Diante do moderno paradigma de projeto otimizado de grandes sistemas de engenharia, este trabalho apresenta um ambiente de projeto que inclui uma série de inovações que permitem otimizar problemas multidisciplinares utilizando colaboração remota pela Internet. Muitos trabalhos têm sido desenvolvidos nesse sentido, o que motivou uma parceria internacional entre o Departamento de Engenharia Naval da Universidade de São Paulo e a Ecole Centrale de Nantes. O objetivo desta parceria foi unir a experiência brasileira em projetos de sistemas complexos de engenharia com a experiência francesa em otimização multidisciplinar. Sendo este trabalho fruto de uma colaboração internacional, é importante ter em mente a obrigação existente para que a pesquisa desenvolvida atenda a ambas as expectativas. O objetivo é, a um só tempo, viabilizar a integração de subsistemas conhecidos em um ambiente de projeto que permita a otimização multidisciplinar de sistemas complexos de engenharia e desenvolver contribuições pontuais relevantes no uso de superfícies de resposta, projeto distribuído e no desenvolvimento de estratégias de otimização multidisciplinares. O relatório apresentará uma descrição do problema, seguida da revisão bibliográfica sobre os principais assuntos envolvidos na pesquisa. A descrição do trabalho desenvolvido ocupará os dois próximos capítulos. No primeiro, o trabalho é apresentado privilegiando a visão global do sistema e a integração dos diferentes subsistemas desenvolvidos em um enfoque claramente influenciado pela tradicional visão sistêmica da Engenharia Naval. No capítulo seguinte as principais contribuições pontuais desenvolvidas são detalhadas ao estilo Francês. Por fim é apresentada a aplicação deste trabalho em diversos problemas matemáticos e de engenharia. / Facing the modern paradigm of optimized projects of large engineering systems, this research work presents a project environment that includes a series of innovations that allow the optimization of multidisciplinary problems using remote collaboration through the internet. Many research works have been done around this subject, which have motivated an international partnership between the Departamento de Engenharia Naval da Universidade de Sao Paulo and Ecole Centrale de Nantes. The objective of this partnership was mix the Brazilian expertise in design of engineering systems with the French expertise in multidisciplinary optimization. Being the result of an international collaboration, it is important to keep in mind the existing compromise to fulfill both expectations. The objective is altogether to make the integration of known systems viable in a project environment that allows multidisciplinary optimization of complex engineering systems with the creation of focused contributions that are relevant on the use of response surfaces, design collaborative and on the development of strategies of multidisciplinary optimization. The report will present a description of the problem, followed by a bibliographic revision about the main issues involved in the research. The description of the work is covered on the two following chapters. On the first one, the work approaches a global view of the system and the integration of different developed sub-systems under a perspective clearly influenced by the traditional systemic vision of Naval Engineering. On the next chapter, the main punctual contributions are detailed in the French style. Finally, the application of this work is presented in several mathematical and engineering problems.

