L’optimisation des traitements en radiothérapie vise à améliorer la précision de l’irradiation des cellules cancéreuses pour épargner le plus possible les organes environnants. Or la dose périphérique déposée dans les tissus les plus éloignés de la tumeur n’est actuellement pas calculée par les logiciels de planification de traitement, alors qu’elle peut être responsable de l’induction de cancers secondaires radio-induits. Parmi les différentes composantes, les neutrons produits par processus photo-nucléaires sont les particules secondaires pour lesquelles il y a un manque important de données dosimétriques. Une étude expérimentale et par simulation Monte Carlo de la production des neutrons secondaires en radiothérapie nous a conduit à développer un algorithme qui utilise la précision du calcul Monte Carlo pour l’estimation de la distribution 3D de la dose neutron délivrée au patient. Un tel outil permettra la création de bases de données dosimétriques pouvant être utilisées pour l’amélioration des modèles mathématiques « dose-risque » spécifiques à l’irradiation des organes périphériques à de faibles doses en radiothérapie. / Treatment optimization in radiotherapy aims at increasing the accuracy of cancer cell irradiation while saving the surrounding healthy organs. However, the peripheral dose deposited in healthy tissues far away from the tumour are currently not calculated by the treatment planning systems even if it can be responsible for radiation induced secondary cancers. Among the different components, neutrons produced through photo-nuclear processes are suffering from an important lack of dosimetric data. An experimental and Monte Carlo simulation study of the secondary neutron production in radiotherapy led us to develop an algorithm using the Monte Carlo calculation precision to estimate the 3D neutron dose delivered to the patient. Such a tool will allow the generation of dosimetric data bases ready to be used for the improvement of “dose-risk” mathematical models specific to the low dose irradiation to peripheral organs occurring in radiotherapy.

Cette thèse se place dans le cadre du projet Diamonix, qui vise à établir une filière diamant en France. La thèse porte sur des travaux de dimensionnement de protection périphérique, structure nécessaire au bon fonctionnement des composants d’électronique de puissance. Le développement de protections périphériques applicables aux diodes Schottky sur diamant monocristallin nécessite plusieurs étapes. Après un premier chapitre détaillant l’état de l’art de l’utilisation de diamant en électronique de puissance, nous nous attardons sur la conception de protection périphérique basée sur une plaque de champ à l’aide de divers diélectriques et ensuite à l’aide d’un matériau semi-résistif dans le chapitre 2. Ces simulations sont réalisées à l’aide du logiciel SENTAURUS TCAD. Le troisième chapitre essaie de répondre aux problèmes technologiques posés par le chapitre 2. Nous avons ainsi développé une nouvelle technique de gravure basée sur une succession d’étapes utilisant Ar/O2 puis CF4/O2. Puis, dans un deuxième temps, nous avons réalisé des capacités Métal/Diélectrique/Diamant afin de qualifier le comportement des diélectriques sur le matériau diamant. Leur comportement est problématique mais il s’agit à notre connaissance de la première étude poussée de capacités sur diamant. Le chapitre 4 revient sur la fabrication et la caractérisation de diodes Schottky protégées à l’aide de plaques de champ sur divers diélectriques, les résultats obtenus étant mitigés. Enfin, la conclusion revient sur les résultats importants de simulation, de gravure, de caractérisation des capacités et des diodes Schottky pour ensuite s’élargir et donner des perspectives de travail. / This thesis work is part of the Diamonix project, which is about forming a France-based supply and fabrication of diamond electronics devices. Work in this thesis is centered upon designing a peripheral junction protection suitable for diamond Schottky diodes, a vital structure for the right behavior of power electronics components. Such design on monocristalline diamond substrates needs several steps. After a first chapter dealing with diamond state of the art in power electronics, emphasis is brought upon the design of a field plate protection using several dielectric materials and a semi-resistive component in the second chapter. Those simulations are carried out using SENTAURUS TCAD software suite. The third chapter tries to answer any technological difficulties met in the second chapter. For instance, a new etching technique based upon a succession of steps has beeen developped. Then, Metal/Dielectric/Diamond capacitors were made to determine the electrical behavior of those dielectrics on diamond. Their behavior is problematic but it is to our knowledge the first time such devices are characterized in such extent. The fourth chapter deals with the processing and characterizing of diamond Schottky diodes protected using field plates on several dielectrics, which measurements results are a bit disappointing. Finally, the conclusion insists on the main results of the thesis and then opens up to a discussion over the perspectives of future works around diamond.

