Les cellules de Schwann sont responsables de la myélinisation du système nerveuxpériphérique. C'est un phénomène complexe et finement régulé. En effet, des altérationsde l'expression touchant les protéines de la myéline périphérique (P0 et PMP22)peuvent provoquer des pathologies comme la Charcot‐Marie‐Tooth. Par ailleurs, lescellules de Schwann subissent d'importantes modifications de leur cytosquelette aucours du processus de myélinisation.Nous avons identifié la voie Wnt/β‐caténine comme directement impliquées dansla régulation de l'expression des gènes de la myéline P0 et PMP22 à la fois in vitro maiségalement in vivo. De plus, nous avons initié la démonstration de l'implication de la voieWnt non canonique au cours de ce même processus. Par ailleurs, nous avons montré queles ligands Wnts aussi bien canoniques que non canoniques pouvaient provoquerl'allongement des extensions des cellules de Schwann. Le chlorure de lithium est uninhibiteur de la GSK3β, mimant l'activation de la voie Wnt/β‐caténine. Il provoque unimportant allongement des cellules de Schwann accompagné de profonds remaniementsde l'architecture interne. Par la suite nous nous sommes intéressés aux effets d'unelésion sur la remyélinisation. La voie Wnt/β‐caténine est réactivée par une lésion in vitrotandis que le lithium accélère la récupération fonctionnelle du battement des vibrissesde souris après pincement du nerf facial, améliore les structures de la gaine de myélineet induit l'expression des gènes de la myéline in vivo.ConclusionNotre travail a mis en évidence le rôle majeur des voies Wnt canoniques et noncanoniques dans la régulation de l'expression de gènes de la myéline et dans lecytosquelette des cellules de Schwann.

Au cours de ma thèse, j'ai étudié le rôle in vivo du facteur de transcription Krox20 durant le développement précoce du cerveau postérieur des vertébrés et durant le processus de myélinisation du système nerveux périphérique. Je me suis plus particulièrement intéressée aux mécanismes impliqués dans la régulation de son activité via son interaction avec divers co-facteurs. Lors du développement embryonnaire, le cerveau postérieur des vertébrés, ou rhombencéphale, présente une segmentation transitoire le long de l'axe antéro-postérieur, aboutissant à la formation d'unités de différenciation neuronales. Le gène maître Krox20, codant un facteur de transcription à doigts de zinc, est exprimé précocement dans le rhombencéphale et est nécessaire à son développement, ainsi qu'à l'organisation correcte des nerfs crâniens. Une étude structure-fonction de Krox20 réalisée in vivo m'a permis de montrer que son activité au niveau du rhombencéphale implique différents domaines de la protéine en fonction des cibles transcriptionnelles considérées. J'ai de plus étudié plus spécifiquement le rôle de ses co-facteurs Nab et Hcf-1, montrant qu'ils jouent respectivement un rôle répresseur et activateur de l'activité de Krox20 lors du développement du rhombencéphale. Krox20 est également un gène-clé du processus de myélinisation du système nerveux périphérique et diverses mutations l'affectant ont été caractérisées chez des patients atteints de neuropathies démyélinisantes héréditaires, nommées maladies de Charcot-Marie-Tooth. J'ai généré une lignée de souris portant l'une de ces mutations, abolissant l'interaction entre Krox20 et les Nab. Ce modèle murin, présentant des défauts similaires à ceux observés chez les patients humains, m'a permis de confirmer le rôle majeur de l'interaction entre Krox20 et les Nab dans le processus de myélinisation. J'ai par ailleurs pu montrer que l'hypomyélinisation observée reposait sur un phénotype complexe, lié à un retard du processus de myélinisation suivi d'une dégradation de la myéline formée. Ceci suggère un rôle majeur de Krox20 et des Nab durant différentes étapes séquentielles de la myélinisation du système nerveux périphérique.

