Mémoire DES : Biologie médicale : Université de Nantes : 2004. Thèse d'exercice : Pharmacie : Université de Nantes : 2004. / Bibliogr. f. 140-146.

Thèse de doctorat : Biologie Cellulaire et Nutrition : Nancy 1 : 2009. / Titre provenant de l'écran-titre.

Cette étude a été réalisée dans un centre de santé de Yaoundé avec pour objectif de rationaliser la prise en charge des patients fébriles à l’aide d’un test de diagnostic rapide du paludisme (TDR). Les patients évoquant un accès palustre non compliqué et remplissant les critères d’inclusion étaient inclus et traités de façon présomptive par des antipaludiques (bras présomptif) ou selon le résultat du TDR (bras TDR). La première phase de l’étude (novembre 2007-janvier 2008), menée chez 313 enfants et adultes en utilisant le TDR DiaSpot®, a permis de démontrer l’impact du TDR sur l’amélioration du taux de guérison des enfants de moins de 5 ans, malgré une sensibilité de 71,4%. Par contre, cet outil s’est montré de peu d’intérêt chez les patients de plus de 5 ans. Au cours de la seconde phase (octobre 2008-janvier 2009), 382 patients < 5 ans ont été recrutés. Le paludisme était la quatrième cause de morbidité (14,7%); 42,9% présentaient une fièvre sans cause apparente, probablement d’origine virale et nécessitant uniquement un antipyrétique. Les enfants souffraient essentiellement d’infections respiratoires aiguës (31,4%) et de diarrhée (16,2%). Le TDR Paracheck-Pf® a été utilisé avec une sensibilité de 96,2% et une spécificité de 97,6%. Cet outil a occasionné 13,7% de traitements antipaludiques abusifs à cause de résultats faussement positifs, contre 84% pour la stratégie présomptive. Après 3 jours de suivi, les taux d’amélioration de l’état de santé des patients inclus dans le bras présomptif et le bras TDR étaient respectivement de 68,4% et 80,5%. Un cas de paludisme traité a coûté en moyenne 20 euros dans le groupe présomptif contre 8,40 euros dans le groupe TDR ; soit un coût marginal de 2,30 euros par faux positif évité grâce au nouvel outil diagnostic. Un model interactif variant ces paramètres économiques en fonction de la prévalence du paludisme a été réalisé dans un tableur Excel. Théoriquement, la stratégie TDR demeure la moins coûteuse des deux méthodes lorsque la proportion des fièvres palustres reste < 80% et le prix du test < 2,65 euros. Sur la base de ces résultats, la stratégie TDR est recommandée pour améliorer la prise en charge des patients fébriles à un moindre coût et pour limiter les traitements antipaludiques abusifs à Yaoundé. / This study was conducted in a health center in Yaoundé with the aim to develop a rational management of febrile patients with the use of a rapid diagnostic test for malaria (RDT). Patients suspected to be suffering from uncomplicated malaria and satisfying the inclusion criteria were enrolled and treated with antimalarial drugs based on a presumptive diagnosis (presumptive arm) or the test result (RDT arm). The first phase of the study (November 2007-January 2008), performed in 313 children and adults using the RDT DiaSpot® showed the impact of RDT on the improvement of cure rate in children less than five years of age despite the sensitivity of 71.4%. On the contrary, RDT was not useful in patients > 5 years. During the second phase of the study (October 2008-January 2009), 382 patients < 5 years were enrolled. Malaria was the fourth cause of morbidity (14.7%); 42.9% of them had fever of unknown origin, probably of viral origin, requiring only antipyretics. Children suffered essentially from acute respiratory infections (31.4%) and diarrhea (16.2%). The RDT Paracheck-Pf® was used and showed a sensitivity of 96.2% and a specificity of 97.6%. The use of RDT resulted in 13.7% of unjustified antimalarial treatment due to false-positives, as compared to 84% of unjustified antimalarial treatment in the presumptive strategy. After 3 days of follow-up, the recovery rates in the presumptive and RDT arms were 68.4% and 80.5%, respectively. Treatment of a malaria case cost, in average, 20.00 euros in the presumptive arm, as compared with 8.40 euros in the RDT arm, i.e. an incremental cost of 2.30 euros per false positive averted due to the use of the novel diagnostic tool. An interactive model based on these economic parameters in relation with malaria prevalence was developed with Excel spreadsheet. Theoretically, of the two methods, the RDT-based management is less expensive if the proportion of malaria-related fever is < 80% and the price of RDT is < 2.65 euros. Based on these results, the use of malaria RDT is recommended to improve management of febrile patients at a lower cost and reduce the unjustified use of antimalarial drugs in Yaoundé.