Les cellules de Schwann sont responsables de la myélinisation du système nerveuxpériphérique. C’est un phénomène complexe et finement régulé. En effet, des altérationsde l’expression touchant les protéines de la myéline périphérique (P0 et PMP22)peuvent provoquer des pathologies comme la Charcot‐Marie‐Tooth. Par ailleurs, lescellules de Schwann subissent d’importantes modifications de leur cytosquelette aucours du processus de myélinisation.Nous avons identifié la voie Wnt/β‐caténine comme directement impliquées dansla régulation de l’expression des gènes de la myéline P0 et PMP22 à la fois in vitro maiségalement in vivo. De plus, nous avons initié la démonstration de l’implication de la voieWnt non canonique au cours de ce même processus. Par ailleurs, nous avons montré queles ligands Wnts aussi bien canoniques que non canoniques pouvaient provoquerl’allongement des extensions des cellules de Schwann. Le chlorure de lithium est uninhibiteur de la GSK3β, mimant l’activation de la voie Wnt/β‐caténine. Il provoque unimportant allongement des cellules de Schwann accompagné de profonds remaniementsde l’architecture interne. Par la suite nous nous sommes intéressés aux effets d’unelésion sur la remyélinisation. La voie Wnt/β‐caténine est réactivée par une lésion in vitrotandis que le lithium accélère la récupération fonctionnelle du battement des vibrissesde souris après pincement du nerf facial, améliore les structures de la gaine de myélineet induit l’expression des gènes de la myéline in vivo.ConclusionNotre travail a mis en évidence le rôle majeur des voies Wnt canoniques et noncanoniques dans la régulation de l’expression de gènes de la myéline et dans lecytosquelette des cellules de Schwann. / The myelination is performed by Schwann cells in the peripheral nervous system.Myelination involves the extension of large sheaths of membranes and their wrapping around axons, accompanied by the coordinated synthesis of a variety of myelin components, including myelin‐specific proteins (MPZ and PMP22).We identified the Wnt/β‐caténin pathway as an essential and direct driver of myelin gene expression and myelinogenesis. Moreover, we identified non canonical Wnt protein as regulators of myelin genes expression MPZ and PMP22. Canonical and non canonical Wnt protein elongate the Schwann cells in vitro by microtubules stabilizationmechanisms.We used lithium chloride, an inhibitor of GSK3β to test either effects on Schwann cells cytoskeleton and recovery after nerve crash in vivo. Lithium chloride provokes Schwann cells elongation and biochemicals modifications by enhencing cholesterol as we show by IR spectroscopy. Lithium chloride accelerates the recovery of the whisker mouvements after nerve crash, provokes the remyelination of sciatic neve after crush and stimulates myelin genes expression.ConclusionWe have identified Wnt pathways as direct driver of myelin genes expression and important for cytoskeleton stabolization. Our findings, open new perspectivesin the treatment of nerves demyelination by administration of GSK3βinhibitors like lithium.

