a diferença para o grupo tratado com etoricoxib + dieta hiperglicídica (8.9 +- 1.940) em relação ao grupo tratado com etoricoxib (19.9 +- 2.134) (p < 0.05, teste t de Student) Na dosagem de hemácias o grupo etoricoxib + dieta hiperglicídica (3.82125+- 0.893) apresentou diferença significativa quando comparada com o grupo tratado com etoricoxib (9.4037 +- 1.027) (p < 0.01, teste t de Student) Em relação aos outros parâmetros hematológicos não foram observadas diferenças significativas estatisticamente Na avaliação do desenvolvimento ponderal dos animais tratados com etoricoxib (1mg/kg) e etoricoxib associado aos diferentes tipos de dietas nutricionais não foram observadas diferenças significativas entre os grupos tratados e o controle entretanto o grupo tratado com etoricoxib + dieta hiperglicidica apresentou desenvolvimento ponderal menor que os outros grupos Em relação à diurese pôde-se observar ocorrência de variações em todos os grupos Para os consumos de água e ração houve variações praticamente semelhantes em todos os grupos experimentais Quanto ao peso dos órgãos dos diferentes grupos de animais tratados com etoricoxib (1mg/kg) e etoricoxib associado a diferentes dietas nutricionais não apresentaram diferenças significativas quando comparados ao grupo controle O peso médio dos órgãos encontram-se dentro dos parâmetros normais para a espécie animal (ratos) A partir dos resultados obtidos pode-se sugerir que a) A associação do etoricoxib aos diferentes tipos de dietas empregadas não alterou o efeito antiinflamatório nos ensaios empregados b) A associação do etoricoxib aos diferentes tipos de dietas empregadas potencializou o efeito analgésico principalmente quando associado à dieta hiperprotéica para dor periférica e dieta hiperglicídica para dor central c) A associação do etoricoxib à dieta hiperglicídica diminui o índice de lesão gástrica d) O tratamento com etoricoxib isolado não interferiu sobre os parâmetros hematológicos avaliados e) A associação do etoricoxib à dieta hiperglicídica provocou interferência sobre a taxa de hemoglobina e hemácias f) O tratamento em fase sub-crônica (30 dias) com etoricoxib e etoricoxib associado às diferentes dietas nutricionais não produziu alterações sobre o desenvolvimento ponderal diurese consumo de água e ração

Submitted by Adriana Martinez (amartinez@unoeste.br) on 2017-12-18T11:39:51Z No. of bitstreams: 1 Rivaldo Marini Filho.pdf: 197818 bytes, checksum: ae8b3afee2f83011a3937b0b0a8b0124 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-12-18T11:39:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rivaldo Marini Filho.pdf: 197818 bytes, checksum: ae8b3afee2f83011a3937b0b0a8b0124 (MD5) Previous issue date: 2011-09-26 / This study aimed to evaluate hematological and hemostatic parameters, cardiac and hepatic biomarkers in healthy dogs submitted to therapy with non-selective (NSAID) and COX-2 preferential nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Were used 24 healthy dogs, randomly divided into 4 groups (G) submitted to therapy with ketoprofen, nimesulide, meloxicam and etodolac. The blood count, hemostatic profile (clotting time (CT), prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), platelets and fibrinogen), cardiac biomarkers (CK, CKMB) and liver function (ALT, AST and albumin) were evaluate before, at 5 and 10 days (T0, T5, T10) of treatment. Were observed increase in CT in the ketoprofen and nimesulide groups at T5 and T10, respectivelly, when compared to T0. The etodolac group showed reduction in TP in T5 compared to T0. The platelet count increased at T10 compared to T0 and T5 in the ketoprofen group. The red blood cells and hematocrit decreased in at T10 in the ketoprofen group. Reduction of serum albumin occurred in the ketoprofen (T5 and T10) and nimesulide (T10) groups. In conclusion, meloxican was the safest drug to NSAID therapy in dogs. The NSAIDs ketoprofen, nimesulide and etodolac should be used judiciously in patients with dysfunction of coagulation profile, once that promote increase in coagulation parameters. Ketoprofen therapy requires attention for use in anemic dogs because they are able to reduce the red series, and in patients with hypoalbuminemia is contraindicated. / O presente estudo teve como objetivo avaliar a hemograma, hemostasia, biomarcadores cardíacos e função hepática de cães saudáveis tratados com anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) não seletivos e COX-2 preferenciais. Foram utilizados 24 cães clinicamente sadios, divididos em 4 grupos (G), que receberam as seguintes terapias: cetoprofeno, nimesulida, meloxicam, e etodolaco, durante 10 dias. O hemograma, perfil hemostático (tempo de coagulação (TC), tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), plaquetas e fibrinogênio), biomarcadores