Les principales causes de morbidité et de mortalité en Afrique Sous-Saharienne sont les maladies infectieuses et les déficiences nutritionnelles. Plus concrètement, la carence en fer et le paludisme sont, respectivement, les principales maladies contribuant à la morbidité et la mortalité chez la femme enceinte et le nourrisson au Bénin. Pour ces raisons, une politique de supplémentation en fer et un traitement préventif intermittent (TPI) contre le paludisme ont été mis en place pendant la grossesse au Bénin. Étant donné que le TPI influence le paludisme gestationnel, qui, lui, pourrait avoir un effet sur le paludisme de l'enfant, nous avons investigué l'effet du TPI sur le paludisme de l'enfant. En parallèle, étant donné que différentes études épidémiologiques suggèrent que des niveaux de fer élevés auraient un effet délétère sur le risque de paludisme, nous avons investigué le possible risque accru de paludisme chez une cohorte de 1005 femmes enceintes et 400 enfants au Bénin. Dans des modèles multi-niveaux à intercepte aléatoire au niveau de la mère, des niveaux de fer élevés étaient associés significativement au risque d'avoir une goutte épaisse positive et à une parasitémie par P. falciparum plus élevée. Dans des modèles multi-niveaux à intercepte aléatoire au niveau de l'enfant, les niveaux de fer de élevés étaient associés significativement au risque d'avoir une goutte épaisse positive. L'extension du TPI (le nombre de jours entre les deux doses), était significativement associé à un moindre risque de paludisme.Par conséquence on devrait augmenter les doses et l'observance du TPI, et des études supplémentaires sur l'effet de différentes doses de fer, et études comparatives entre le fer donné en tant que traitement vs supplémentation systématique sont nécessaires. / In Benin malaria and nutritional deficiencies are the main diseases contributing to the disease burden. Therefore, preventive strategies targetting both diseases have been deployed for over 10 years. Pregnancy-associated malaria (PAM) is responsible for maternal anaemia, placental malaria and low birth weight (<2500g). To prevent PAM, the WHO recommends the intermittent preventive treatmentduring pregnancy (IPTp). Considering that IPTp has an effect on PAM, and thereby influences the exposure of the fœtus to the parasite, we wanted to investigate the possible effect of IPTp on malaria in infants. In parallel, iron supplements are recommended during pregnancy to prevent maternal anemia. As there is some epidemiological evidence that iron might enhance malaria episodes and their severity we wanted to analyse the association of iron levels with malaria in pregnancy and infancy. Therefore, we conducted a cohort study of 1005 pregnant women and 400 infants from 2010 to 2012 in Allada (Benin). We showed that IPTp duration (number of days between doses) was inversely correlated with malaria risk and P. falciparum parasitemia, possibly due to the reduction of the exposure of the fœtus to the parasite in utero. We also found that iron levels during pregnancy and infancy were associated to increased malaria risk and P. falciparum parasitemia, with a possible dose effect. In a context of growing resistance to SP, IPTp doses and observance should increase. In addition, complementary interventional data are needed to determine the benefits and risks of differently dosed iron supplements, in order to ascertain their impact on infant health in malaria-endemic regions.