Depuis deux décennies, les nombreux développements des techniques de radiothérapie par modulation d’intensité (RCMI) ont permis de mieux conformer la dose au volume cible et ainsi, d’augmenter les taux de réussite des traitements des cancers. Ces techniques ont souvent l’avantage de réduire la dose aux organes à risque proches de la zone traitée, mais elles ont l’inconvénient d’apporter un niveau de dose périphérique plus important que les techniques basiques sans modulation d’intensité. Dans ce contexte, l’augmentation du taux de survie des patients qui en résulte, accroît également la probabilité de manifestation d’effets iatrogènes dus aux doses périphériques (tels que les cancers secondaires). Aujourd’hui, la dose périphérique n’est pas considérée lors de la planification du traitement et il n’existe aucun outil numérique fiable pour sa prédiction. Il devient cependant indispensable de prendre en compte le dépôt de dose périphérique lors de la planification du traitement, notamment dans les cas pédiatriques. Cette étude doctorale a permis la réalisation de plusieurs étapes du développement d’un outil numérique, précis et rapide, de prédiction de la dose hors-champ fondé sur le code Monte Carlo PENELOPE. Dans cet objectif, nous avons démontré la capacité du code PENELOPE à estimer la dose périphérique en comparant ses résultats avec des mesures de référence réalisées à partir de deux configurations expérimentales (métrologique et pré-clinique). Ces travaux expérimentaux ont notamment permis la mise en place d’un protocole d’utilisation des dosimètres OSL pour la mesure des faibles doses. En parallèle, nous avons pu mettre en évidence la convergence lente et rédhibitoire du calcul en vue d’une utilisation clinique. Par conséquent nous avons réalisé un travail d’accélération du code en implémentant une nouvelle technique de réduction de variance appelée transport pseudo-déterministe spécifiquement dédiée à l’amélioration de la convergence dans des zones lointaines du faisceau principal. Ces travaux ont permis d’améliorer l’efficacité des estimations dans les deux configurations de validation définies (gain d’un facteur 20) pour atteindre des temps de calcul raisonnables pour une application clinique. Des travaux d’optimisation du code restent à entreprendre de façon à améliorer encore la convergence de l’outil pour ensuite en envisager une utilisation clinique. / Over the last two decades, many technical developments have been achieved on intensity modulated radiotherapy (IMRT) and allow a better conformation of the dose to the tumor and consequently increase the success of cancer treatments. These techniques often reduce the dose to organs at risk close to the target volume; nevertheless they increase peripheral dose levels. In this situation, the rising of the survival rate also increases the probability of secondary effects expression caused by peripheral dose deposition (second cancers for instance). Nowadays, the peripheral dose is not taken into account during the treatment planification and no reliable prediction tool exists. However it becomes crucial to consider the peripheral dose during the planification, especially for pediatric cases. Many steps of the development of an accurate and fast Monte Carlo out-of-field dose prediction tool based on the PENELOPE code have been achieved during this PhD work. To this end, we demonstrated the ability of the PENELOPE code to estimate the peripheral dose by comparing its results with reference measurements performed on two experimental configurations (metrological and pre-clinical). During this experimental work, we defined a protocol for low doses measurement with OSL dosimeters. In parallel, we highlighted the slow convergence of the code for clinical use. Consequently, we accelerated the code by implementing a new variance reduction technique called pseudo-deterministic transport which is specifically with the objective of improving calculations in areas far away from the beam. This step improved the efficiency of the peripheral doses estimation in both validation configurations (by a factor of 20) in order to reach reasonable computing times for clinical application. Optimization works must be realized in order improve the convergence of our tool and consider a final clinical use.