cardíacos (creatinofosfoquinase (CK) e sua fração MB- CKMB) e função hepática (alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e albumina foram avaliados antes, aos 5 e 10 dias (T0, T5 e T10) de tratamento. O TC revelou aumento significativo nos grupos cetoprofeno e nimesulida no T5 e T10, respectivamente, em relação ao T0. O grupo etodolaco revelou redução do TP no T5 em relação ao T0. A contagem de plaquetas aumentou no T10 em relação ao T0 e T5 no grupo cetoprofeno. As hemáceas e o Ht diminuiram no T10 no grupo cetoprofeno. Redução da albumina sérica ocorreu nos grupos cetoprofeno (T5 e T10) e nimesulida (T10). Em conclusão, o meloxican foi o fármaco que se revelou mais seguro para uso em cães, em relação aos aspectos avaliados. Os AINEs cetoprofeno, nimesulida e etodolaco devem ser usados criteriosamente em pacientes com disfunções do perfil de coagulação, uma vez que prolongam do mesmo. O cetoprofeno exige atenção para uso em cães anêmicos, pois é capaz de reduzir a série vermelha, e em pacientes com hipoalbuminemia é contra-indicado.

La cyclooxygénase (COX) 1 augmente significativement dans la peau inflammée des Ophidiens et dans les muscles inflammés des Chéloniens. Les inhibiteurs non sélectifs de la COX-1 et de la COX-2, comme le kétoprofène, pourraient donc réduire l’inflammation plus efficacement chez les reptiles que les inhibiteurs préférentiels de la COX-2. L’objectif de cette étude était d’évaluer les effets adverses potentiels du kétoprofène chez le dragon barbu (Pogona vitticeps). Treize dragons barbus ont été répartis aléatoirement dans trois groupes lors d’une étude prospective, randomisée, contrôlée et en aveugle. Ils ont reçu une administration intramusculaire quotidienne d’un traitement durant 14 jours. Le groupe 1 (n = 5) a reçu de la saline, le groupe 2 (n = 4) a reçu 2 mg/kg de kétoprofène (dilué 1:10 avec de la saline) et le groupe 3 (n = 4) a reçu 20 mg/kg de kétoprofène (non dilué). Des paramètres biochimiques, des tests de sang occulte fécal et le temps de coagulation sanguine ont été évalués avant et après les deux semaines de traitements. Une évaluation histopathologique des reins, du système digestif, du foie et des muscles a été effectuée. Cliniquement, une réaction aux sites d’injections a été détectée dans le groupe 3. Il n’y avait pas de différences dans les valeurs biochimiques et les temps de coagulation avant et après les traitements, ni entre les groupes. Aucune lésion n’a été détectée à l’évaluation histologique des reins, du foie et du tractus gastro-intestinal. Des lésions histopathologiques de nécrose musculaire aux sites d’injections ont été notées dans tous les groupes et elles étaient statistiquement plus sévères dans le groupe 3 que dans le groupe 1. En conclusion, l’administration intramusculaire quotidienne de 2 mg/kg de kétoprofène dilué durant 14 jours n’a pas causé d’effets adverses chez ce petit nombre de dragons barbus, tandis que de la nécrose musculaire sévère a été détectée suite à l’administration de 20 mg/kg de kétoprofène non dilué. / Cyclooxygenase (COX) 1 has been shown to increase significantly in inflamed ophidian skin and chelonian muscles. Non-selective COX-1 and COX-2 inhibitors, such as ketoprofen, could therefore reduce inflammation more effectively than preferential COX-2 inhibitors in reptiles. The objective of this study was to evaluate potential adverse effects of ketoprofen in bearded dragons (Pogona vitticeps). Thirteen adult bearded dragons were divided into three groups receiving daily intramuscular injections for 14 days in a prospective randomized controlled blinded study design. Group 1 (n = 5) received saline, group 2 (n = 4) received ketoprofen at 2 mg/kg (diluted 1:10 with saline) and group 3 (n = 4) received ketoprofen at 20 mg/kg (undiluted). Biochemical values, fecal occult blood tests and blood clotting time were assessed before and after the two- week treatment. Renal, digestive, hepatic and muscular histopathology was evaluated. Clinically, injection site reactions were noted in group 3 only. No other clinical adverse effects were detected. No changes were detected in plasma biochemical values and clotting times before and after treatments, nor between control and treatment groups. No lesion associated with ketoprofen toxicity was detected on histologic examination of the kidney, liver and gastrointestinal tract. Histopathological lesions of muscular necrosis at the injection sites were noted in all groups and were statistically more severe in group 3 compared to group 1. In conclusion, daily intramuscular administration of diluted ketoprofen at 2 mg/kg for 14 days did not cause adverse effects in a small number of bearded dragons, while severe muscular necrosis was detected following administration of undiluted ketoprofen at 20 mg/kg.

