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Orexine sind im Hypothalamus gebildete Neuropeptide, die Vigilanz fördern und eine entscheidende Rolle in der Energie-Homöostase und der Aufrechterhaltung von Schlaf-Wach-Rhythmen spielen. Das Orexin-System dient dazu, Signale wie Stress oder Hunger aus den afferenten Gehirnregionen in Verhaltensweisen wie erhöhte Wachsamkeit, Nahrungsaufnahme oder einen erhöhten sympathischen Tonus umzusetzen. Da die Panikstörung durch eine erhöhte Erregungsbereitschaft charakterisiert ist, ist ein Einfluss des Orexin-Systems auf die Entwicklung der Panikstörung denkbar. Zudem legen (insbesondere präklinische) Studien eine Rolle des Orexin-Systems, insbesondere des Orexin-Rezeptor-1 in der Pathophysiologie von Panik-ähnlicher Angst nahe. Vor diesem Hintergrund wurde die Leithypothese untersucht, ob die Panikstörung mit dem Ile408Val-Polymorphismus (rs2271933) in dem für den Orexin- Rezeptor-1 kodierenden HCRTR1-Gen assoziiert sein könnte. In der vorliegenden Studie wurden zwei unabhängige Stichproben mit 131 Panikpatienten und 131 Alters- und Geschlechts-gematchten Kontrollen („Discovery Sample“) sowie 292 Panikpatienten und 292 gematchten Kontrollen („Replication Sample“) für den HCRTR1 Ile408Val-Polymorphismus mittels eines Restriktionsfragment-Längen-Polymorphismus (RFLP)-Assays genotypisiert. Die experimentelle Untersuchung umfasste im Detail die Amplifikation des den Polymorphismus umgebenden Genabschnittes durch Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) in der aus EDTA-Blut extrahierten DNA, einen Restriktionsverdau mit dem Enzym BsmBI und anschließend die optische Darstellung und Auswertung der entstandenen Fragmente mittels Gelelektrophorese. Die Genotyp- und Allelverteilung wurde zwischen Patienten und Kontrollen sowie in der Subgruppe der weiblichen Patienten/Kontrollen mittels des Chi-Quadrat Tests vergleichend analysiert. Im „Discovery Sample“ trat das T-Allel bei den Patienten signifikant häufiger als bei den Kontrollen auf (p = 0,027). Im „Replication Sample“ konnte die Assoziation des T- Alles bei Patienten mit Panikstörung bestätigt werden (p = 0,005). Diese Assoziation war spezifisch für die weibliche Subgruppe (p = 0,002). Die vorliegenden Ergebnisse legen eine Assoziation der Panikstörung mit dem Ile408Val-Polymorphismus im HCRTR1-Gen nahe, wobei das T-Allel in zwei unabhängigen Stichproben als möglicherweise frauenspezifisches Risikoallel identifiziert wurde. Diese Ergebnisse könnten - eine weitere Replikation in großen Stichproben und die funktionelle Charakterisierung dieses Polymorphismus vorausgesetzt - dazu führen, innovative Therapien in Form von Orexin-1-Rezeptor Antagonisten zu entwickeln und diese auf Basis genetischer HCRTR1- Risikoallelkonstellationen in Zukunft ggf. auch in einem personalisierten Ansatz anzuwenden. / Preclinical studies point to a pivotal role of the orexin 1 (OX1/HCRTR1) receptor in arousal and fear learning and therefore suggest the HCRTR1 gene as a prime candidate in panic disorder (PD) with/without agoraphobia (AG) and PD/AG-related intermediate phenotypes. Here, a multilevel approach was applied to test the HCRTR1 C/T Ile408Val gene variant (rs2271933) for association with PD/AG in two independent case- control samples (total n = 423 patients with panic disorder and n = 423 healthy subjects). The HCRTR1 rs2271933 T allele was associated with PD/AG in both samples independently, particularly in the female subsample. In sum, the present results provide converging evidence for an involvement of HCRTR1 gene variation in the etiology of PD/ AG, supporting future therapeutic approaches targeting the orexin-related arousal system.