Vários problemas do mundo real podem ser modelados como problemas de otimização global, os quais são comuns em diversos campos da Engenharia e Ciência. Em geral, problemas complexos e de larga-escala não podem ser resolvidos de forma eficiente por técnicas determinísticas. Desse modo, algoritmos probabilísticos, como as metaheurísticas, têm sido amplamente empregados para otimização global. Duas das principais dificuldades nesses problemas são escapar de regiões sub-ótimas e evitar convergência prematura do algoritmo. À medida que a complexidade do problema aumenta, devido a um grande número de variáveis ou de regiões sub-ótimas, o tempo computacional torna-se grande e a possibilidade de que o algoritmo encontre o ótimo global diminui consideravelmente. Para solucionar esses problemas, propõe-se o uso de técnicas de aumento ou melhoria de eficiência. Com essas técnicas, buscase desenvolver estratégias que sejam aplicáveis a diversos algoritmos de otimização global, ao invés de criar um novo algoritmo de otimização ou um algoritmo híbrido. No contexto de problemas contínuos, foram desenvolvidas técnicas para determinação de uma ou mais regiões promissoras do espaço de busca, que contenham uma grande quantidade de soluções de alta qualidade, com maior chance de conterem o ótimo global. Duas das principais técnicas propostas, o Algoritmo de Otimização de Domínio (DOA) e a arquitetura de Amostragem Inteligente (SS), foram testadas com sucesso significativo em vários problemas de otimização global utilizados para benchmark na literatura. A aplicação do DOA para metaheurísticas produziu melhoria de desempenho em 50% dos problemas testados. Por outro lado, a aplicação da SS produziu reduções de 80% da quantidade de avaliações da função objetivo, bem como aumentou a taxa de sucesso em encontrar o ótimo global. Em relação a problemas discretos (binários), foram abordados problemas nos quais existem correlações entre as variáveis, que devem ser identificadas por um modelo probabilístico. Das duas técnicas de aumento de eficiência propostas para esses problemas, a técnica denominada Gerenciamento do Tamanho da População (PSM) possibilita a construção de modelos probabilísticos mais representativos. Com o PSM foi possível atingir uma redução de cerca de 50% na quantidade de avaliações, mantendo a taxa de sucesso em 100%. Em resumo, as técnicas de aumento de eficiência propostas mostramse capazes de aumentar significativamente o desempenho de metaheurísticas, tanto para problemas contínuos quanto para discretos / Several real-world problems from various fields of Science and Engineering can be modeled as global optimization problems. In general, complex and large-scale problems can not be solved eficiently by exact techniques. In this context, Probabilistic algorithms, such as metaheuristics, have shown relevant results. Nevertheless, as the complexity of the problem increases, due to a large number of variables or several regions of the search space with sub-optimal solutions, the running time augments and the probability that the metaheuristics will find the global optimum is significantly reduced. To improve the performance of metaheuristics applied to these problems, new eficiency-enhancement techniques (EETs) are proposed in this thesis. These EETs can be applied to different types of global optimization algorithms, rather than creating a new or a hybrid optimization algorithm. For continuous problems, the proposed EETs are the Domain Optimization Algorithm (DOA) and the Smart Sampling (SS) architecture. In fact, they are pre-processing algorithms that determine one or more promising regions of the search-space, containing a large amount of high-quality solutions, with higher chance of containing the global optimum. The DOA and SS were tested with signicant success in several global optimization problems used as benchmark in the literature. The application of DOA to metaheuristics produced a performance improvement in 50% of problems tested. On the other hand, the application of SS have produced reductions of 80% of the evaluations of the objective function, as well as increased the success rate of finding the global optimum. For discrete problems (binary), we focused on metaheuristics that use probabilistic models to identify correlations among variables that are frequent in complex problems. The main EET proposed for discrete problems is called Population Size Management (PSM), which improves the probabilistic models constructed by such algorithms. The PSM produced a reduction of 50% of function evaluations maintaining the success rate of 100%. In summary, the results show that the proposed EETs can significantly increase the performance of metaheuristics for both discrete and continuous problems

Orientador: Marcia Aparecida Gomes Ruggiero / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matematica, Estatistica e Computação Cientifica / Made available in DSpace on 2018-08-13T09:36:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Goncalves_DouglasSoares_M.pdf: 1768338 bytes, checksum: c4cc7b4b0fd9fd75e8b01510162d7662 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Neste trabalho analisamos dois métodos para otimização global irrestrita: DIRECT, um método tipo branch-and-select, baseado em otimização Lipschitziana, com um critério especial de seleção que balanceia a ênfase entre busca local e global; e um método tipo branch-and-bound empregando as mais recentes técnicas em análise intervalar, junto com back-boxing e busca local, para acelerar o processo de convergência. Variações do método branch-and-bound intervalar, e combinaçções deste com as idéias do DIRECT foram formuladas e implementadas. A aplicação a problemas clássicos encontrados na literatura mostrou que as estratégias adotadas contribuíram para melhorar o desempenho dos algoritmos. / Abstract: In this work we analyze two unconstrained global optimization methods: DIRECT, a branch-and-select method, based on Lipschitzian optimization, with a special selection criterion that balances the emphasis between local and global search; and a branch-and-bound method incorporating the state of art interval analysis techniques, with back-boxing and local search, to speed up the convergence process. Interval branch-and-bound method variations, and combinations of them with the ideas of DIRECT were proposed and implemented. Application to classical problems found in literature, shows that the adopted strategies contribute to improve the performance of the algorithms. / Mestrado / Otimização / Mestre em Matemática Aplicada