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Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Studies on the topical use of diclofenac in horses deal mostly with pharmacokinetics and the clinical effect of the medication, few studies addressed its tolerability or its oral use. The aim of this study was to obtain data related to pharmacokinetics and distribution of diclofenac sodium in synovial fluid after oral or topical administration in healthy ponies as well as to evaluate the tolerability of oral and topical diclofenac sodium administered on a frequency similar to a treatment period. Healthy ponies were divided into three groups and treated with topical (group I, n = 6) or oral (group II, n = 6) diclofenac at a dose of 2.5 mg kg-1 and oral phenylbutazone (group III, n = 3) at a dose of 2.2 mg kg-1. To evaluate the bioavailability blood samples were collected at different times, from 30 minutes to 144 hours and synovial fluid samples 6, 12 and 24 hours, after starting treatment. Blood samples collected 24 hours before and until 144 hours after starting treatment were used for CBC, WBC, biochemical and coagulation profiles. A significant difference was found between group I and group II on prothrombin time, activated partial thromboplastin time, fibrinogen, hematocrit, hemoglobin, erythrocytes, total leukocytes, neutrophils, band cells, lymphocytes, eosinophils, and alkaline phosphatase. Similar results were found between group II and group III, however, the activated partial thromboplastin time did not differ. Even though the plasma concentration of diclofenac sodium was higher in group II than in group I, the synovial concentration tended to be higher in group I. The diclofenac bioavailability and tolerability data obtained in ponies showed that the topic administration delivered therapeutic concentrations of diclofenac and proved to be safer, as the oral administration resulted in blood changes. / Os estudos sobre a utilização tópica do diclofenaco conduzidos na espécie equina abordam em sua maioria a farmacocinética e o efeito clínico desta medicação. A tolerabilidade frente ao diclofenaco e a utilização deste medicamento por via oral têm sido pouco estudadas. Nossos objetivos foram obter dados relacionados à farmacocinética sanguínea e distribuição do diclofenaco de sódio no líquido sinovial, após a administração oral e tópica em pôneis sadios, bem como avaliar a tolerabilidade do diclofenaco de sódio administrado por via oral e tópica, usando uma frequência de administração semelhante a um período de tratamento. Pôneis clinicamente sadios foram divididos em três grupos e tratados com diclofenaco por via tópica (grupo I, n=6) e oral (grupo II, n=6), na dose de 2,5 mg kg-1 e fenilbutazona oral (grupo III, n=3) na dose de 2,2 mg kg-1. Para avaliar a biodisponibilidade foram coletadas amostras de sangue em diferentes momentos, desde 30 minutos até 144 horas após início do tratamento e amostras de líquido sinovial as 6, 12 e 24 horas, após o início do tratamento. Amostras de sangue foram coletadas a cada 24 horas até 144 horas após início do tratamento para hemograma, leucograma, bioquímico e coagulograma. Diferenças significativas foram encontradas entre o grupo I e o grupo II em determinados tempos no tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativado, fibrinogênio, hematócrito, hemoglobina, hemácias, leucócitos totais, segmentados, bastonetes, linfócitos, eosinófilos e fosfatase alcalina. Resultados semelhantes foram observados entre o grupo II e o grupo III, no entanto o tempo de tromboplastina parcial ativado não apresentou diferença. Embora a concentração plasmática do diclofenaco de sódio no grupo II tenha sido mais elevada que no grupo I, a concentração sinovial foi maior no grupo I. Os dados obtidos sobre a biodisponibilidade e tolerabilidade do diclofenaco em pôneis mostram que a aplicação tópica é superior à oral por resultar em concentrações sinoviais mais elevadas do fármaco, além de ser mais segura, pois não alterou significativamente os parâmetros avaliados.