Adopté en 2000, le premier Plan d'Aménagement Territorial de Bogotá (POT) définit un modèle territorial de ville polycentrique. En conformité avec les principes de la planification stratégique au niveau international, des centralités urbaines, existantes ou à créer, sont identifiées et délimitées. Elles doivent articuler au niveau spatial des objectifs de compétitivité urbaine et d'équité territoriale : insérer la ville dans les réseaux de l'économie mondiale et démarginaliser les périphéries. Cette étude a pour objet de mettre à l'épreuve ce projet urbain à partir d'une triple réflexion au niveau des discours, de l'action publique et des dynamiques socio-territoriales. L'analyse de la mise en œuvre du plan par l'action publique révèle des expériences innovantes mais des écarts importants par rapport au projet urbain. Elle identifie de multiples obstacles dans la prise en compte par les politiques urbaines de la dimension territoriale, ainsi que la redéfinition des arbitrages entre compétitivité urbaine et équité territoriale. L'étude de la production, des pratiques et des représentations des centralités qui émergent dans les périphéries populaires montre que ces dernières ne correspondent que très imparfaitement à la figure définie par le POT de " centralités d'intégration urbaine " permettant d'améliorer l'accès à la ville des citadins vivant dans les périphéries.

Dans cette thèse, nous avons choisi d'aborder l'adaptation dynamique au contexte comme un outil de gestion de la qualité de service. Nous présentons une plate-forme pour la reconfiguration et le déploiement contextuel d'applications en environnement contraint appelée Kalimucho. Kalimucho est une plate-forme distribuée qui dispose d'une représentation globale de l'application. Elle permet d'effectuer des reconfigurations dynamiques des applications basées composants grâce à cinq actions de base : ajouter, supprimer, migrer, connecter et déconnecter. L'originalité de cette plate-forme est qu'elle exploite le plus possible les ressources de l'application en permettant d'utiliser tous les périphériques disponibles comme supports des composants logiciels de l'application, qu'ils soient ou non en relation avec les fonctionnalités du périphérique. Pour cela elle repose sur un modèle de QdS à deux dimensions : l'Utilité qui permet de garantir une application conforme aux souhaits de l'utilisateur et aux conditions d'utilisation et la Pérennité qui garantit une durée de vie suffisante. Ce modèle est implémenté par une heuristique de choix d'une configuration à déployer qui permet de trouver une configuration et le déploiement associé qui respectent ces critères de QdS. Enfin nous proposons une méthode de conception qui guide le concepteur dans la modélisation du contexte et des applications. Elle permet d'identifier tous les évènements pouvant engendrer des reconfigurations et de les associer à une action. Elle permet également de décomposer l'application en différentes configurations qui servent de base au choix de reconfiguration. Enfin elle permet de définir toutes les règles de modification du modèle de QdS en fonction des changements du contexte afin de pouvoir proposer différentes politiques d'adaptation : utilisation normale, situation d'urgence, etc.

Dans notre recherche on a essayé de découvrir quelle est la position de la Moldavie, sur le marché touristique interne et externe et dans quelle mesure sa périphéricité joue un rôle positif dans le développement touristique.On a vu que l'espace de la recherche se confronte avec une triple périphéricité, qui agit à tous les niveaux : périphérie spatiale de l'Union Européenne, périphérie économique et décisionnelle de la Roumanie, et dernièrement une périphérie figée qui agit dans l'intérieur de la région entre les centres urbains et les zones rurales. On a observé que la région présente une concentration plus dense de ressources potentielles touristiques dans sa partie occidentale, montagneuse. Les départements de Suceava, Neamţ, Bacău et Vrancea bénéficient pleinement de leur disposition dans un cadre plus attractif, le tourisme de montagne ayant un grand succès en Roumanie. De nos jours, la Moldavie présente un retard du point de vue touristique par rapport à la moyenne nationale, retard qui se traduit par le nombre de places de logements, l'indice d'occupation, les arrivées ou les nuitées. Malgré tout ça, la région a connu une évolution foudroyante des unités de logement dans les dernières décennies. Sur le fond de la popularisation du tourisme rural et de ses différentes formes, la pension rurale devient de plus en plus perceptible. La dynamique des arrivées et des nuitées touristiques de l'espace rural moldave dessine plusieurs zones distinctes en Moldavie. Le département de Suceava est le plus dynamique, sa croissance se basant sur quelques centres régionaux auxquels l'on ajoute des communes mono-destination. Le département de Neamţ enregistre une dynamique positive basée sur quelques centres locaux à spécifique diffèrent, ce qui la positionne en deuxième position comme importance touristique en Moldavie. Le département de Bacău se remarque par la chute des activités touristiques de Slănic Moldova et Târgu-Ocna, anciens centres touristiques pendant la période communiste, mais descendus de nos jours à cause de la mauvaise gestion après 1990. L'enquête appliquée auprès des touristes a identifié un profil contrastant du visiteur de la zone rurale moldave. Ces contrastes sont une conséquence de la période communiste et du manque d'implication (organisationnelle, affective, décisionnelle) du touriste dans l'organisation des voyages.

