La voie orale suscite un intérêt pour l'administration des médicaments anticancéreux, qui sont encore administrés essentiellement par voie parentérale. En effet, la biodisponibilité des principes actifs est fortement limitée par leurs propriétés physico-chimiques et des facteurs physiologiques. L'utilisation de systèmes à base de lipides et de nanoparticules polymères peuvent se montrer très performants pour surmonter certaines limitations. L'objectif de ce travail a consisté à développer deux familles de systèmes dispersés pour la voie orale contenant dans leur phase interne de l'huile de copaïba servant de véhicules à des médicaments anticancéreux comme le paclitaxel. Dans la première partie du travail a été consacrée au développement et à la validation de méthodes d’analyses de l’huile de copaiba par chromatographie en phase gaseuse et de dosage du paclitaxel dans l'huile de copaïba. Dans la deuxième partie du travail, des microémulsions d'huile de copaïba/eau ont été formulée en proposant une approche originale basée sur la complémentarité chimique des composés de l'huile et des tensioactifs. Cette approche a permis l'obtention de microémulsion contenant des fractions volumiques importantes de l'huile essentielle de copaïba (19.6%) tout en maintenant les concentrations en tensioactifs faible (13.7%). Du paclitaxel a pu être incorporé dans les microémulsions sans perturber notablement les caractéristiques du system. La troisième partie du travail a été consacré au développement de nanocapsules mucoadhésives contenant de l'huile de copaïba. La mise en œuvre d’un plan d’expérience a contribué à la formulation de nanocapsules incorporant du paclitaxel pouvant être marquée par une sonde fluorescente. La stabilité des nanocapsules a été étudiée dans des milieux gastrique et intestinaux simulés. Leur mucoadhésion a été évaluée sur des fragments de muqueuse intestinale prélevés chez le rat. Les résultats de ces travaux ont conduit au développement de deux formulations de paclitaxel dans des nanosystèmes originaux qui pourront par la suite être évalués pour en étudier leur capacité à délivrer l'agent anticancéreux par voie orale. / Anticancer drug are still mainly administered by the parenteral route. Oral delivery is limited the physicochemical properties of drugs and physiological. Systems based on lipids and polymeric nanoparticles may overcome these limitations. The aim of our project was to develop dispersed systems containing copaiba oil in their internal phase as vehicle for oral administration of paclitaxel, an anticancer drug, paclitaxel. The work was carried on in three parts. At first, methods of analysis of copaiba oil and of dosage of paclitaxel in this oil were developed and validated based on gas chromatography and HPLC respectively. Then, copaiba oil/water microemulsion was formulated from a new approach based on the pairing of chemical properties of the oil components and the surfactants. Stable microemulsion containing remarkably high amount of copaiba essential oil (volume fraction 19.6%) and a low surfactant concentration (13.7%) were obtained and could incorporate paclitaxel. Finally, an experimental design approach was proposed to develop mucoadhesive nanocapsules encapsulating copaiba oil, paclitaxel and that can be labeled with a fluorescent. These systems were tested for their ability to concentrate paclitaxel on the gut mucosa by evaluating their mucoadhesion using a ex vivo model based on the Ussing chambers. The nanosystems proposed in this work are ready for an evaluation for their capacity to deliver this anticancer drug by the oral route.