Le paludisme a déjà sévi dans 80% des pays chinois. Après plusieurs décennies d’efforts, la prévalence du paludisme a considérablement diminué et la Chine est sur le point de l’éliminer dans tout le pays. Les informations sur les vecteurs du paludisme ne sont toujours pas bien documentées, ce qui pourrait entraver l'élaboration de stratégies de surveillance appropriées et la certification par l'OMS. Le principal risque pour l'élimination du paludisme est la réintroduction de la maladie à partir de cas de paludisme importés. De plus en plus de cas de paludisme importés sont causés par des citoyens chinois revenant récemment de pays touchés par le paludisme. Les informations sur leurs personnages, leurs conducteurs et leur voie d’introduction dans différentes zones fourniront aux décideurs politiques des données factuelles où et quand effectuer les interventions. Avec plus de 1,3 milliard d’habitants et un territoire couvrant différentes zones climatiques, les enseignements tirés de l’élimination du paludisme en Chine pourraient servir de référence à d’autres pays. Selon les initiatives Belt and Road, la Chine participera plus globalement aux activités liées à la gouvernance. Les partenaires et les parties prenantes de la campagne mondiale pour l’élimination du paludisme s'intéressent aux opportunités futures et aux domaines potentiels qui impliqueraient une expertise chinoise. 1.Une analyse récapitulative a été réalisée sur la distribution à l'échelle nationale des vecteurs du paludisme, leurs caractéristiques bionomiques, leurs mesures de contrôle et les études connexes. La distribution en Chine des principaux vecteurs du paludisme a été réduite. Anopheles sinensis, qui avait déjà été signalé comme étant moins efficace dans la transmission du paludisme, est en train de devenir l’espèce prédominante dans le sud-ouest de la Chine. Les résultats de l'échantillonnage sur le terrain ont indiqué l'existence de vecteurs du paludisme hautement efficaces, par ex. An. minimus et An. harrisoni à la frontière Sino-Birmane. De plus, des taux élevés de piqûres humaines, des densités élevées d'adultes et de larves et des taux de parous ont été observés chez An. sinensis et An. harrisoni, qui révèlent une très grande réceptivité et un risque élevé de réintroduction du paludisme le long de la frontière Sino-Birmane. 2. L'analyse comparative des cas importés de paludisme signalés dans d'anciennes zones non endémiques et d'anciennes zones endémiques en Chine a montré que toutes les anciennes zones non endémiques signalaient désormais des cas importés de paludisme. 3. Une analyse résumée des progrès accomplis en matière d'élimination du paludisme depuis 2010 a été réalisée, avec un accent particulier sur la cartographie des foyers de paludisme résiduels et la répartition des cas de paludisme en Chine. L'incidence du paludisme contracté localement a fortement diminué, parallèlement à la diminution concomitante des zones d'endémie palustre de 762 comtés signalant le paludisme en 2010 à seulement deux comtés adjacents aux zones frontalières (Province du Yunnan: Chine-Myanmar et Tibet, Chine-Inde). En 2017, la Chine a atteint pour la première fois zéro cas de paludisme autochtone. En conclusion, la Chine est sur la voie de l’élimination du paludisme d’ici 2020. Le risque de réintroduction lié à l’émergence de cas importés de paludisme et à la présence de vecteurs du paludisme hautement efficaces présents dans le pays reste la cible de la surveillance du paludisme. Afin de maintenir l'élimination du paludisme, une collaboration internationale intensifiée, axée sur les zones transfrontalières et la population mobile / migrante, est appelée à prendre des mesures. Les études pilotes sur la manière de présenter les leçons tirées de l'élimination du paludisme en Chine et l'expertise Chinoise sont sur la liste des mesures à prendre, qui harmoniseraient l'aide de la Chine à l'élimination du paludisme dans les pays cibles. / Malaria has occurred in 80% of the counties in China in the past. After several decades of effort, malaria prevalence decreased drastically and China is currently approaching elimination throughout the country. Information on malaria vectors is still found not well documented, which could hinder the development of appropriate surveillance strategies and WHO certification. The major risk to malaria elimination is the re-introduction of the disease from imported malaria cases. There are an increasing number of imported malaria cases caused by Chinese citizens returning from malaria-affected countries recently. The information about their characters, drivers and route of introduction in different areas will provide evidence-based data to policy makers where and when to carry out the interventions. This will in turn allow them to develop efficient guidelines for risk-assessment of malaria re-introduction and for allocating appropriate resources. As a country with over 1.3 billion population and a territory covering different climatic zones, lessons learnt from malaria elimination in China that could serve as references to other countries. According to the Belt and Road initiatives, China will participate more globally to governance related activities. Partners and stakeholders within Global malaria elimination campaign are interested to the future opportunity and potential fields that would involve Chinese expertise. 