La communication phéromonale chez les lépidoptères, si sensible et spécifique, constitue un modèle de choix pour l'étude des bases moléculaires de la réception olfactive. La spécificité de ce système serait assurée dès le niveau périphérique, dans l'antenne, par l'intervention d'une diversité de protéines impliquées dans la chimioréception des odorants. Le ver à soie, Bombyx mori, est une espèce particulièrement appréciée pour l'étude des mécanismes olfactifs : la réponse des mâles à la phéromone est connue, l'espèce est manipulable génétiquement et les séquences génomiques sont accessibles sur Internet. Au cours de mon travail de thèse, j'ai pu identifier et caractériser au niveau moléculaire une diversité de gènes olfactifs appartenant à différentes familles par des techniques bioinformatiques d'analyse du génome et de biologie moléculaire. Leurs patrons d'expression ont notamment été analysés afin de vérifier si leur localisation tissulaire était compatible avec une fonction chimiosensorielle. Certains de ces gènes (BmPBP2, BmPBP3, BmAOX2) pourraient coder pour des protéines spécifiquement impliquées dans la réception phéromonale alors que d'autres (BmAOX1, BmSNMP2) pourraient intervenir aussi dans la réception de molécules moins spécifiques. Par leurs interactions combinées et séquentielles avec les molécules odorantes, ces différentes familles de protéines permettraient d'assurer leur reconnaissance spécifique au cours des différentes étapes périphériques de la réception olfactive. Par ailleurs, j'ai pu participer à la mise au point chez le ver à soie d'un outil novateur d'analyse fonctionnelle in vivo basé sur l'expression par transgenèse de RO dans les antennes du ver à soie. Ce système a été développé avec un récepteur phéromonal mâle-spécifique, BmOR1. Les femelles des lignées transgéniques exprimaient fortement le récepteur dans leurs antennes, mais se sont révélées incapables de répondre au composé phéromonal (Bol) au cours d'enregistrements électrophysiologiques. L'utilisation future d'un nouveau promoteur spécifique des neurones olfactifs, pOR2, pourrait permettre de développer le premier système stable d'analyse fonctionnelle in vivo chez un lépidoptère.

La dynamique du geste reste peu exploitée dans le domaine de l'interaction homme-machine alors qu'elle permet de définir des critères simples d'analyse de l'intention des utilisateurs. Sa principale utilisation porte sur les fonctions de transfert des périphériques isotoniques. Ces fonctions permettent d'établir une relation entre le geste de l'utilisateur effectué dans l'espace moteur avec le périphérique de pointage (i.e. souris) et le mouvement du pointeur dans l'espace visuel. Les fonctions de transfert utilisées par les systèmes d'exploitation modernes restent cependant fortement méconnues même si des études ont montré qu'elles ont un impact sur les performances des utilisateurs. Pour caractériser ces fonctions, nous avons développé un périphérique électronique qui simule une souris réelle et qui permet d'obtenir les fonctions de transfert de tout système. Nous avons ainsi pu obtenir les fonctions des systèmes Windows, Linux et Mac et nous avons observé des différences notables entre ces fonctions. Nous avons ensuite cherché à optimiser ces fonctions en réduisant au maximum le nombre de leurs degrés de liberté. En faisant varier de manière exhaustive ces paramètres, nous avons ainsi pu observé des différences significatives qui montrent qu'il existe une famille de fonctions pour lesquelles les performances sont optimales. Enfin, nous nous sommes intéressés à l'utilisation de la dynamique du geste dans un autre contexte, celui de la génération d'événements discrets, pertinent dans le cadre des interfaces sans contact de type Kinect. Nous avons ainsi montré qu'il est possible de distinguer la sélection du déplacement dans une tâche d'interaction 3D. La technique développée est ensuite améliorée dans le cas des cibles de petites tailles et son application dans un contexte d'interaction 2D est évaluée.