Orale Plattenepithelkarzinome stellen seit Jahrzehnten eine globale Herausforderung im Gesundheitswesen dar. In dieser Studie wird mit dem Optical Stretcher ein neuer diagnostischer Ansatz in der Krebserkennung der Mundhöhle untersucht und im Rahmen einer klinischen Pilotstudie evaluiert. Dabei steht die Beurteilung der viskoelastischen Eigenschaften von oralen Epithelzellen im Vordergrund. Eine entscheidende Rolle spielt hierbei vor allem das Zytoskelett einer Zelle, welches aus unterschiedlichen Faserstrukturen ein komplexes, dynamisches Gerüst bildet und für die Strukturgebung sowie für die mechanischen Eigenschaften der unterschiedlichen Zelltypen verantwortlich ist. In dieser Arbeit wurden diesbezüglich einzelne Zellen im Optical Stretcher ohne direkten mechanischen Kontakt durch zwei gegenüberliegende Laserstrahlen verformt. Dabei wurde die relative Deformation als Längenänderung entlang der Laserachse von gedehnter zu ungedehnter Zelle definiert. Die relative Deformation dient als Vergleichsparameter und unterliegt verschiedenen Einflussfaktoren. Schließlich erlauben das Maß und die Art der Deformation, welche individuell für jede Zelle sind, Rückschlüsse auf ihr biologisches Verhalten. In Kombination mit statistischen Auswertungsalgorithmen war es möglich, signifikante Unterschiede hinsichtlich der relativen Dehnung zwischen benignen und malignen oralen Zellen darzustellen. Die Ergebnisse zeigen, dass der Optical Stretcher in der Lage ist, bereits minimale Veränderungen zwischen den verschiedenen zytoskelettalen Zuständen einer Zelle zu detektieren und somit wird sich die Dehnungsfähigkeit einer Zelle zukünftig als sensibler Zellmarker zur Dignitätsbestimmung etablieren.

Modification of the radiation response of oral mucosa (mouse) by inhibition of nitric oxide synthase via nitro-L-arginin-methyl-ester (L-NAME)

Ziele dieser Arbeit zum Tränkemanagement bei neonataler Kälberdiarrhoe waren, die Auswirkungen von oralen Rehydratationslösungen (ORL) auf die abomasale Milchgerinnung und den Labmagendurchmesser zu prüfen sowie die Wirksamkeit von unterschiedlich zubereiteten ORL bei bestehender Dehydratation zu vergleichen. Dazu wurden die folgenden zwei Untersuchungen durchgeführt: Die erste Untersuchung an gesunden und durchfallkranken Kälbern sollte mittels Ultraschall zeigen, ob die Einmischung eines bicarbonathaltigen Elektrolytpulvers in die Tränke deren abomasales Gerinnungsverhalten beeinträchtigt. Zeitgleich wurde der ventrodorsale Labmagendurchmesser erfasst, um daraus Rückschlüsse auf die abomasale Entleerung ziehen zu können. Diese Arbeit untersuchte erstmals die Milchgerinnung im Labmagen von spontan an Durchfall erkrankten Kälbern. In der zweiten Untersuchung sollten die Effekte der Fütterung von Milchaustauscher (MAT) sowie von in Wasser und in MAT zubereiteter ORL auf den Flüssigkeits- und Säuren-Basen-Haushalt experimentell dehydrierter Kälber ermittelt werden. Material und Methoden: Bei gesunden (n = 28) sowie durchfallkranken Kälbern (n = 15) wurde das abomasale Gerinnungsverhalten sowie der ventrodorsale Labmagendurchmesser (= Labmagenhöhe) vor und nach Fütterung von Milch bzw. MAT sowie nach Zusatz eines bicarbonathaltigen Elektrolytpulvers zur jeweiligen Tränke ultrasonografisch dargestellt. Im zweiten Untersuchungsteil wurden sechs Kälber nach einem modifizierten Protokoll von WALKER et al. (1998a) experimentell dehydriert. Im Anschluss wurden diese Tiere entweder mit MAT oder mit einer ORL, welche in Wasser (Wasser-ORL) oder MAT (MAT-ORL) zubereitet wurde, gefüttert. In einem weiteren Versuchsdurchlauf verblieben die mittel- bis hochgradig dehydrierten Probanden nüchtern. Nach einem definierten Schema wurden während der Versuchsphase venöse Blutproben vor und nach Induktion einer Dehydratation sowie vor und nach Fütterung entnommen. Es wurden Parameter des Flüssigkeits- und Säuren-Basen-Haushaltes zu den verschiedenen Untersuchungszeitpunkten bestimmt. Ergebnisse: Nach Gabe von Milch konnte mittels Ultraschall immer eine vollständige Zweiphasentrennung in Koagulum und Molke detektiert werden, wohingegen diese nach Fütterung des MAT nur unvollständig voneinander separiert waren. Die kombinierte Fütterung von Milch oder MAT und einer ORL, welche 62 bzw. 93 mmol/l Bicarbonat enthielt, führte zu keinen Unterschieden auf den ultrasonografischen Bildern des Labmageninhaltes im Vergleich zu denen der jeweiligen nativen Tränke. Des Weiteren war die abomasale Milchgerinnung nicht aufgrund eines Durchfallgeschehens gestört. Die unvollständige Gerinnung