1.A summary analysis was conducted on the nationwide distribution of malaria vectors, their bionomic characteristics, control measures and related studies. The distribution in China of the principal malaria vectors was found reduced, in particular for Anopheles lesteri and Anopheles dirus s.l., including the two main malaria vector species, An. dirus and An. baimaii, which nearly disappeared after several years of malaria control effort. Anopheles sinensis, which was previously reported to be less efficient in malaria transmission, is becoming the predominant species in Southwestern China. The field sampling results indicated the existence of high efficient malaria vectors, e.g. An. minimus and An. harrisoni at the China-Myanmar border. In addition, elevated human-biting rates, high adult and larval densities, and parous rates were found in both An. sinensis and An. harrisoni, which reveal a very high receptivity and risk of malaria re-introduction along the China–Myanmar border. 2.The comparative analysis of imported malaria cases reported from former non-endemic areas and former endemic areas in China showed that all former non-endemic areas are now reporting imported malaria cases. 3. A summary analysis on malaria elimination progress since 2010, was carried out with specific focus on mapping the residual malaria foci and the distribution of malaria cases in China. The incidence of locally acquired malaria has declined sharply along with the concomitant decrease of malaria-endemic areas from 762 counties reporting malaria in 2010 to just two counties adjacent to border areas (Yunnan Province: China-Myanmar and Tibet, China-India) in 2016. In 2017, China achieved zero indigenous malaria case report for the first time. In conclusion, China is on the track to achieve malaria elimination by 2020. The risk of re-introduction caused by the emergence of imported malaria cases and the occurrence of highly efficient malaria vectors present in the country is still the target of malaria surveillance. To maintain malaria elimination, intensified international collaboration with specific focus on cross-border areas and mobile/migrant population is called to take actions. The pilot studies on how to introduce the lessons learned from malaria elimination in China and the Chinese expertise are on the list to take action in future, which would harmonize the China aid to malaria elimination in the target countries.

Nous avons évalué les déterminants nutritionnels et génétiques du métabolisme de l’homocystéine en fonction des associations avec des pathologies prévalentes, en Afrique de l’Ouest. Nous avons montré qu’il existe une traduction phénotypique du polymorphisme MTHFR 677C>T sur l’homocystéinémie en rapport avec la prévalence de la carence en folates. Le statut en folates est associé avec la fréquence allélique MTHFR 677T, en comparant des populations de différents continents. Nous avons trouvé une association favorable de cet allèle avec l’hépatite virale B en Afrique. Nous avons remarqué également que le polymorphisme TCN 776C>G n’a pas d’influence sur l’homocystéinémie. Par contre la comparaison des populations migrantes et autochtones pour le polymorphisme TCN 776C>G fait ressortir une pression sélective par rapport au paludisme. De plus TCN776C>G est le seul déterminant génétique du métabolisme des monocarbones associé à la gravité de la maladie, en période d’accès palustre. L’association des déterminants de l’homocystéine avec les marqueurs clinico-biologiques du syndrome métabolique est surtout observée chez les femmes en Afrique et porte essentiellement sur les marqueurs du transport lipidique, dont ApoA et HDL. / In this work we had analysed nutritional and genetics determinants involved in homocysteine metabolism according to geographical areas, environment-gene interactions and their association with the most prevalent diseases in West Africa, viral B hepatitis, malaria and metabolic syndrome linked to obesity. We had shown that MTHFR 677C>T polymorphism had a dramatic influence on homocysteinemia, in relation with folates deficit. Folates status was associated with MTHFR 677T allelic frecuency, when comparing populations worldwide. There was not migrational influence, when African populations were compared with those from North America. We had found an association between T allele and favourable evolution of viral B hepatitis in Africa. In the other hand, we observed no influence of TCN776C>G on homocysteinemia. When comparing TCN 776C>G polymorphism in migrant and autochthonous populations, our results suggested a selection pressure related to malaria. This polymorphism was associated with the severe form of malaria fever. Influence of homocysteine determinants on clinical and biological markers of metabolic syndrome in Africa was preferably observed in women, with a significant association with ApoA and HDL.