Les recherches récentes en Neurosciences Affectives apportent des arguments convaincants en faveur du rôle des émotions dans la régulation de nombreux processus sensorimoteurs et cognitifs ayant un fort impact sur la santé mentale et physique.Au cours d'une série d'expériences utilisant des méthodes neuromagnétiques, neurosomatiques et comportementales, nous avons exploré l'impact cérébral, corporel et subjectif de l'information émotionnelle fournie par l'environnement visuel. Dans un premier temps, et pour la première fois en neurosciences, nous avons associé l'enregistrement concomitant de la magnétoencéphalographie (MEG), méthode fonctionnelle permettant une analyse spatiotemporelle fine de l'activité cérébrale, et de l'activité électrodermale, marqueur neurovégétatif robuste de l'activation émotionnelle, lors de la projection de scènes naturelles. Ainsi, en vision centrale, nous avons pu démontrer l'existence d'un lien entre le traitement cérébral précoce des signaux visuels à contenu émotionnel et son impact sur le corps (étude 1); de plus, nous avons déterminé la persistance d'un tel impact en vision périphérique, ce qui a permis d'obtenir des résultats inédits sur un engagement hémisphérique différentiel dans le codage des émotions (étude 2). Dans un second temps, nous avons associé la MEG à une procédure comportementale qui nous a permis d'identifier des effets d'interférence, induits par les stimulations émotionnelles périphériques, dans le codage neurocomportemental des informations présentées au centre du champ visuel (étude 3). Un tel rôle interférant de la valeur émotionnelle pourrait alors aboutir à des inadaptations comportementales. Nous avons donc comparé la performance d'individus sains, anxieux ou présentant une tendance dépressive dans ce paradigme et identifié des patterns hémisphériques asymétriques du codage de l'interférence émotionnelle selon ces variables psychophysiologiques (étude 4).Les recherches présentées dans cette Thèse, à partir de méthodologies et de données neurophysiologiques et comportementales nouvelles, ouvrent des perspectives innovantes sur la compréhension des mécanismes et troubles émotionnels, enjeu majeur de la santé mentale et de ses conséquences neurosomatiques.

L’intervention en périphérie d’aire protégée visant l’amélioration de la conservation est une démarche largement partagée par les programmes de conservation depuis les années 1990. Il s’agit pourtant d’un postulat, que nous voulons réexaminer grâce à la situation du Parc du W (Bénin, Burkina Faso, Niger). Ce Parc est un complexe transfrontalier d’aires protégées, confronté à la pénétration illégale de troupeaux bovins transhumants conduits par des bergers peuls à la recherche de pâturage.Nous identifions d’abord les différents espaces où se jouent les relations entre le Parc et les pasteurs. Au-delà d’une périphérie proche, déjà prise en compte par le Parc, les espaces d’interaction dépassent, par des effets indirects, l’échelle de la mobilité des pasteurs. Ils englobent non seulement une aire d’attraction mais des espaces plus lointains, qui comprennent tous les pôles d’accueil pastoraux de la région. Nous analysons les facteurs de l’attractivité relative de ces espaces. Nous décrivons ensuite les formes de mobilité des éleveurs et leurs relations avec le Parc. A l’aide d’un modèle de décision, nous mettons en évidence les facteurs influençant les pratiques de mobilité dans leur diversité. Enfin, nous étudions les stratégies du Parc en périphérie pour examiner leur influence réelle ou potentielle sur les pasteurs. Elles souffrent du manque d’explicitation d’objectifs d’intervention basés sur l’analyse des relations entre Parc et périphérie. Au delà, nous montrons les limites de tout projet de conservation, cantonné à une ingénierie écologique, alors qu’est mise au jour la nécessité d’une ingénierie territoriale menée simultanément à de multiples échelles. / Protected area managers act on peripheral zones because they hope that it will improve conservation. This is a common behaviour of most development programs since 1990s. However, this relies on a postulate, which we try to examine thank to the case of the W Park (Bénin, Burkina Faso, Niger). This transborder park is a complex of protected area that faces with cattle herds, led by fulan herdsmen, that illegaly enters to find pasture. We identify spaces where the interactions between Parc and pastors take place. Beyond close periphery that was already took into into account by the Park, interaction spaces are even greater than the spaces where the pastors move because of indirect effects. They encompass an attraction area, and even further, all the surrounding main pastures area. We explore all factors that make the attractivity of spaces, including Park, compared to each other. Then, we describe pastors mobility types and how they affect their relationships to Park. A decision model helps us to show the factors influencing various mobility practices.Finally, we analyse Park strategies in the surrounding to evaluate its actual or potential influence on pastors. Its intervention lacks explicite goals and should be grounded on an analysis of relationships between Park and its surrounding. Deeper, we bring out that any conservation program is limited because it implements ecological engineering though a multiscale territorial engineering would be necessary.