des MAT resultierte nicht in dessen schnellerer abomasaler Passage, sondern anhand des statistisch signifikant größeren Labmagendurchmessers ab vier Stunden nach MAT-Fütterung scheint es, dass die Entleerung des MAT aus dem Labmagen im Vergleich zu Milch leicht verzögert war. Innerhalb der beiden Versuchstiergruppen konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf den abomasalen Durchmesser zwischen den Tränken mit und ohne ORL-Zusatz festgestellt werden. Die statistisch signifikanten Differenzen des Labmagendurchmessers zwischen den gesunden und durchfallkranken Kälbern nach Fütterung der identischen Tränken weisen darauf hin, dass die Entleerung des Labmagens bei an Diarrhoe erkrankten Kälbern verzögert stattfindet. Bei den experimentell dehydrierten Probanden erhöhte sich das Plasmavolumen statistisch signifikant nach Aufnahme einer Tränkemahlzeit, wohingegen dieses ohne Behandlung konstant blieb. Die Rate der Plasmavolumenexpansion war nach Fütterung von MAT im Vergleich zu Wasser-ORL oder MAT-ORL vermindert. Die Zunahme des Plasmavolumens war bei den dehydrierten Kälbern nach Aufnahme von Wasser-ORL stärker ausgeprägt als nach Fütterung von MAT-ORL. Außerdem war nach Gabe der hypertonen MAT ORL die Plasmaosmolalität statistisch signifikant erhöht. Der Säuren-Basen-Status der Tiere verbesserte sich infolge der Absorption von Flüssigkeit. Dieser Effekt war allerdings weniger offensichtlich, da das Versuchsprotokoll eine hochgradige Dehydratation aber nur eine gering- bis maximal mittelgradige metabolische Azidose induzieren konnte. Schlussfolgerungen: Die unvollständige Gerinnung eines MAT im Labmagen scheint zu keiner schnelleren Entleerung zu führen. Die abomasale Milchgerinnung ist nicht beeinträchtigt, wenn die Milchfütterung mit einer 93 mmol/l Bicarbonat enthaltenden ORL kombiniert wird. Darüber hinaus resultiert aus einer Durchfallerkrankung keine Störung der Milchgerinnung im Labmagen. Die Einmischung eines bicarbonathaltigen Elektrolytpulvers in Milch oder MAT hat keine schnellere abomasale Passage der Ingesta zur Folge. Im Gegensatz zu gesunden Kälbern findet die Entleerung des Labmagens bei durchfallkranken Tieren verzögert statt. Es sind weitere Untersuchungen erforderlich, welche die Ursachen für die verlangsamte abomasale Passage bei an Durchfall leidenden Kälbern bestimmen. Aus den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit kann geschlussfolgert werden, dass die gemeinsame Verabreichung von Milch bzw. MAT mit einem bicarbonathaltigen Elektrolytpulver weder die Milchgerinnung noch die abomasale Entleerung der Tränke bei durchfallkranken Kälbern beeinflusst. Folglich ist die Einmischung einer ORL in eine caseinhaltige Tränke möglich. Jedoch zeigen die Ergebnisse der zweiten Untersuchung, dass die Fütterung einer hypertonen MAT-ORL weniger effektiv bei der Erhöhung des Plasmavolumens dehydrierter Kälber ist als das in Wasser zubereitete Äquivalent (Wasser-ORL). Genau genommen erhöht die Verabreichung einer hypertonen MAT-ORL die Plasmaosmolalität bei dehydrierten Tieren, was möglicherweise bei durchfallkranken Kälbern zu einer akuten Kochsalzvergiftung führen könnte. In einer Folgeuntersuchung zu dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Gabe von hypertoner Milch-ORL in Kombination mit freiem Zugang zu Wasser eine effektive Behandlungsmaßnahme durchfallkranker Kälber darstellt, da die hohen Elektrolytgaben die Wasseraufnahme der Kälber stimulieren und keine Gefahr einer Hypernatriämie besteht (WENGE et al. 2014). Anhand der beiden Arbeiten kann geschlussfolgert werden, dass durchfallkranke Kälber, denen kein freier Zugang zu Wasser gewährt wird, wasserbasierte, isotone ORL erhalten sollten. / Aims of the present studies on oral rehydration management of calf diarrhoea were to reveal the effects of oral rehydration solutions (ORS) on abomasal milk clotting and abomasal diameter, as well as to compare the effectiveness of differently prepared ORS in calves with experimentally induced dehydration. For this purpose, two experiments were conducted: The first investigation in healthy and diarrhoeic calves should demonstrate via ultrasound whether the incorporation of bicarbonate-containing electrolyte powder into ‘milk meals’ impairs the abomasal coagulation of milk protein. At the same time, the ventrodorsal diameter of the abomasum was measured to outline abomasal emptying. This study is the first in which milk clotting in the abomasum of spontaneously diarrhoeic calves was investigated. The second investigation examined