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Adult hematopoietic stem cells (HSC) are routinely used to reconstitute hematopoiesis after myeloablation; however, transplantation efficacy and multilineage reconstitution can be limited by inadequate HSC number, or poor homing, engraftment or self-renewal. We have demonstrated that mouse and human HSC express prostaglandin E2 (PGE2) receptors, and that short-term ex vivo exposure of HSC to PGE2 enhances their homing, survival and proliferation, resulting in increased long-term repopulating cell and competitive repopulating unit (CRU) frequency. HSC pulsed with PGE2 are more competitive, as determined by head-to-head comparison in a competitive transplantation model. Enhanced HSC frequency and competitive advantage is stable and maintained upon multiple serial transplantations, with full multi-lineage reconstitution. PGE2 increases HSC CXCR4 mRNA and surface expression and enhances their migration to SDF-1α in vitro and homing to bone marrow in vivo and stimulates HSC entry into and progression through cell cycle. In addition, PGE2 enhances HSC survival, associated with an increase in Survivin mRNA and protein expression and reduction in intracellular active caspase-3. While PGE2 pulse of HSC promotes HSC self-renewal, blockade of PGE2 biosynthesis with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) results in expansion of bone marrow hematopoietic progenitor cells (HPC). We co-administered NSAIDs along with the mobilizing agent granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) and evaluations of limiting dilution transplants, assays monitoring neutrophil and platelet recoveries, and secondary transplantations, clearly indicate that NSAIDs facilitate mobilization of a hematopoietic graft with superior functional activity compared to the graft mobilized by G-CSF alone. Enhanced mobilization has also been confirmed in baboons mobilized with G-CSF and a NSAID. Increases in mobilization are the result of a reduction of signaling through the PGE2 receptor EP4, which results in marrow expansion and reduction in the osteoblastic HSC niche. We also identify a new role for cannabinoids, an eicosanoid with opposing functions to PGE2, in hematopoietic mobilization. Additionally, we demonstrate increased survival in lethally irradiated mice treated with PGE2, NSAIDs, or the hypoxia mimetic cobalt chloride. Our results define novel mechanisms of action whereby eicosanoids regulate HSC and HPC function, and characterize novel translational strategies for hematopoietic therapies.

Este trabalho tem como principal objetivo contribuir para o desenvolvimento de novos potenciais metalofármacos de rutênio. Nele são descritas a síntese, a caracterização e a avaliação da ação antiproliferativa de alguns complexos de dirutênio (II,III) com os fármacos antiinflamatórios não-esteróides (AINEs): ibuprofeno (ibp), ácido acetilsalicílico (aas), naproxeno (npx) e indometacina (ind) e também com o ácido &#947;-linolênico (lin), sobre células cancerígenas. Os compostos obtidos foram caracterizados por análise elementar, espectroscopia de absorção eletrônica, medidas de susceptibilidade magnética, espectroscopia vibracional FTIR e Raman, difratometria de raios X de pó, medidas de condutividade molar e análise térmica (TG, OTAe OSC). Todos os complexos sintetizados apresentam estrutura em gaiola, com os carboxilatos derivados dos fármacos AINEs coordenados à unidade dimetálica Ru2( (II,III), em ponte equatorial, estabilizando assim a ligação direta rutênio-rutênio. As posições axiais são ocupadas por íons cloreto, no caso dos complexos [Ru2(O2(CR)4(Cl] (O2(CR = ibp, aas, npx ou ind), ou por moléculas de água, nas espécies do tipo [Ru2(O2(CR)4(H2O)2]PF6(O2CR =npx e ind). Ensaios biológicos demonstraram que os compostos [Ru2(ibp) 4Cl]&#8226;&#189;H2O e [Ru2(npx)4(H2O)2]PF6 apresentam ação antiproliferativa sobre células de glioma de rato C6 in vitro, dependendo do tempo de exposição do meio celular ao complexo. O complexo [Ru2 (lin)4Cl] também