La composition des compartiments lymphocytaires T est soumise à de constantes modifications, sous l'effet conjugué de la production de nouvelles spécificités, de la sélection lors d'une rencontre avec un antigène et de la mort cellulaire. Face à ces flux de cellules entre les différents compartiments centraux et périphériques, les mécanismes de la régulation homéostatique assurent le fait que le système immunitaire se maintienne à l'équilibre. A l'image d'un écosystème, on peut alors observer que les lymphocytes T entrent en compétition les uns avec les autres pour des niches de sélection et des ressources en quantité limitée. Durant ce travail de thèse, réalisé chez la souris, nous avons analysé le comportement des lymphocytes T ab CD8+ face à un bouleversement de leur environnement, et nous avons travaillé sur les molécules de classe I du CMH comme modèle de ressource nécessaire à la survie des cellules T ab CD8+.<br />Dans un premier temps, nous avons étudié la sélection centrale et périphérique de cellules T ab CD8+ exprimant deux transgènes codant respectivement pour le TCR aHY, spécifique de l'antigène mâle H-Y, et le TCR P14, spécifique du peptide gp33-41 issu du virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV). Ce modèle reproduit un phénomène courant dans le système immunitaire, puisqu'on trouve chez l'homme et la souris jusqu'à 30% de cellules exprimant deux TCR différents à leur surface. Nos résultats montrent que l'expression de deux TCR par les cellules T ab CD8+ leur permet d'échapper partiellement à la sélection négative dans le thymus, et de résister à la délétion clonale à la périphérie. Dans un second temps, nous avons étudié l'établissement d'une infection chronique par le LCMV dans des souris n'ayant pour lymphocytes que des cellules T exprimant le TCR P14 (souris MoP14). Nous avons pu observer que cette infection passe par la sélection de variants viraux spécifiquement mutés au niveau de l'épitope gp33-41, mais également par la modification du comportement des cellules T ab CD8+ des animaux. L'ensemble de ces données plaide pour un modèle d'adaptation des lymphocytes T ab CD8+ à leurs conditions environnementales.<br />Enfin, nous avons étendu ce travail à l'étude de l'influence des molécules de classe I du CMH sur la survie et la prolifération homéostatique des lymphocytes T ab CD8+, en utilisant une gamme de souris transgéniques pour le TCR. Nos résultats montrent une variété de comportements en relation avec la réactivité croisée supposée des différents TCR utilisés.

La stabilisation de la tête est une tâche capitale : elle détermine l'équilibre corporel, la prise d'informations sensorielles et la protection des centres nerveux. Elle est déterminée en grande partie par la raideur musculo-tendineuse des muscles cervicaux qui, à notre connaissance, n'a jamais été étudiée auparavant. Par ailleurs, la méthode de détentes rapides élaborée pour évaluer la raideur musculo-tendineuse de certaines articulations n'a jamais été appliquée à des segments corporels multi-articulaires. Les objectifs de ce travail sont de développer une méthode d'évaluation de la raideur musculo-tendineuse du segment tête-cou par application de détentes rapides, de modéliser le segment tête-cou en un système mono-articulaire et d'étudier les effets de la fatigue périphérique sur la raideur musculo-tendineuse du segment tête-cou. L'analyse cinématique de la tête lors de détentes rapides par accélérométrie montre que la relation entre le déplacement angulaire et le niveau de force est positive et reproductible. Les résultats obtenus ne nous ont pas permis de mettre en évidence une relation entre la raideur musculo-tendineuse et le niveau de force. L'analyse de la cinématique du segment tête-cou à l'aide d'un procédé d'optimisation nous a permis de mettre en évidence une augmentation significative de la raideur musculo-tendineuse avec le niveau de force. Les résultats montrent que les variations d'ordre géométrique générées par les spécificités structurelles de la zone cervicale étaient en partie responsables de l'augmentation de la raideur musculo-tendineuse du segment tête-cou en fonction du niveau de force. Le procédé d'optimisation nous a permis d'émettre l'hypothèse que la fatigue périphérique ne générait pas de modifications de la raideur musculo-tendineuse des muscles cervicaux. Les résultats obtenus à l'issue de ces travaux montrent que l'application de détentes rapides, associée à une modélisation du segment tête-cou en un système mono-articulaire, semble aboutir à une estimation fiable de la raideur musculo-tendineuse du segment tête-cou.