the effects of feeding milk replacer (MR), as well as ORS prepared in water or in MR on the fluid and acid-base balance of experimentally dehydrated calves. Materials and methods: Abomasal curd formation, as well as ventrodorsal diameter (= abomasal height), were ultrasonographically imaged in healthy (n = 28) and diarrhoeic calves (n = 15) before and after feeding milk, MR and ORS containing bicarbonate prepared in milk or MR, respectively. In the second investigation six calves were experimentally dehydrated according to a modified protocol of WALKER et al. (1998a). Subsequently, these calves were fed with either milk replacer (MR) or an ORS prepared in either water (water-ORS) or MR (MR-ORS). In one experiment, the dehydrated calves remained fasting. During the experimental period, venous blood samples were taken according to a defined schedule before and after induction of dehydration, as well as before and after feeding. Parameters of fluid and acid-base balance were determined at various timepoints. Results: After milk-feeding, a complete separation of curd and whey was always detected via ultrasound; whereas after MR-feeding, separation was incomplete. Feeding mixtures of milk or MR with ORS containing 62 - 93 mmol/L bicarbonate did not cause any differences in the ultrasonographic images of abomasal content compared to those of milk or MR. Moreover, abomasal milk clotting was not disturbed due to diarrhoea. Inadequate milk clotting of MR did not result in its faster abomasal passage but according to the significantly larger abomasal diameter starting from 4 h after MR-feeding gastric emptying of MR was slightly decreased when compared to milk. Within the two groups of experimental animals no statistically significant differences could be determined with respect to the abomasal diameter between the diets with and without addition of ORS. Statistically significant differences of abomasal diameter between healthy and diarrhoeic calves after feeding the same diet indicate that abomasal emptying is delayed in calves suffering from diarrhoea. Plasma volume increased significantly following the intake of a ‘fluid meal’ in experimentally dehydrated calves, whereas it remained constant in the absence of treatment. The rate of plasma volume expansion was reduced by feeding MR relative to water-ORS or MR-ORS. In dehydrated calves, the expansion of plasma volume was more pronounced following the intake of water-ORS compared to the feeding MR-ORS. Moreover, plasma osmolality increased significantly following the ingestion of hypertonic MR-ORS. The acid-base status of animals was corrected as a result of fluid absorption, but this effect was less obvious as the experimental protocol resulted in severe dehydration and only mild to moderate metabolic acidosis. Conclusions: Inadequate curd formation of an MR in the abomasum does not result in faster abomasal passage. Milk clotting in the abomasum is not affected when combining milk feeding with ORS containing 93 mmol/L of bicarbonate. Furthermore, abomasal curd formation is not disturbed due to diarrhoea. The addition of an bicarbonate-containing ORS in milk or MR does not result in faster abomasal passage of ingesta. In contrast to healthy calves, abomasal emptying is prolonged in diarrhoeic calves. Hence, further studies are needed to determine reasons for decelerated abomasal passage in calves suffering from diarrhoea. According to the results of the present study it can be concluded that combined feeding of milk/MR with an bicarbonate-containing ORS does not affect either milk clotting or abomasal emptying of the diet in diarrhoeic calves. Consequently, the addition of ORS to milk meal is possible. However, the results of the second investigation indicate that the feeding of hypertonic MR-ORS is less effective in increasing plasma volume of dehydrated calves than the water-based equivalent (water-ORS). In fact, administration of hypertonic MR-ORS increases plasma osmolality in dehydrated calves, potentially causing acute hypernatraemia in diarrhoeic calves. In a follow-up study to the present investigation, it could be demonstrated that feeding hypertonic milk-ORS combined with ad libitum access to water is an effective method of treating diarrhoeic calves because the high electrolyte content stimulates water intake of calves and there is no risk of hypernatraemia (WENGE et al. 2014). Based on these two studies, it can be concluded that diarrhoeic calves without free access to water should receive isotonic water-based ORS.