A literature search, in addition to expert survey, was performed to estimate the size and burden of panic disorder in the European Union (EU). Epidemiologic data from EU countries were critically reviewed to determine the consistency of prevalence estimates across studies and to identify the most pressing questions for future research. A comprehensive literature search focusing on epidemiological studies in community and clinical settings in European countries since 1980 was conducted (Medline, Web of Science, Psychinfo). Only studies using established diagnostic instruments on the basis of DSM-III-R or DSM-IV, or ICD-10 were considered. Thirteen studies from a total of 14 countries were identified. Epidemiological findings are relatively consistent across the EU. The 12-month prevalence of panic disorder and agoraphobia without history of panic were estimated to be 1.8% (0.7–2.2) and 1.3% (0.7–2.0) respectively across studies. Rates are twice as high in females and age of first onset for both disorders is in adolescence or early adulthood. In addition to comorbidity with agoraphobia, panic disorder is strongly associated with other anxiety disorders, and a wide range of somatoform, affective and substance use disorders. Even subclinical forms of panic disorder (i.e., panic attacks) are associated with substantial distress, psychiatric comorbidity and functional impairment. In general health primary care settings, there appears to be substantial underdiagnosis and undertreatment of panic disorder. Moreover, panic disorder and agoraphobia are poorly recognized and rarely treated in mental health settings, despite high health care utilization rates and substantial long-term disability.

Panikstörung und Agoraphobie sind häufig auftretende Angststörungen, die mit einer hohen individuellen aber auch gesellschaftlichen Belastung einhergehen. Es existieren sehr erfolgreiche, aber auch aufwändige Behandlungsmethoden. Trotz einer hohen Erfolgsquote dieser Behandlungen kommt es immer wieder zu einer nicht ausreichenden Verbesserung der Beschwerden oder auch Therapieabbrüchen. Zu möglichen Einflussfaktoren auf den Therapieerfolg, -misserfolg oder Abbrüche wurde bereits mit widersprüchlichen Ergebnissen geforscht. Es erscheint sinnvoll, diese Faktoren zu kennen, um Fehlindikationen in ein aufwändiges Therapieverfahren zu vermeiden und den Leidensdruck der Patient:innen gegebenenfalls mit einem anderen Verfahren schneller zu lindern. Die vorliegende Arbeit untersucht, ob solche Prädiktoren für den Nicht-Erfolg im Kontext eines naturalistischen Behandlungssettings in der Angst-Tagesklinik an der Klinik und Poliklinik für Psychotherapie und Psychosomatik des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus identifiziert werden können. Dazu wurde der Therapieeffekt anhand 214 Patient:innen geprüft. Weiterhin wurden sie hinsichtlich demografischer, sozialmedizinischer und störungsspezifischer Kennwerte am Anfang und am Ende der Behandlung untersucht und am Grad der Veränderung angstspezifischer Kennwerte in Responder und Non-Responder unterteilt. Anschließend wurden über logistische Regressionen Faktoren für die Non-Response identifiziert. Es stellte sich heraus, dass die Behandlung einen mittleren bis großen Effekt auf verschiedene Störungsmaße aufwies, jedoch ca. 57,5% der Patient:innen keine oder eine im klinischen Sinne unzureichende Verbesserung erlebt hatten. Dabei zeigte sich, dass sich die Betrachtung des Familienstands, des Ausmaßes der Angst vor körperlichen Krisen und die Mobilitätsvermeidung ohne Begleitperson gemeinsam am besten eignen, um eine mögliche Non-Response vorherzusagen. Das errechnete Modell fällte dabei auf Basis der Aufnahmedaten in 62,8% der Fälle die korrekte Entscheidung zur Zuordnung in die Gruppen der Responder und Non-Responder. Somit ist das Modell leider nicht ausreichend, um zweifelsfrei im Vorfeld einer Behandlung individuell zu entscheiden, ob die angebotene Expositionsbehandlung zielführend ist oder nicht. Das Modell gibt allerdings wichtige Hinweise auf mögliche Einflussfaktoren auf die Eignung zur Behandlung, auch wenn weitere, nicht untersuchte oder nicht messbare Faktoren bedeutsam sein könnten. / Panic disorder and agoraphobia are common anxiety disorders that are associated with a high individual burden, but also social burden. There are very successful, but also costly treatment methods. Despite a high success rate of these treatments, there sometimes is an insufficient reduction of symptoms or even therapy discontinuation in individual patients. Research has already been done on possible factors influencing the success, failure or discontinuation of therapy, with contradictory results. It makes sense to know these factors in order to avoid wrong indications for a complex therapy procedure and to alleviate the patients' suffering more quickly with another procedure. This study investigates whether such predictors of non-response can be identified in the context of a naturalistic treatment setting in the Angst-Tagesklinik at the Klinik und Poliklinik für Psychotherapie und Psychosomatik of the University Hospital Carl Gustav Carus Dresden. For this purpose, the therapy’s effect was tested on 214 patients. Furthermore, they were examined with regard to demographic, socio-medical and disorder-specific parameters at the beginning and end of treatment and divided into responders and non-responders according to the degree of change in anxiety-specific parameters. Subsequently, logistic regressions were used to identify factors for non-response. It was found that the treatment had a medium to large effect on various disorder specific measures, but that about 57.5% of the patients had experienced no improvement or insufficient improvement in the clinical sense. It was found that looking at marital status, level of fear of physical crises and mobility avoidance without a companion were best suited to predict a possible non-response to the treatment. Based on the patients’ admission data, the calculated predictor model made the correct decision to assign the patient to the responder and non-responder groups in 62,8% of the cases. In conclusion, the model is not sufficient to predict, whether the exposure treatment will be successful or not. However, the model provides important indications of possible factors influencing the suitability for treatment, even though other factors that have not been investigated or that are not measurable could be significant.