apresenta efeito sobre a proliferação de células C6; entretanto, nesse caso, efeitos significativos são observaçlos já nas primeiras 24 h de exposição. Estudos mostraram que as bases adenina e adenosina reagem com o complexo [Ru2(OAc)4(H2O)2]PF6 sem que ocorra quebra da estrutura em gaiola. As bases nitrogenadas substituem axialmente as moléculas de água, formando pontes axiais entre duas unidades de dirutênio (II,III) no estado sólido. / The main objective of this work is to make a contribution to the development of new ruthenium metallodrugs. Synthesis, characterization and evaluation of antiproliferative action in tumor cells of some diruthenium(II,III) complexes with Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) such as ibuprofen, acetylsalicylic acid, naproxen, indomethacin and also &#947;-linolenic acid are described. The obtained compounds were characterized by elemental analysis, electronic absorption spectroscopy, magnetic susceptibility, FTIR and Raman vibrational spectroscopy, x-ray powder diffraction, molar conductivity and thermal analysis (TG, DTA and DSC). All complexes exhibit a paddlewheel structure with the NSAID carboxylates coordinated to the metal ions bridging two Ru2(II,III) dimetal units and stabilizing the ruthenium-ruthenium bound. The axial positions are occupied by chloride ions for [Ru2(O2CR)4Cl] (O2CR = ibp, aas, npx, ind), or by water molecules for [Ru4(O2CR) 4(H2O) 2]PF6(O2CR = npx, ind) complexes. Biologic assays in vitro show that antiproliferative action in C6 rat cells depends on the time of exposing the cell culture to [Ru2(ibp)4Cl]&#8226;&#189;H2O and [Ru2 (npx)4(H2O)2]PF6 complexes. The [Ru2(1in)4Cl] compound also exhibits proliferative changes in C6 rat cells, however, significant results are observed for the first 24 hours of treatment. Some results show that adenine and adenosine bases can react with [Ru2(OAc)4(H2O)2]PF6 without breakage of the cage structure. The bases substitute the axial water molecules forming axial bridges between diruthenium units in the solid state.

Este trabalho tem como principal objetivo contribuir para o desenvolvimento de novos potenciais metalofármacos de rutênio. Nele são descritas a síntese, a caracterização e a avaliação da ação antiproliferativa de alguns complexos de dirutênio (II,III) com os fármacos antiinflamatórios não-esteróides (AINEs): ibuprofeno (ibp), ácido acetilsalicílico (aas), naproxeno (npx) e indometacina (ind) e também com o ácido &#947;-linolênico (lin), sobre células cancerígenas. Os compostos obtidos foram caracterizados por análise elementar, espectroscopia de absorção eletrônica, medidas de susceptibilidade magnética, espectroscopia vibracional FTIR e Raman, difratometria de raios X de pó, medidas de condutividade molar e análise térmica (TG, OTAe OSC). Todos os complexos sintetizados apresentam estrutura em gaiola, com os carboxilatos derivados dos fármacos AINEs coordenados à unidade dimetálica Ru2( (II,III), em ponte equatorial, estabilizando assim a ligação direta rutênio-rutênio. As posições axiais são ocupadas por íons cloreto, no caso dos complexos [Ru2(O2(CR)4(Cl] (O2(CR = ibp, aas, npx ou ind), ou por moléculas de água, nas espécies do tipo [Ru2(O2(CR)4(H2O)2]PF6(O2CR =npx e ind). Ensaios biológicos demonstraram que os compostos [Ru2(ibp) 4Cl]&#8226;&#189;H2O e [Ru2(npx)4(H2O)2]PF6 apresentam ação antiproliferativa sobre células de glioma de rato C6 in vitro, dependendo do tempo de exposição do meio celular ao complexo. O complexo [Ru2 (lin)4Cl] também apresenta efeito sobre a proliferação de células C6; entretanto, nesse caso, efeitos significativos são observaçlos já nas primeiras 24 h de exposição. Estudos mostraram que as bases adenina e adenosina reagem com o complexo [Ru2(OAc)4(H2O)2]PF6 sem que ocorra quebra da estrutura em gaiola. As bases nitrogenadas substituem axialmente as moléculas de água, formando pontes axiais entre duas unidades de dirutênio (II,III) no estado sólido. / The main objective of this work is to make a contribution to the development of new ruthenium