Einleitung Die ständige Suche nach effektiveren und/oder weiteren botanischen Antibiotika im weiten Feld der geographischen Artenvielfalt macht den Stand der Forschung sehr unübersichtlich. Ziel dieser Arbeit ist es, durch Literaturrecherche eine Übersicht antimikrobiell wirksamer Pflanzen, Zubereitungen und Extrakte auf ausgewählte Bakterien der Mundhöhle aufzuzeigen. Material und Methoden Die Literaturrecherche erfolgte weltweit durch englische Schlüsselwörter in den elektronischen Datenbanken Cochrane Library, Pubmed / Medline, Embase und Google scholar für den Zeitraum bis einschließlich Dezember 2012. Ergebnisse Es wurden Veröffentlichungen über 735 Pflanzen gefunden, die auf ihre antimikrobielle Wirkung gegen folgende Mikroorganismen getestet wurden: Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, Tannerella forsythia, Fusobacterium nucleatum, Prevotella intermedia, Campylobacter rectus, Streptococcus mutans, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus sanguinis, Streptococcus gordonii. Gute antimikrobielle Wirkung zeigten Extrakte von 149 Pflanzen. In 87 klinischen Studien wurden Extrakte und Mixturen von ingesamt 61 Pflanzen untersucht, wovon nur 4 Studien keinen Effekt auf die klinischen Parameter hatten. Schlussfolgerung für die Klinik Pflanzenextrakte als neue potenzielle antimikrobielle Wirkstoffe in Prävention und Therapie von oralen Erkrankungen erforden noch weitere kontrollierte Studien in definierten Verfahren. / Introduction The constant search for more effective and / or other botanical antibiotics in the vast field of geographic diversity makes the state of research very confusing. The aim of this work is to show an overview of antimicrobial plants, preparations and extracts on selected bacteria of the oral cavity through literature. Material and Methods The literature search was carried worldwide by English keywords in the electronic databases Cochrane Library, PubMed / Medline, Embase and Google scholar for the period up to and including December 2012. Results Publications were found about 735 plants. They were tested for antimicrobial activity against the following microorganisms: Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, Tannerella forsythia, Fusobacterium nucleatum, Prevotella intermedia, Campylobacter rectus, Streptococcus mutans, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus sanguinis, Streptococcus gordonii. Extracts of 149 plants showed good antimicrobial effect. In 87 clinical studies, extracts and mixtures of a total of 61 plants were examined, of which only 4 studies had no effect on clinical parameters Conclusion for the clinic Require new potential plant extracts as antimicrobial agents in the prevention and treatment of oral diseases, further controlled studies in defined procedures

Das Plattenepithelkarzinom stellt mit über 90% die häufigste maligne Neubildung innerhalb der Mundhöhle mit gravierenden funktionellen Einschränkungen für die betroffenen Patienten und hoher Mortalität dar. In den meisten Fällen bestehen bereits vor der malignen Transformation visuell erkennbare Veränderungen mit höherem Entartungspotential, sogenannte potenziell maligne Veränderungen. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit einem experimentellen Verfahren zur oralen Tumorfrüherkennung und Dignitätsabklärung von potenziell malignen Veränderungen der Mundschleimhaut. Grundlage bildet das Verfahren des „intact cell peptidome profiling“ (ICPP) mittels MALDI-TOF MS anhand von Präparaten oraler Bürstenbiopsien. Untersucht wurden 16 Proben oraler Plattenepithelkarzinome, 69 Fälle von oralem Lichen planus, 26 orale Leukoplakien, 21 andere orale Veränderungen sowie 56 Mundschleimhautläsionen an Fanconi-Anämie erkrankter Patienten. Die Methode eignet sich zur Unterscheidung zwischen gesunder Mundschleimhaut und maligne verändertem Gewebe, wie mit einer Sensitivität von 86 % und einer Spezifität von 100 % belegt wurde. Eine Differenzierung zwischen den einzelnen Mundschleimhautveränderungen und gesundem Gewebe konnte nicht erreicht werden. Die Untersuchungsreihe ist als vielversprechend einzuschätzen, um ein weiterführendes diagnostisches Verfahren zu entwickeln, dass den Untersucher durch eine objektive Messmethode unterstützen und Sensitivität und Spezifität der Bürstenbiopsie steigern könnte.