A complexidade de alguns sistemas biotecnológicos impossibilita seu estudo sem o uso de técnicas de programação matemática avançadas. A quantificação de fluxos metabólicos e a síntese e projeto ótimos de plantas multiproduto são problemas com esta característica, abordados na presente tese. A quantificação de fluxos metabólicos empregando balanços de marcações é representada como um problema de otimização não-linear, o qual se resolve através da minimização da diferença entre as medidas experimentais e as predições do modelo da rede metabólica. Este problema surge da necessidade de se caracterizar o metabolismo mediante a estimação das velocidades das reações bioquímicas. O modelo matemático para problemas deste tipo é composto basicamente por balanços de metabólitos e de isótopos; os primeiros são lineares, enquanto os segundos introduzem não-linearidades ao problema e, neste trabalho, são modelados mediante uma modificação da técnica de matrizes de mapeamento de átomos. Para quantificar os fluxos metabólicos considerando a existência de ótimos locais, desenvolveu-se um algoritmo branch & bound espacial, no qual a busca global é feita mediante a divisão da região de busca (branching) e a geração de seqüências de limites (bounding) que convergem para a solução global. Como estudo de caso, estimaram-se os fluxos no metabolismo central de Saccharomyces cerevisiae. Os resultados confirmam a existência de soluções locais e a necessidade de desenvolver uma estratégia de busca global; a solução global obtida apresenta semelhanças, nos fluxos centrais, com a melhor solução obtida por um algoritmo evolucionário. Quanto aos problemas de síntese e projeto de sistemas biotecnológicos multiproduto, As abordagens mais empregadas para resolve-los são a definição e dimensionamento seqüencial das operações unitárias, e a fixação dos parâmetros de dimensionamento e de estimação do tempo de operação (com valores obtidos em laboratório ou planta piloto); porém ambas abordagens fornecem soluções subótimas. Por outro lado, a solução simultânea da síntese e projeto de sistemas biotecnológicos multiproduto gera modelos misto-inteiros não-lineares (MINLP) de grande porte, devido à combinação das decisões, ligadas à existência de alternativas no processo, com as restrições não-lineares geradas dos modelos das operações. Como estudo de caso considera-se uma planta para produção de insulina, vacina para hepatite B, ativador de plasminogênio tecidual (tissue plasminogen activator) e superóxido dismutase, mediante três hospedeiros diferentes: levedura (S. cerevisiae) com expressão extra ou intracelular, Escherichia coli e células de mamíferos. O projeto deve satisfazer a meta de produção para cada produto, minimizando os custos de capital e selecionando os hospedeiros, as operações e o arranjo dos equipamentos em cada estágio. Os resultados obtidos mostram que a formulação das decisões por abordagem big-M permite resolver o modelo MINLP gerado e que a consideração de múltiplos produtos com seqüências e condições de processamento diferentes gera grande ociosidade nos equipamentos e aumenta o custo total do projeto. Para o estudo de caso observou-se que a alocação de tanques intermediários tem um efeito limitado na diminuição do custo do projeto, porém a implementação simultânea da flexibilização do scheduling, do projeto de equipamentos auxiliares e tanques intermediários permite obter projetos satisfatórios. / The complexity of biotechnological systems does not allow their study without the use of advanced mathematical programming techniques. Metabolic flux quantification and optimal synthesis and design of multiproduct plants are problems with this characteristic, and are addressed in this thesis. The metabolic flux quantification employing labeling balances is formulated as a nonlinear optimization problem that is solved by the minimization of the difference between experimental measurements and predictions of the metabolic network model. This problem is generated by the necessity of estimating the rates of biochemical reactions that characterize the metabolism. The mathematical model for this class of problems is composed by balances of metabolites and isotopes; the former are linear whereas the latter are nonlinear and, in this work, are modeled by a modification of the atom mapping matrix technique. A spatial branch & bound algorithm was developed to quantify the metabolic fluxes, that considers the existence of local optima; in this algorithm, the global search is developed by the division of the searching region (branching) and the generation of sequences of bounds (bounding) that converge to the global solution. As a case study, fluxes in central metabolism of Saccharomyces cerevisiae were estimated. The results confirm the existence of local solutions and the necessity of develop a global search strategy; the central fluxes in the obtained global solution are similar to those ones obtained by an evolutionary algorithm. To solve