La synthèse de la gaine de myéline périphérique par les cellules de Schwann dans le système nerveux périphérique est sous le contrôle de plusieurs facteurs de transcription incluant Egr2 qui est aussi impliqué dans la maintenance de la myéline périphérique. Nous avons développé une nouvelle méthode pour étudier l'implication de différents gènes dans la maintenance de la myéline périphérique en utilisant des siRNA pour inactiver des gènes cibles in vitro et in vivo. Nous avons utilisé des siRNA modifiés pour inhyber les gènes candidats sans utiliser de réactif de transfection. Ces siRNA sont d'abord utilisés sur des co-cultures organotypiques de ganglions rachidiens postérieurs d'embryons de rat et aussi en les injectant dans le nerf sciatique de rat adulte. Nous avons montré que les siRNA contrôles n'entrainent pas de démyelinisation significative aussi bien sur les co-cultures que in vivo après l'injection directe dans le nerf sciatique. Nous avons alors montré que les siRNA anti Egr2 régulent à la baisse l'expression de ces gènes cibles d'environ 60%. En plus, le traitement avec les siRNA anti Egr2 entrainent une dégradation de la gaine de myéline périphérique dans les co-cultures. L'injection des siRNA anti-Egr2 dans le nerf sciatique de rat adulte induit une demyelinisation rapide et significative marquée par la perte de l'expression de MPZ (myelin protein zero) dans la zone d'injection montrée par les expériences immunohistochimiques (microscopie optique) et par l'observation directe de la démyelinisation à l’épon sur des sections transversales de nerf sciatique ( microscopie optique et électronique). Ces résultats confirment ceux précédents impliquant Egr2 dans la maintenance active de la myéline qui avaient été obtenus par des expériences de « Knockout » conditionnels sur des souris. Des injections des siRNA anti-dicer ont induit de manière similaire la démyelinisation de nerf sciatique, établissant que l’expression de Dicer dans les nerfs périphériques adultes est nécessaire pour la maintenance correcte de la myéline. Nos résultats constituent une preuve de concept de l’utilisation de siRNA pour comprendre les mécanismes moléculaires de la maintenance de la myéline in vivo et les gènes induisant la démyelinisation dans les nerfs périphériques. / The synthesis of the myelin sheath by Schwann cells in the peripheral nervous system is under the control of several transcription factors including Egr2, which was shown to be also involved in the maintenance of peripheral myelin. We set up a new method to study the involvement of various genes in peripheral myelin maintenance, using small interfering RNAs (siRNAs) to silence target genes in vitro and in vivo. We used modified self-delivery siRNAs to silence candidate genes without using transfection reagents. These siRNAs were first used on organotypic co-cultures of dorsal root ganglia from embryonic rat and then injected into the sciatic nerves of adult rats. We showed that control non-targeting siRNAs did not induce significant demyelination either in co-cultures or in vivo, after direct injection in sciatic nerves. We then showed that anti-Egr2 siRNAs down-regulated in vitro their target gene expression by ~60%. In addition, treatment with anti-Egr2 siRNAs resulted in abnormalities of the myelin sheaths in co-cultures. The injection of anti-Egr2 siRNAs in the sciatic nerves of adult rats induced a significant and rapid demyelination, as shown by the loss of Myelin Protein Zero expression in the injected area on immunohistochemistry experiments (optic microscopy) and by direct evidence of demyelination on epon-embedded transversal sections of sciatic nerves (optic and electron microscopy). These results confirm previous data involving Egr2 in active myelin maintenance, which were obtained using conditional knockout experiments in mice. Injections of anti-Dicer siRNAs similarly induced sciatic nerve demyelination, establishing that Dicer expression in adult peripheral nerves is necessary for proper myelin maintenance. Our results constitute a proof of concept for the use of self-delivery siRNAs to investigate the molecular mechanisms of myelin maintenance in vivo and also to induce a gene-driven demyelination “on demand” in peripheral nerves.