Le paludisme est une cause majeure de morbidité et de mortalité, plus particulièrement en Afrique sub-saharienne. De très nombreuses observations sont en faveur de l'existence de facteurs génétiques contrôlant le devenir de l'infection palustre. Il est très probable que certains variants génétiques de gènes candidats du paludisme affectent la résistance du paludisme à travers leur effet sur la réponse immunitaire acquise. Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons étudié, dans une population vivant au Burkina Faso, des variants génétiques de HBB, IL4, IL12B, TNF, LTA, FCGR2A et NCR3 dont l'association avec des phénotypes liés à la résistance au paludisme a été publiée; nous avons évalué leur influence sur les niveaux d'IgG dirigés contre les antigènes de Plasmodium falciparum en utilisant un test d'association basé sur les familles. Ainsi, nous avons détecté, l'effet de l'hémoglobine C, FCGR2A-H131, le TNF-857T, et TNF1304A sur les niveaux des sous-classes d'IgG anti-P. falciparum. Ces résultats constituent une base utile pour des études ultérieures du contrôle génétique de la réponse immunitaire chez des individus vivant dans une zone d'endémie. Un autre projet a porté sur l'étude fonctionnelle du polymorphisme NCR3-412, dont nous avions montré l'association avec les accès palustres simples. Nos résultats basés sur des techniques moléculaires montrent l'effet de ce polymorphisme situé dans le promoteur sur la liaison de protéines nucléaires. / Malaria is the major cause of morbidity and mortality especially in the Sub-Saharan Africa. There is a growing body of evidence for genetic factors controlling the outcome of malaria infection. It is thought that some genetic variants of malaria candidate genes affect malaria resistance through their effect on the acquired immune response. In order to verify this hypothesis, we worked on genetic variants of HBB, IL4, IL12B, TNF, LTA, FCGR2A and NCR3, which have been associated with malaria resistance phenotypes, to determine their influence on levels of anti-P. falciparum IgG in urban population of Burkina Faso. Using family-based association analysis, we detected the effect of Hemoglobin C, FCGR2A-H131, TNF-857T, and TNF1304A on the levels of anti-P. falciparum IgG. This study can pave the way towards further comprehension of genetic control of an individual's immune response against malaria. Another project focused on functional study of polymorphism NCR3-412, which has already been associated to mild malaria. We investigated the functional effect of this polymorphism located in the promoter by using molecular techniques and showed the effect of this polymorphism on the binding of nuclear proteins.

Mon travail de thèse a porté sur l'étude des facteurs influençant le devenir de l'infection palustre. Une étude de liaison génétique basée sur des marqueurs répartis sur l'ensemble du génome nous a permis de mettre en évidence la liaison génétique de la région chromosomique 17p11-p13 avec la parasitémie. Nous avons étudié les variations génétiques des gènes HS3ST3A1 et HS3ST3B1 du chromosome 17p12 humain car ces gènes pourraient influencer l'infection de cellules humaines par le Plasmodium. Nous avons ainsi observé la liaison génétique de certain SNP de ces gènes avec la parasitémie. Les anticorps IgG dirigés contre le parasite P. falciparum sont connus pour jouer un rôle important dans la réponse immunitaire. Certain gènes associés à la résistance au paludisme pourraient également être associés au niveau de production d'IgG. Nous avons montré que certains polymorphismes situés dans les gènes HBB, FcRIIA, et du TNF influencent le niveau de production de différentes sous classes IgG. Ces résultats nous permettent de mieux comprendre le contrôle génétique de la réponse humorale contre la malaria.J'ai aussi caractérisé l'inflammation non infectieuse dans un modèle murin afin de tester l'influence de l'état inflammatoire lors de l'infection par le plasmodium. L'étude transcriptomique de trois organes réalisée sur un modèle de souris injectée avec de l'acide oléique, nous a permis de mettre en évidence une réponse inflammatoire principalement au niveau des poumons et du cerveau. Ces résultats vont nous permettre de tester l'hypothèse qu'une réponse inflammatoire pré-existante favoriserait la survenue de forme sévère du paludisme chez des souris infectées par Plasmodium. / My thesis focused on the study of factors influencing the future of malaria infection. A genetic linkage study based on markers distributed throughout the genome has allowed us to highlight the linkage of 17p11 - p13 chromosome region with parasitaemia. We investigated the genetic variation of genes and HS3ST3A1 HS3ST3B1 human chromosome 17p12 because these genes may influence the infection of human cells by Plasmodium . We observed genetic linkage of some SNPs in these genes with parasitaemia.IgG antibodies against the parasite P. falciparum are known to play an important role in the immune response . Certain genes associated with resistance to malaria could also be associated with the level of IgG production . We have shown that some polymorphisms located in genes HBB , Fc  RIIA , and TNF influence the level of production of different IgG subclasses . These results allow us to better understand the genetic control of humoral response against malaria.I also characterized non- infectious inflammation in a mouse model to test the influence of the inflammatory condition during infection by Plasmodium . The transcriptomic study performed on three organs mouse model injected with oleic acid , has allowed us to demonstrate an inflammatory response mainly in the lungs and brain. These results will allow us to test the hypothesis that pre-existing inflammatory response favor the occurrence of severe malaria in mice infected with Plasmodium.