problems of synthesis and design of multiproduct biotechnological systems, the most employed approaches are the sequential selection and sizing of the unit operations, and the fixing of sizing and time parameters (employing values from laboratory or pilot plants); nevertheless, both approaches generate suboptimal solutions. On the other hand, the simultaneous solution of the synthesis and design of multiproduct biotechnological systems generates large size mixed-integer nonlinear models (MINLP), due to the combination of options into the processing with nonlinear constraints from the operation models. As case study, a plant for production of insulin, hepatitis B vaccine, tissue plasminogen activator and superoxide dismutase was considered, by three hosts: yeast (S. cerevisiae) with extra or intracellular expression, Escherichia coli and mammalian cells. The design must satisfy the production target for each product, minimizing the capital cost and considering the selection of hosts, the operations and the number of parallel units in each stage. The obtained results show that the formulation of decisions by the big-M approach allows the solution of the generated MINLP model and that consideration of several products with different processing sequences and conditions generates large idleness at the equipment and increases the total cost of the design. In the case study it was observed that the allocation of storage tanks has a limited effect on cost reduction, but the simultaneous implementation of flexible scheduling, design of auxiliary equipments and intermediate storage tanks allow the generation of satisfactory designs.

In standard Real-time Optimization (RTO) implementations, the plant needs to be suciently steady in order to update the RTO model parameters reliably. However, this condition is seldom found in practice. Moreover, because the RTO model is only updated when the plant enters a stationary condition, the optimizer is likely to be out of phase with highly perturbed plants. The main contribution of the thesis is the proposal of an alternative RTO approach, called Real-time Optimization with Persistent Adaptation (ROPA), which integrates on-line parameter estimation in the optimization cycle, avoiding the steady-state (SS) detection step. Instead of predicting the SS, the online estimator keeps the model up-to-date with the plant and allows running the economic optimization at any time, even instants after implementing the current RTO decisions. ROPA provides an intermediary solution between static and dynamic optimization schemes. While it approximates the optimal trajectory, ROPA enables the use of well-established static RTO commercial solutions. Furthermore, the new approach is the key for decoupling the model estimation problem in order to achieve plant-wide optimization. Another contribution of the thesis is to provide several case studies in which ROPA is tested and compared with the standard RTO implementation: a Williams-Otto reactor, a Fluid Catalyst Cracking unit and a separation-reaction system. The idea is to illustrate ROPA convergence properties and how the plant-wide optimum is achieved by asynchronously updating the global plant model. The results show that ROPA is able to track the stationary (plant-wide) optimum. In addition, they conrm that the renement of the prediction capacity, by decreasing the time between two sequential optimization, enhances the disturbance detection of the optimization cycle and leads to a better economic performance. / Na implementação padrão de otimização em tempo real (RTO, do inglês real-time optimization), a planta deve estar suficientemente estável para que os parâmetros do modelo usado no RTO sejam estimados com precisão. Contudo, esta condição é raramente encontrada na prática. Alám disso, devido ao fato de o modelo usado no RTO ser atualizado somente quando a planta entra em estado estacionário, é provável que o otimizador esteja fora de fase quando implementado em plantas com alta frequência de distúrbios. A principal contribuição desta tese e o desenvolvimento de uma metodologia alternativa de RTO chamada otimização em tempo real com atualização persistente de parâmetros (ROPA, do inglês real-time optimization with persistent adaptation). A nova metodologia integra estimadores em tempo real ao ciclo de otimização, evitando assim a necessidade da etapa de detecção de estado estacionário. Ao invés de identificá-lo, o estimador em tempo real mantém o modelo atualizado com a planta e permite que se execute a otimização econômica em tempos arbitrários, mesmo instantes depois da implementação da decisão ótima calculada anteriormente pelo RTO. ROPA provê uma solução intermediária entre a otimização estática e dinâmica. Ao mesmo tempo que aproxima a trajetória ótima, ela permite o uso de soluções comerciais já estabelecidas de RTO estacionário. Também, a nova metodologia é a chave para o desacoplamento do problema de estimação a fim de se atingir o ótimo global da planta. Uma contribuição adicional da tese é a apresentação de três casos de estudo que testam a ROPA e comparam sua performance à implementação padrão de RTO: um reator Williams-Otto, uma unidade de craqueamento catalítico e um sistema de separação-reação. A ideia principal e ilustrar as propriedades de convergência da nova metodologia e como a atualização assíncrona do modelo global da planta pode ser usada para atingir o ótimo da planta como um todo. Os resultados mostram que a ROPA é capaz de alcançar o ótimo estacionário da planta. Adicionalmente, o refinamento da capacidade de predição através da diminuição do tempo entre duas execuções sequenciais do otimizador melhora a capacidade de detecção de distúrbios do ciclo de otimização assim como a performance econômica.