metallodrugs. Synthesis, characterization and evaluation of antiproliferative action in tumor cells of some diruthenium(II,III) complexes with Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) such as ibuprofen, acetylsalicylic acid, naproxen, indomethacin and also &#947;-linolenic acid are described. The obtained compounds were characterized by elemental analysis, electronic absorption spectroscopy, magnetic susceptibility, FTIR and Raman vibrational spectroscopy, x-ray powder diffraction, molar conductivity and thermal analysis (TG, DTA and DSC). All complexes exhibit a paddlewheel structure with the NSAID carboxylates coordinated to the metal ions bridging two Ru2(II,III) dimetal units and stabilizing the ruthenium-ruthenium bound. The axial positions are occupied by chloride ions for [Ru2(O2CR)4Cl] (O2CR = ibp, aas, npx, ind), or by water molecules for [Ru4(O2CR) 4(H2O) 2]PF6(O2CR = npx, ind) complexes. Biologic assays in vitro show that antiproliferative action in C6 rat cells depends on the time of exposing the cell culture to [Ru2(ibp)4Cl]&#8226;&#189;H2O and [Ru2 (npx)4(H2O)2]PF6 complexes. The [Ru2(1in)4Cl] compound also exhibits proliferative changes in C6 rat cells, however, significant results are observed for the first 24 hours of treatment. Some results show that adenine and adenosine bases can react with [Ru2(OAc)4(H2O)2]PF6 without breakage of the cage structure. The bases substitute the axial water molecules forming axial bridges between diruthenium units in the solid state.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / The hematopoietic system is highly proliferative, making hematopoietic stem and progenitor cells (HSPC) sensitive to radiation damage. Total body irradiation and chemotherapy, as well as the risk of radiation accident, create a need for countermeasures that promote recovery of hematopoiesis. Substantive damage to the bone marrow from radiation exposure results in the hematopoietic syndrome of the acute radiation syndrome (HS-ARS), which includes life-threatening neutropenia, lymphocytopenia, thrombocytopenia, and possible death due to infection and/or hemorrhage. Given adequate time to recover, expand, and appropriately differentiate, bone marrow HSPC may overcome HS-ARS and restore homeostasis of the hematopoietic system. Prostaglandin E2 (PGE2) is known to have pleiotropic effects on hematopoiesis, inhibiting apoptosis and promoting self-renewal of hematopoietic stem cells (HSC), while inhibiting hematopoietic progenitor cell (HPC) proliferation. We assessed the radiomitigation potential of modulating PGE2 signaling in a mouse model of HS-ARS. Treatment with the PGE2 analog 16,16 dimethyl PGE2 (dmPGE2) at 24 hours post-irradiation resulted in increased survival of irradiated mice compared to vehicle control, with greater recovery in HPC number and colony-forming potential measured at 30 days post-irradiation. In a sublethal mouse model of irradiation, dmPGE2-treatment at 24 hours post-irradiation is associated with enhanced recovery of HSPC populations compared to vehicle-treated mice. Furthermore, dmPGE2-treatment may also act to promote recovery of the HSC niche through enhancement of osteoblast-supporting megakaryocyte (MK) migration to the endosteal surface of bone. A 2-fold increase in MKs within 40 um of the endosteum of cortical bone was seen at 48 hours post-irradiation in mice treated with dmPGE2 compared to mice treated with vehicle control. Treatment with the non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) meloxicam abrogated this effect, suggesting an important role for PGE2 signaling in MK migration. In vitro assays support this data, showing that treatment with dmPGE2 increases MK expression of the chemokine receptor CXCR4 and enhances migration to its ligand SDF-1, which is produced by osteoblasts. Our results demonstrate the ability of dmPGE2 to act as an effective radiomitigative agent, promoting recovery of HSPC number and enhancing migration of MKs to the endosteum where they play a valuable role in niche restoration.