Dans la représentation centrale du champ visuel, la disparité rétinienne horizontale est impliquée directement dans la perception stéréoscopique. Son implication en vision périphérique est moins évidente tout comme celui de la disparité verticale dont le rôle fonctionnel reste controversé.<br />Par des enregistrements extra-cellulaires réalisés chez le singe vigile, nous montrons que la disparité horizontale est codée de façon préférentielle dans la représentation fovéale du champ visuel du cortex visuel primaire (aire V1). En périphérie, les interactions fortes entre disparités horizontales et verticales et leur lien étroit avec la sélectivité à l'orientation (en accord avec le modèle d'énergie binoculaire) suggèrent leur implication dans la construction du percept stéréoscopique dans les zones excentrées du champ visuel. De plus les modulations de l'activité visuelle des neurones par la direction du regard que nous observons dans l'aire V1 également, nous permettent de conclure que le cortex visuel primaire participe aux mécanismes neuronaux de reconstruction de l'espace tridimensionnel.

La problématique du port de charges par l'Homme est l'objet de questionnements scientifiques depuis plus d'un siècle, notamment dans les armées où les soldats doivent remplir des objectifs opérationnels tout en emportant des équipements lourds, distribués de façon complexe autour de leur corps, et cela au cours d'efforts allant de quelques heures à plusieurs jours. Aussi, avec le développement des nouvelles technologies et l'arrivée des systèmes fantassins futurs sur le marché de la défense, cette problématique continue de se complexifier puisque la masse totale emportée tend encore à croître. Objectif général : Le but de ce travail de thèse était d'étudier l'impact biomécanique, métabolique et neuromusculaire du port d'un système fantassin moderne chez le soldat expérimenté. Plus précisément, une première recherche a été menée pour caractériser les effets aigus du port d'un tel équipement sur la biomécanique et le coût métabolique de la marche. Puis, une seconde recherche a été consacrée à l'étude des conséquences neuromusculaires et locomotrices d'une mission militaire (simulation sur le terrain) de durée " extrême " réalisée avec ce système fantassin moderne. Première partie : L'analyse de la marche sur tapis roulant dynamométrique a permis de montrer que le port du système fantassin en configurations de " combat " et de " marche d'approche " (principales configurations du théâtre militaire, représentant respectivement ~30 % et ~50 % de la masse corporelle des sujets) altérait le pattern spatio-temporel par rapport à la marche sans charge. Par ailleurs, le travail mécanique appliqué au centre de masse et le coût métabolique de la marche augmentaient parallèlement lors du port des deux configurations du système fantassin, ce qui résultait en un maintien du rendement locomoteur constant dans toutes les conditions testées. Le mécanisme de transfert d'énergie en pendule inversé (méthode Cavagna), permettant de minimiser les coûts mécanique et métabolique de transport, était également similaire dans toutes les conditions avec et sans charge. Enfin, bien que complexement organisés autour du corps du soldat, les équipements militaires n'induisaient pas d'effets mécaniques et métaboliques sensiblement plus importants que ceux rapportés lors du port de masses positionnées symétriquement autour de la taille ; ce mode de portage étant pourtant considéré comme l'un des plus optimisés, abstraction faite des techniques de portage sur la tête inadaptées au contexte militaire. Deuxième partie : La réalisation d'une mission simulée, incluant 21 h d'activités militaires sur le terrain et le port constant d'un système fantassin, résultait en une fatigue neuromusculaire (mesure des forces, électrostimulation et EMG) relativement modérée des muscles locomoteurs extenseurs du genou et fléchisseurs plantaires chez les soldats expérimentés inclus dans ce travail. Les origines de cette fatigue neuromusculaire étaient essentiellement périphériques, mais s'accompagnaient d'une fatigue subjective importante. Enfin, la réalisation de la mission, et donc la fatigue des muscles locomoteurs notamment associée à cette dernière, n'affectait pas sensiblement les paramètres mécaniques et métaboliques de la marche. Conclusion générale : Ce travail rapporte les premières données relatives aux effets biomécaniques, métaboliques et neuromusculaires du port d'un système fantassin moderne chez le soldat expérimenté, et ce par le biais d'une simulation opérationnelle visant à reproduire les conditions militaires