Este trabalho apresenta uma nova metodologia para otimizar carteiras de ativos financeiros. A metodologia proposta, baseada em interpoladores universais tais quais as Redes Neurais Artificiais e a Krigagem, permite aproximar a superfície de risco e consequentemente a solução do problema de otimização associado a ela de forma generalizada e aplicável a qualquer medida de risco disponível na literatura. Além disto, a metodologia sugerida permite que sejam relaxadas hipóteses restritivas inerentes às metodologias existentes, simplificando o problema de otimização e permitindo que sejam estimados os erros na aproximação da superfície de risco. Ilustrativamente, aplica-se a metodologia proposta ao problema de composição de carteiras com a Variância (controle), o Valor-em-Risco (VaR) e o Valor-em-Risco Condicional (CVaR) como funções objetivo. Os resultados são comparados àqueles obtidos pelos modelos de Markowitz e Rockafellar, respectivamente. / This work presents a new methodology for optimizing financial asset portfolios. The proposed methodology, based on universal interpolators such as Artificial Neural Networks and the Kriging Method, allows for approximating the risk surface - and thus the optimal solution to the problem - in a generalized fashion and applicable to any risk measure known in literature, relaxing every restrictive hypothesis inherent to the available methods and with the ability to estimate the error in the approximation. Illustratively, the proposed methodology is applied to the portfolio problem with the Variance (control), Value-at-Risk and Conditional Value-at-Risk as objective functions. Results are compared to those obtained by Markowitz and Rockafellar models, respectively.

Submitted by Maria Cristina (library@lncc.br) on 2015-09-23T18:31:34Z No. of bitstreams: 1 tese_pedro.pdf: 954527 bytes, checksum: e9834fab8c799933912f185f0a422658 (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Cristina (library@lncc.br) on 2015-09-23T18:31:58Z (GMT) No. of bitstreams: 1 tese_pedro.pdf: 954527 bytes, checksum: e9834fab8c799933912f185f0a422658 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-09-23T18:32:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_pedro.pdf: 954527 bytes, checksum: e9834fab8c799933912f185f0a422658 (MD5) Previous issue date: 2015-04-22 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Optimization algorithms are known to have a wide range of applications in various areas of knowledge. Thus, any improvement in the performance of optimization algorithms generate great impact in solving various problems. Thus, this work indroduces the area of quantum algorithms for global optimization (maximization/minimization) of continuous functions through different quantum search methods and classical local optimization algorithms. In this case, the use of search quantum algorithms is tied directly to performance with respect to the classical method: using a quantum computer can find an element in an unsorted database using only $O(\sqrt{N})$ queries. / Algoritmos de otimização são conhecidos por apresentarem uma vasta gama de aplicações em diversas áreas do conhecimento. Desta forma, qualquer melhoria no desempenho dos algoritmos de otimização gera grande impacto na resolução de diversos problemas. Neste sentido, este trabalho introduz a área de algoritmos quânticos para a otimização global (maximização/minimização) de funções contínuas através de diferentes métodos quânticos de busca e algoritmos clássicos de otimização local. Neste caso, a utilização de algoritmos quânticos de busca está diretamente associada ao desempenho com relação ao método clássico: usando um computador quântico pode-se encontrar um elemento em um banco de dados não-ordenado usando apenas $O(\sqrt{N})$ consultas.