Das orale Plattenepithelkarzinom ist der weltweit häufigste Tumor der Mundhöhle und des Rachens. Das Ziel dieser retrospektiven Studie war die Evaluation der Treffsicherheit der flüssigkeitsbasierten oralen Bürstenbiopsie als Screening-Methode für das orale Plattenepithelkarzinom. Bei der Bürstenbiopsie handelt es sich um ein Verfahren, das ursprünglich aus der Gynäkologie kommt und dort schon seit Jahrzehnten erfolgreich als Abstrich-Methode eingesetzt wird. Die orale Bürstenbiopsie dient der Gewinnung von Zellen aus klinisch suspekten Läsionen der Mundhöhle, in dieser Studie unter Verwendung des Zellkollektors 'Orcellex'. Die Bürste wird mit Druck etwa zehn Mal auf der zu untersuchenden Läsion rotiert, um eine ausreichende Menge an Zellen zu gewinnen. Bei der Verwendung des flüssigkeitsbasierten Verfahrens wird der Bürstenkopf anschließend in ein Gefäß mit alkoholbasierter Flüssigkeit transferiert und die Probe in ein Labor versandt. Nach der Verarbeitung der Probe wird sie von einem erfahrenen Zythopathologen untersucht und in Wertungsgruppen eingeteilt. Lautet die Diagnose 'Positiv', so können Tumorzellen in der Probe nachgewiesen werden, 'Mit dringendem Verdacht' bedeutet, dass das Vorliegen von bösartigen Zellen sehr wahrscheinlich ist, 'Zweifelhaft', dass das Vorliegen von bösartigen Zellen nicht sicher ausgeschlossen werden kann und 'Negativ' bedeutet, dass keine Tumorzellen vorliegen. Anhand der Einteilung kann dann über das weitere Vorgehen entschieden werden. Die Ergebnisse der Studie zeigen das Vorliegen einer hohen Sensitivität und Spezifität der flüssigkeitsbasierten oralen Bürstenbiopsie. Sie ist nicht-invasiv und schnell und einfach durchzuführen und eignet sich daher optimal als Screening-Methode für das orale Plattenepithelkarzinom.:1. Einführung 1.1 Tumorentstehung 1.2 Risikofaktoren 1.3 Orale Bürstenbiopsie 1.4 Adjuvante Untersuchungsmethoden 1.4.1 DNA-Zytometrie 1.4.2 Intraorale Skalpellbiopsie mit histopathologischer Untersuchung 1.5 TNM-System 1.6 Zielsetzung und Fragestellung 2. Publikationsmanuskript 3. Zusammenfassung der Arbeit 4. Literatur 5. Darstellung des eigenen Beitrags 6. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 7. Lebenslauf 8. Danksagung

v anglickém jazyce The subject of this diploma thesis is the work of the francophone writer Patrick Chamoiseau. The thesis reflects especially the theme of slavery in short stories and fairy tales of this Martinique author. The diploma thesis puts Patrick Chamoiseau's work in a historical and political context as well as the personal life of the writer. The diploma thesis describes geographic and cultural particularities of the Lesser Antilles and analyzes in more detail the story The Slave Old Man and the Giant Dog and selected fairy tales. Based on this analysis, the thesis describes typical themes and language tools used by Patrick Chamoiseau. The thesis also deals with oral literature and culture of Martinique and the current problems of society are also discussed through a reflection of another work by Patrick Chamoiseuau.