Dans cette thèse, nous analysons certains modèles épidémiologiques comportant des retards distribués. Le phénomène du retard est omniprésent en biologie. Les équations différentielles avec retard constant discret encore appelées "lag", ont été beaucoup étudiées. Cependant les retards distribués sont plus adaptés aux phénomènes biologiques. Nous entendons par retards distribués, des retards qui sont décrits par une fonction continue de densité de probabilité. Les retards jouent un rôle important en biologie plus particulièrement en épidémiologie. Par exemple dans le cas d'une maladie infectieuse, le temps d'incubation c'est-à-dire le temps entre le moment où l'individu est infecté et celui où il transmet cette maladie joue un rôle important dans l'analyse de la transmission. Un autre exemple est celui des modèles intra-hôtes d'une infection. Un parasite a besoin d'envahir une cellule cible pour se reproduire. C'est le cas de Plasmodium falciparum, le parasite du paludisme qui envahit les globules rouges, ou le virus VIH dont les cellules cibles sont les lymphocytes CD+4. Quand le parasite rentre dans la cellule cible cela déclenche toute une cascade d'évènements qui aboutiront à la production de nouveaux parasites par bourgeonnement ou lyse de la cellule. (HIV, HBV, Paludisme). La production de nouveaux parasites n'est pas instantanée. Plus généralement le mouvement de quantité de matières d'un endroit à un autre prend du temps. Si l'on veut modéliser une injection de substance dans le flot sanguin, le temps d'apparition dans les capillaires introduit un retard. Les modèles étudiés dans cette thèse sont des modèles intra-hôtes avec retard. Les modèles intra-hôtes ont pour objectif de décrire la dynamique des différents niveaux d'étapes de parasites ainsi que leur interaction avec les cellules cibles du parasite. Pour les modèles biologiques les systèmes compartimentaux sont naturellement utilisés dans la modélisation. Le retard est modélisé par la fonction d'Erlang comme fonction de densité de probabilité. Les modèles intra-hôtes de parasite avec retard peuvent aussi être vus comme les systèmes provenant des modèles SE1...En I, où les Ei sont les classes latentes des infectés. Les classes latentes sont représentées par des chaînes linéaires parallèles de différentes longueurs qui sont insérées entre le compartiment des susceptibles et celui des infectieux. Dans cette thèse, nous utilisons quelques outils de la théorie du contrôle pour "généraliser" le "linear chain trick". Nous calculons le nombre de reproduction de base R0 pour ces systèmes considérés et nous établissons les résultats suivants : – si R0 < 1 les parasites disparaissent et l'équilibre sans parasite (PFE) est globalement asymptotiquement stable dans l'orthant positif ; – si R0 > 1 et avec une hypothèse supplémentaire, il existe un équilibre endémique (EE) qui est globalement asymptotiquement stable dans l’orthant positif hormis l’axe des « susceptibles ». Ces résultats donnent une possibilité de relecture de certains modèles de parasites incluant le retard intracellulaire et d'étude de leur stabilité globale. Comme application de ce résultat, nous reprenons et améliorons les résultats de Nelson et Perelson dans sur les modèles intra-hôtes de l'infection au VIH / In this thesis, we analyze certain epidemiologic models with delays. The phenomenon of delay is omnipresent in biology. The differential equations with constant discrete delay called by Jacquez "lag"have been much studied. However the distributed delays are adapted to many biology phenomena. By distributed delays, we mean delays described by a continuous probability density function. Indeed for example the incubation time for a germs is not constant. The delays are very important in biology particulary in epidemiologic. For example in the case of infectious disease the time of incubation is very important for the analysis of the transmission. The entrance of a parasite into a targetcell initiates a cascade of events that ultimately lead to the production of new parasites by the infected cell. The production of new parasites is not instantaneous. The models studied in this thesis are within-host models with delays. The objectives of within-host parasite models is to describe the dynamic of various stages of the parasites and their interaction with the host cells like red blood cells and the immunity effectors. the delay used in this thesis is the probability density functions of Erlang. The within-host parasite models with distributed delays can