A popularização dos contêineres no transporte de cargas gerais por volta dos anos 60 provocou significativa mudança no tráfego de mercadorias ao redor do mundo. A utilização deste equipamento simplifica e agiliza o processo de transporte e manuseio de cargas, uma vez que permite a movimentação entre diferentes modais com rapidez e segurança nas operações de carga e descarga. Neste contexto, esta pesquisa trata do problema que integra decisões de escolha de cargas a serem transportadas pelo modal marítimo com decisões de reposicionamento de contêineres vazios de modo a maximizar a receita total. O modelo baseia-se em um problema de fluxo em rede multiproduto, a partir da qual é proposta uma modelagem matemática inédita, que permite levar em consideração as principais restrições encontradas na prática tais como: horizonte de planejamento de longo prazo; diferentes tipos e tamanhos de contêineres; múltiplos navios, rotas e suas respectivas programações; rotas que permitem que um porto seja visitado mais de uma vez; capacidades dos navios em termos de número máximo de contêineres cheios e vazios por tipo e peso máximo total; para cada rota e trecho entre dois portos consecutivos; etc. O modelo proposto foi implementado em C++ e utiliza o software de otimização GUROBI, lançado recentemente, assim como uma planilha eletrônica para os dados de entrada. O mesmo foi comparado a um modelo da literatura que utiliza método heurístico para resolução de problema semelhante. O modelo também foi aplicado a problemas de diversos portes evidenciando que é capaz de resolver problemas até à otimização de maneira eficiente e em tempos de processamento reduzidos. / The popularization of containers in transporting general cargo caused a significant change in freight traffic around the world. The use of this mechanism simplifies and streamlines the process of shipping and handling charges, allowing you to move it between different transport modes, with speed and safety in loading and unloading process. In this context, this research deals the problem that incorporates decisions of cargo selection to be transported by sea with decisions involving reposition empty containers in order to maximize total revenue. The problem is modeled as a multi-product network flow problem and is proposed a novel mathematical model, which takes into account the main constraints encountered in practice, such as planning horizon of long-term; different types and sizes of containers, multiple ships and routes and their schedules, routes that allow a port to be visited more than once, and capacity of vessels in terms of maximum number of full and empty containers by type, and maximum weight for each route and the segment between two consecutive ports, etc. The proposed model was implemented in C++ and uses for its solution, the optimization software recently launched, GUROBI, as well as a spreadsheet for data entry. The same was applied to a problem of literature that uses a heuristic method to solve it. The model also was applied to several size of problems showing the model able to solve problem to optimality of efficient way and in processing time reduced.

A complexidade de alguns sistemas biotecnológicos impossibilita seu estudo sem o uso de técnicas de programação matemática avançadas. A quantificação de fluxos metabólicos e a síntese e projeto ótimos de plantas multiproduto são problemas com esta característica, abordados na presente tese. A quantificação de fluxos metabólicos empregando balanços de marcações é representada como um problema de otimização não-linear, o qual se resolve através da minimização da diferença entre as medidas experimentais e as predições do modelo da rede metabólica. Este problema surge da necessidade de se caracterizar o metabolismo mediante a estimação das velocidades das reações bioquímicas. O modelo matemático para problemas deste tipo é composto basicamente por balanços de metabólitos e de isótopos; os primeiros são lineares, enquanto os segundos introduzem não-linearidades ao problema e, neste trabalho, são modelados mediante uma modificação da técnica de matrizes de mapeamento de átomos. Para quantificar os fluxos metabólicos considerando a existência de ótimos locais, desenvolveu-se um algoritmo branch & bound espacial, no qual a busca global é feita mediante a divisão da região de busca (branching) e a geração de seqüências de limites (bounding) que convergem para a solução global. Como estudo de caso, estimaram-se os fluxos no metabolismo central de Saccharomyces cerevisiae. Os resultados confirmam a existência de soluções locais e a necessidade de desenvolver uma estratégia de busca global; a solução global obtida apresenta semelhanças, nos fluxos centrais, com a melhor solução obtida por um algoritmo evolucionário. Quanto aos problemas de síntese e projeto de sistemas biotecnológicos multiproduto, As abordagens mais empregadas para resolve-los são