Doctorat en philosophie et lettres / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La mesure du bisphénol-S (BPS) et de son glucurono-conjugué (BPSG) dans l’urine peut être utilisée pour la biosurveillance de l’exposition dans les populations. Cependant, cela nécessite une connaissance approfondie de la toxicocinétique de ces composés alors qu’à ce jour, il existe peu de données à cet effet chez l’humain. L’évolution dans le temps du BPS et du BPSG a été évaluée dans des matrices biologiques accessibles et représentatives comme l`urine et le sang de volontaires exposés par voie orale et cutanée. Suite à l’approbation du comité d’éthique de la recherche de l’Université de Montréal, six volontaires ont été exposés par voie orale à une dose deutérée de BPS-d8 de 0,1 mg/kg de poids corporel. Un mois plus tard, 1 mg/kg pc de BPS-d8 ont été appliqués sur 40 cm2 de l’avant-bras puis lavés 6 h après l’application. Des échantillons de sang ont été prélevés avant le dosage et à des intervalles de temps fixes sur une période de 48 h après traitement ; des collectes urinaires complètes ont été recueillies avant l’exposition et à des intervalles préétablis sur 72 h après dosage. Après exposition par voie orale, les profils temporels des concentrations plasmatiques de BPS-d8 et de BPSG-d8 évoluaient en parallèle et ont montré une apparition et une élimination rapides. Les valeurs maximales de BPS-d8 et BPSG-d8 dans le plasma ont été atteintes en moyenne (± écart-type [ET]) à 0,7 ± 0,1 et 1,1 ± 0,4 h après le dosage et les demi-vies d’élimination apparentes (moyenne ± ET) (t ½) de 7,9 ± 1,1 et 9,3 ± 7,0 h ont été calculées à partir de la phase terminale, respectivement. La fraction de BPS-d8 atteignant la circulation systémique inchangée (c’est-à-dire la biodisponibilité) a en outre été estimée à 62 ± 5 % en moyenne (± ET) et la clairance plasmatique systémique à 0,57 ± 0,07 L/kg pc/h. Toujours après exposition orale, les profils temporels des taux d’excrétion urinaire évoluaient aussi de manière parallèle aux concentrations plasmatiques et étaient similaires pour tant pour le composé parent que le métabolite. Le pourcentage moyen (± ET) de la dose administrée récupérée dans l’urine sous forme de BPS-d8 et BPSG-d8 au cours de la période de 72 h après le dosage était de 1,72 ± 1,3 et 54 ± 10 %. Après application cutanée, les niveaux plasmatiques étaient inférieurs à la limite inférieure de quantification (LLOQ) à la plupart des points dans le temps. Cependant, les valeurs maximales étaient atteintes entre 5 et 8 h selon les individus, suggérant un taux d’absorption plus lent par rapport à l’exposition orale. De même, des quantités limitées de BPS-d8 et de son conjugué, estimées en pourcentage de dose, de l’ordre 0,004 ± 0,003 et 0,09 ± 0,07 %. En somme, cette étude a fourni une plus grande précision sur la cinétique du BPS chez l’humain. Ces données seront utiles pour développer un modèle toxicocinétique pour une meilleure interprétation des données de biosurveillance. Pour la voie orale, le taux d’absorption apparent similaire du BPS-d8 et BPSG-d8 après une exposition par voie orale suggère que les formes libres et conjuguées du BPS atteignent la circulation sanguine systémique à peu près dans le même intervalle de temps. Ceci indique un effet de premier passage hépatique, c’est-à-dire une conjugaison du BPS-d8 dans le foie avant d’atteindre la circulation systémique. Néanmoins, malgré l’effet de premier passage, la biodisponibilité du BPS-d8 et donc la forme active non conjuguée du BPS dans le sang est relativement élevée. Celle-ci est en fait largement plus importante que celle du BPA. Le BPS libre s’est aussi avéré avoir a un temps de résidence plasmatique plus long que le BPA. Pour la voie cutanée, les données ont montré que le BPS atteignait rapidement la circulation sanguine systémique et était donc rapidement absorbé par peau. Par contre, son élimination du corps semble être plus lente après exposition cutanée comparativement à son élimination après exposition orale. Par ailleurs, malgré le fait que le BPS serait rapidement absorbé au niveau de