also be see as the systems arising from systems with parallel classes of different length of latently infected target cells SE1... EnI where, Ei are latently infected classes. We used some tools of control theory to "generalize" the "linear chain trick". We computed the basic reproduction ratio R0 for systems under consideration. We established the following results : – if R< 1, the parasite is cleared and the parasite free equilibrium is glabal asymptotic stability on the positive orthan ; – if R > 1 and with a sufficient condition is satis fied, we conclude to the global asymptotic stability of the endemic equilibrium. In application, we improve the results of Nelson and Perelson

Le paludisme est la plus importante infection parasitaire dans le monde, menaçant environ 40% de la population humaine. Dans les dernières années c'est devenu un problème de santé publique majeur en raison de l'augmentation des parasites résistants aux traitements actuels. Certains complexes NHC-or(I) présentent des activités antipaludiques, et sont une alternative très prometteuse dans le traitement du paludisme en raison de leur potentiel inhibiteur de la thiorédoxine réductase (TrxR) qui joue un rôle majeur dans la chaîne respiratoire mitochondriale (une des deux voies actives à l'état de quiescence des parasites résistants). Dans ce travail de thèse, un panel de complexes médicament-NHC-or(I) a été synthétisé et caractérisé. Le premier groupe de molécules concerne une famille de complexes cationiques bis-NHC-or(I) et de complexes neutres mono-NHC-or(I) fonctionnalisés avec substituents aliphatiques ou aromatiques. Le groupe comprend trois séries. Les trois séries ont été testées contre la souche sensible de F32-TEM de P. falciparum présentant des activités élevées, avec des valeurs d'IC50 de l'orde du nM. Le deuxième groupe concerne une série de complexes cationiques bis-NHC-or(I) fonctionnalisés avec des substituants aliphatiques ou aromatiques comprenant un groupement triclosan relié par un connecteur aliphatique. Le triclosan inhibe la voie de synthèse des acides gras, qui reste également active chez les parasites résistants. Ces complexes ont été testés contre P. falciparum, montrant des activités élevées avec des valeurs IC50 dans la gamme du nM. Les ligands de cette série et leurs complexes respectifs ont également été testés contre L. infantum, l'un des parasites provoquant la leishmaniose, et se sont révélés très efficaces sous les formes amastigote et promastigote, avec des valeurs d'IC50 dans le bas µM. / Malaria is the most important parasitic infection in people, threatening around 40% of the human population. In the last years it has become a bigger public health concern because of the augmentation of malaria parasites resistant to artemisinin and its derivatives. Some NHC-gold(I) complexes show antimalarial activities, being a very promising alternative in malaria treatment because of their potential to inhibit thioredoxin reductase (TrxR) that plays a major role in mitochondrial respiratory chain (one of the two pathways that remains active in the quiescent state of the resistant parasites). In this work of thesis a panel of drug-NHC-gold(I) complexes including artemisinin and triclosan moieties has been synthesized and characterized with the objective of developing hybrid molecules with a dual mode of action able to overcome plasmodium resistance to artemisinin and its derivatives. The first group of molecules concerns a family of aliphatic or aromatic-functionalized cationic bis-NHC-gold(I) and neutral mono-NHC-gold(I) complexes with an artemisinin moiety connected through an aliphatic linker. The group includes three series depending on the length of the aliphatic linker (C3, C4, and C5). The three series have been tested against the sensible F32-TEM strain of P. falciparum showing high activities with IC50 values in the nM range. The second group concerns a series of aliphatic or aromatic-functionalized bis-NHC-gold(I) complexes with an triclosan moiety connected through an aliphatic linker. Triclosan inhibits the fatty acid synthesis pathway, which also remains active in the quiescent state on resistant parasites. These complexes were tested against P. falciparum showing, high activities with IC50 values in the nM range. The ligands of this series and their respective complexes have been also tested against one of the leishmaniosis causing parasites, L. infantum, being very effective in both, amastigote and promastigote forms, with IC50 values in the low µM range.