a definição e dimensionamento seqüencial das operações unitárias, e a fixação dos parâmetros de dimensionamento e de estimação do tempo de operação (com valores obtidos em laboratório ou planta piloto); porém ambas abordagens fornecem soluções subótimas. Por outro lado, a solução simultânea da síntese e projeto de sistemas biotecnológicos multiproduto gera modelos misto-inteiros não-lineares (MINLP) de grande porte, devido à combinação das decisões, ligadas à existência de alternativas no processo, com as restrições não-lineares geradas dos modelos das operações. Como estudo de caso considera-se uma planta para produção de insulina, vacina para hepatite B, ativador de plasminogênio tecidual (tissue plasminogen activator) e superóxido dismutase, mediante três hospedeiros diferentes: levedura (S. cerevisiae) com expressão extra ou intracelular, Escherichia coli e células de mamíferos. O projeto deve satisfazer a meta de produção para cada produto, minimizando os custos de capital e selecionando os hospedeiros, as operações e o arranjo dos equipamentos em cada estágio. Os resultados obtidos mostram que a formulação das decisões por abordagem big-M permite resolver o modelo MINLP gerado e que a consideração de múltiplos produtos com seqüências e condições de processamento diferentes gera grande ociosidade nos equipamentos e aumenta o custo total do projeto. Para o estudo de caso observou-se que a alocação de tanques intermediários tem um efeito limitado na diminuição do custo do projeto, porém a implementação simultânea da flexibilização do scheduling, do projeto de equipamentos auxiliares e tanques intermediários permite obter projetos satisfatórios. / The complexity of biotechnological systems does not allow their study without the use of advanced mathematical programming techniques. Metabolic flux quantification and optimal synthesis and design of multiproduct plants are problems with this characteristic, and are addressed in this thesis. The metabolic flux quantification employing labeling balances is formulated as a nonlinear optimization problem that is solved by the minimization of the difference between experimental measurements and predictions of the metabolic network model. This problem is generated by the necessity of estimating the rates of biochemical reactions that characterize the metabolism. The mathematical model for this class of problems is composed by balances of metabolites and isotopes; the former are linear whereas the latter are nonlinear and, in this work, are modeled by a modification of the atom mapping matrix technique. A spatial branch & bound algorithm was developed to quantify the metabolic fluxes, that considers the existence of local optima; in this algorithm, the global search is developed by the division of the searching region (branching) and the generation of sequences of bounds (bounding) that converge to the global solution. As a case study, fluxes in central metabolism of Saccharomyces cerevisiae were estimated. The results confirm the existence of local solutions and the necessity of develop a global search strategy; the central fluxes in the obtained global solution are similar to those ones obtained by an evolutionary algorithm. To solve problems of synthesis and design of multiproduct biotechnological systems, the most employed approaches are the sequential selection and sizing of the unit operations, and the fixing of sizing and time parameters (employing values from laboratory or pilot plants); nevertheless, both approaches generate suboptimal solutions. On the other hand, the simultaneous solution of the synthesis and design of multiproduct biotechnological systems generates large size mixed-integer nonlinear models (MINLP), due to the combination of options into the processing with nonlinear constraints from the operation models. As case study, a plant for production of insulin, hepatitis B vaccine, tissue plasminogen activator and superoxide dismutase was considered, by three hosts: yeast (S. cerevisiae) with extra or intracellular expression, Escherichia coli and mammalian cells. The design must satisfy the production target for each product, minimizing the capital cost and considering the selection of hosts, the operations and the number of parallel units in each stage. The obtained results show that the formulation of decisions by the big-M approach allows the solution of the generated MINLP model and that consideration of several products with different processing sequences and conditions generates large idleness at the equipment and increases the total cost of the design. In the case study it was observed that the allocation of storage tanks has a limited effect on cost reduction, but the simultaneous implementation of flexible scheduling, design of auxiliary equipments and intermediate storage tanks allow the generation of satisfactory designs.

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