Background: The relationship of panic attacks (PA), panic disorder (PD) and agoraphobia (AG) is controversial. The aim of the current study is to prospectively examine the 10-year natural course of PA, PD and AG in the first three decades of life, their stability and their reciprocal transitions. Methods: DSM-IV syndromes were assessed via Composite International Diagnostic Interview – Munich version in a 10-year prospective-longitudinal community study of 3,021 subjects aged 14–24 years at baseline. Results: (1) Incidence patterns for PA (9.4%), PD (with and without AG: 3.4%) and AG (5.3%) revealed differences in age of onset, incidence risk and gender differentiation. (2) Temporally primary PA and PD revealed only a moderately increased risk for subsequent onset of AG, and primary AG had an even lower risk for subsequent PA and PD. (3) In strictly prospective analyses, all baseline groups (PA, PD, AG) had low remission rates (0–23%). Baseline PD with AG or AG with PA were more likely to have follow-up AG, PA and other anxiety disorders and more frequent complications (impairment, disability, help-seeking, comorbidity) as compared to PD without AG and AG without PA. Conclusions: Differences in incidence patterns, syndrome progression and outcome, and syndrome stability over time indicate that AG exists as a clinically significant phobic condition independent of PD. The majority of agoraphobic subjects in this community sample never experienced PA, calling into question the current pathogenic assumptions underlying the classification of AG as merely a consequence of panic. The findings point to the necessity of rethinking diagnostic concepts and DSM diagnostic hierarchies.

Background: The learning perspective of panic disorder distinguishes between acute panic and anxious apprehension as distinct emotional states. Following animal models, these clinical entities reflect different stages of defensive reactivity depending upon the imminence of interoceptive or exteroceptive threat cues. The current study tested this model by investigating the dynamics of defensive reactivity in a large group of patients with panic disorder and agoraphobia (PD/AG). Methods: Three hundred forty-five PD/AG patients participated in a standardized behavioral avoidance test (being entrapped in a small, dark chamber for 10 minutes). Defense reactivity was assessed measuring avoidance and escape behavior, self-reports of anxiety and panic symptoms, autonomic arousal (heart rate and skin conductance), and potentiation of the startle reflex before and during exposure of the behavioral avoidance test. Results: Panic disorder and agoraphobia patients differed substantially in their defensive reactivity. While 31.6% of the patients showed strong anxious apprehension during this task (as indexed by increased reports of anxiety, elevated physiological arousal, and startle potentiation), 20.9% of the patients escaped from the test chamber. Active escape was initiated at the peak of the autonomic surge accompanied by an inhibition of the startle response as predicted by the animal model. These physiological responses resembled the pattern observed during the 34 reported panic attacks. Conclusions: We found evidence that defensive reactivity in PD/AG patients is dynamically organized ranging from anxious apprehension to panic with increasing proximity of interoceptive threat. These data support the learning perspective of panic disorder.

Theoretischer Hintergrund: Die Rolle der Therapeutenbegleitung während Expositionsübungen bei Panikstörung mit Agoraphobie (P/A) ist bislang ungeklärt. Eine kürzlich durchgeführte klinische Studie (MAC-Studie) lieferte Hinweise auf ein günstigeres Behandlungsergebnis bei Therapeutenbegleitung. Fragestellung: Wie lassen sich Effekte therapeutenbegleiteter Exposition (T+) im Vergleich zu Exposition ohne Therapeutenbegleitung (T–) erklären? Methode: Daten von 301 Patienten, die eine expositionsbasierte KVT mit bzw. ohne Therapeutenbegleitung erhalten hatten, wurden analysiert. Untersucht wurden der Einfluss der initialen Störungsschwere, des Sicherheitsverhaltens sowie differenzielle Effekte der Bedingungen auf die Angst vor der Angst. Zusätzlich wurde überprüft, inwieweit die Übungshäufigkeit in den Behandlungsbedingungen variiert und einen Mediator des Behandlungserfolgs darstellt. Ergebnisse: Störungsschwere und Sicherheitsverhalten zeigten keine differenziellen Effekte zwischen den Bedingungen; die T+ Bedingung führte jedoch zu stärkeren Reduktionen der Angst vor der Angst im Angstsensitivitätsindex. Patienten der T+ Bedingung führten häufiger selbständig Expositionsübungen durch, während Patienten in T– im Durchschnitt länger übten. Die Übungshäufigkeit stellte dabei einen Mediator des Behandlungserfolgs dar. Schlussfolgerungen: Günstigere Effekte einer therapeutenbegleiteten Exposition gehen auf stärkere Reduktionen der Angst vor der Angst sowie auf eine höhere Übungshäufigkeit im Selbstmanagement zurück. / Theoretical background: There is a paucity of studies examining the role of therapist guidance during in-vivo exposure for panic disorder with agoraphobia (PD/AG). A recent study (MAC-study) suggested superior effects of therapist-guided exposure compared to programmed practice. Objectives: Examining potential mechanisms of therapist-guided exposure. Methods: Data from 301 patients with PD/AG who received either CBT with therapist guidance during in-vivo exposure (T+), or CBT with programmed exposure practice (T–) were analysed in regard to effects of initial symptom severity, subtle avoidance behaviours, reductions in fear of fear, and frequency of exposure homework. Results: There were no interaction effects between symptom severity or subtle avoidance and outcome. T+ was associated with higher reductions in fear of fear as well as with higher frequency of exposure homework. Frequency of exposure homework mediated the effect of group on outcome. Conclusion: Advantages of therapist-guided exposure as well as frequency of self-exposure might be attributed to higher reductions in fear of fear.