la peau, la fraction d’absorption cutanée était très faible par rapport à la fraction d’absorption orale. / The measurement of bisphenol-S (BPS) and its glucurono-conjugate (BPSG) in urine may be used for the biomonitoring of exposure in populations. However, this requires a thorough knowledge of their toxicokinetics. The time courses of BPS and BPSG were assessed in accessible biological matrices of orally and dermally exposed volunteers. Under the approval of the Research Ethics Committee of the University of Montreal, six volunteers were orally exposed to a BPS-d8 deuterated dose of 0.1 mg/kg body weight (bw). One month later, 1 mg/kg bw of BPS-d8 were applied on 40 cm2 of the forearm and then washed 6 h after application. Blood samples were taken prior to dosing and at fixed time periods over 48 h after treatment; complete urine voids were collected pre-exposure and at pre-established intervals over 72 h postdosing. Following oral exposure, the plasma concentration–time courses of BPS-d8 and BPSG-d8 over 48 h evolved in parallel and showed a rapid appearance and elimination. Average peak values (±SD) were reached at 0.7 ± 0.1 and 1.1 ± 0.4 h postdosing and mean (±SD) apparent elimination half-lives (t½) of 7.9 ± 1.1 and 9.3 ± 7.0 h were calculated from the terminal phase of BPS-d8 and BPSG-d8 in plasma, respectively. The fraction of BPS-d8 reaching the systemic circulation unchanged (i.e. bioavailability) was further estimated at 62 ± 5% on average (±SD) and the systemic plasma clearance at 0.57 ± 0.07 L/kg bw/h. Plasma concentration–time courses and urinary excretion rate profiles roughly evolved in parallel for both substances, as expected. The average percent (±SD) of the administered dose recovered in urine as BPS-d8 and BPSG-d8 over the 0–72 h period postdosing was 1.72 ± 1.3 and 54 ± 10%. Following dermal application, plasma levels were under the lower limit of quantification (LLOQ) at most time points. However, peak values were reached between 5 and 8 h depending on individuals, suggesting a slower absorption rate compared to oral exposure. Similarly, limited amounts of BPS-d8 and its conjugate were recovered in urine and peak excretion rates were reached between 5 and 11 h postdosing. The average percent (±SD) of the administered dose recovered in urine as BPS-d8 and BPSG-d8 was about 0.004 ± 0.003 and 0.09 ± 0.07%, respectively. This study provided greater precision on the kinetics of this contaminant in humans and, in particular, evidenced major differences between BPA and BPS kinetics with much higher systemic levels of active BPS than BPA, an observation explained by a higher oral bioavailability of BPS than BPA. These data should also be useful in developing a toxicokinetic model for a better interpretation of biomonitoring data. Overall, this study provided greater precision on the kinetics of this contaminant in humans. These data will be useful in developing a toxicokinetic model for a better interpretation of biomonitoring data. For the oral route of exposure, the apparent similar absorption rate of BPS-d8 and BPSG-d8 after oral exposure suggests that free and conjugated forms of BPS reach the systemic blood circulation at about the same time interval. This indicates a first-pass effect in the liver, i.e. a conjugation of BPS-d8 in the liver before reaching the systemic circulation. Nevertheless, despite the first-pass effect, the bioavailability of BPS-d8 and therefore the proportion of unconjugated active form of BPS reaching the systemic bloodstream is relatively high. It is actually much higher than that of BPA. Free BPS was also found to have a longer plasma residence time than BPA. For the dermal route of exposure, data show that BPS quickly reaches systemic blood circulation and is therefore rapidly absorbed by skin. On the other hand, its elimination from the body appears to be slower after dermal exposure compared to its elimination after oral exposure. Furthermore, despite the fact that BPS is rapidly absorbed through the skin, the dermal absorption fraction was very small compared to the oral absorption fraction.