Depuis deux décennies, les nombreux développements des techniques de radiothérapie par modulation d'intensité (RCMI) ont permis de mieux conformer la dose au volume cible et ainsi, d'augmenter les taux de réussite des traitements des cancers. Ces techniques ont souvent l'avantage de réduire la dose aux organes à risque proches de la zone traitée, mais elles ont l'inconvénient d'apporter un niveau de dose périphérique plus important que les techniques basiques sans modulation d'intensité. Dans ce contexte, l'augmentation du taux de survie des patients qui en résulte, accroît également la probabilité de manifestation d'effets iatrogènes dus aux doses périphériques (tels que les cancers secondaires). Aujourd'hui, la dose périphérique n'est pas considérée lors de la planification du traitement et il n'existe aucun outil numérique fiable pour sa prédiction. Il devient cependant indispensable de prendre en compte le dépôt de dose périphérique lors de la planification du traitement, notamment dans les cas pédiatriques. Cette étude doctorale a permis la réalisation de plusieurs étapes du développement d'un outil numérique, précis et rapide, de prédiction de la dose hors-champ fondé sur le code Monte Carlo PENELOPE. Dans cet objectif, nous avons démontré la capacité du code PENELOPE à estimer la dose périphérique en comparant ses résultats avec des mesures de référence réalisées à partir de deux configurations expérimentales (métrologique et pré-clinique). Ces travaux expérimentaux ont notamment permis la mise en place d'un protocole d'utilisation des dosimètres OSL pour la mesure des faibles doses. En parallèle, nous avons pu mettre en évidence la convergence lente et rédhibitoire du calcul en vue d'une utilisation clinique. Par conséquent nous avons réalisé un travail d'accélération du code en implémentant une nouvelle technique de réduction de variance appelée transport pseudo-déterministe spécifiquement dédiée à l'amélioration de la convergence dans des zones lointaines du faisceau principal. Ces travaux ont permis d'améliorer l'efficacité des estimations dans les deux configurations de validation définies (gain d'un facteur 20) pour atteindre des temps de calcul raisonnables pour une application clinique. Des travaux d'optimisation du code restent à entreprendre de façon à améliorer encore la convergence de l'outil pour ensuite en envisager une utilisation clinique.

Cette thèse se place dans le cadre du projet Diamonix, qui vise à établir une filière diamant en France. La thèse porte sur des travaux de dimensionnement de protection périphérique, structure nécessaire au bon fonctionnement des composants d'électronique de puissance. Le développement de protections périphériques applicables aux diodes Schottky sur diamant monocristallin nécessite plusieurs étapes. Après un premier chapitre détaillant l'état de l'art de l'utilisation de diamant en électronique de puissance, nous nous attardons sur la conception de protection périphérique basée sur une plaque de champ à l'aide de divers diélectriques et ensuite à l'aide d'un matériau semi-résistif. Ces simulations sont réalisées à l'aide du logiciel SENTAURUS TCAD. Le troisième chapitre essaie de répondre aux problèmes technologiques posés par le chapitre 2. Nous avons ainsi développé une nouvelle technique de gravure basée sur une succession d'étapes utilisant Ar/O2 puis CF4/O2. Puis, dans un deuxième temps, nous avons réalisé des capacités Métal/Diélectrique/Diamant afin de qualifier le comportement des diélectriques sur le matériau diamant. Leur comportement est problématique mais il s'agit à notre connaissance de la première étude poussée de capacités sur diamant. Le chapitre 4 revient sur la fabrication et la caractérisation de diodes Schottky protégées à l'aide de plaque de champ sur divers diélectriques, les résultats obtenus étant mitigés. Enfin, la conclusion revient sur les résultats importants de simulation, de gravure, de caractérisation des capacités et des diodes Schottky pour ensuite s'élargir et donner des perspectives de travail.