Panic Disorder (PD) has been associated with abnormalities in the respiratory system for a long time, and treatment programs aimed at reversing these abnormalities have been developed. Panicogenic effects of biological challenges have been shown to be altered after successful treatment. Furthermore, there is evidence that anxious non-PD patients show similar responses to these challenges and hence may benefit from some kind of breathing training (BT). To test these assumptions, we recruited 45 PD patients, 39 Episodic Anxiety (EA) patients who suffered from subclinical panic attacks, and 20 non-anxious controls (NAC). Patients were randomized to one of two versions of a 4-week therapy with BT, either lower or raise end-tidal pCO2, or a waiting list (WL). Before and after treatment, participants underwent in randomized order a Voluntary Hypoventilation (VHO) test and a Voluntary Hyperventilation (VHT) test in which they were asked to either lower or raise their pCO2 while psychophysiological measures were recorded. Each test consisted of 3 segments: 1 min baseline, 3 min paced breathing, and 8 min recovery. Before treatment, PD and EA patients were more anxious, distressed, tense, and worried than NAC, and felt more dizziness, chest pain, and nausea during the laboratory assessment. However, increases in psychological symptoms or physiological sensations from baseline to the paced breathing segments were not different between groups. The two tests produced similar changes except that anxiety and dizziness increased more during the VHT than VHO. We replicated baseline breathing abnormalities previously reported for PD patients, namely greater respiration rate, tidal volume instability, and number of sighs. However, analyses did not find that patients recovered slower to either challenge. After treatment, both therapies improved on the main outcome measure. Furthermore, BT affected baseline pCO2, resulting in lower levels in the hypocapnic groups and higher levels in the hypercapnic groups without affecting any other measures. We conclude that baseline respiratory abnormalities are specific to PD. However, data suggest that the manipulations might have been too weak to elicit other previously reported group differences. Breathing training was equally effective for the lower and raise BT. Hence, factors unrelated to modifying one’s pCO2 must have accounted for the symptomatic improvement. Breathing training should not be restricted to PD but be applied to all patients suffering from anxiety attacks.

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In dieser Arbeit wurde die Reaktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HHN-Achse) vergleichend zwischen Panikstörung (mit/ohne Agoraphobie) und Posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS) gegenüber einer gesunden Kontrollgruppe anhand eines validierten Stresstests, dem Trier-Sozial-Stress-Test (TSST), untersucht. Es wurde die bestehende Theorie einer eingeschränkten HHN-Achsen-Reaktion bei akutem psychosozialen Stress bei Panikstörung und PTBS bestätigt. Zusätzlich konnten erstmalig beide Patientengruppen direkt miteinander verglichen und der Einfluss u.a. einer komorbiden Depression untersucht werden. Es wurden 90 Frauen zwischen 18 bis 65 Jahren in diese Studie eingeschlossen. Die Diagnose der Panikstörung sowie der PTBS gemäß ICD-10 erfolgte anhand des SKID-I. Ausgeschlossen wurden Probanden mit psychotischen, bipolaren, generalisierten Angst- und Persönlichkeitsstörungen und unter Therapie mit cortisonhaltigen Medikamenten, Insulin, Betablockern oder bei Zustand nach Chemotherapie. In der Gruppe Panikstörung (N = 28, 39.8 Jahre) hatten 15 Frauen und in der Gruppe PTBS (N = 28, 41.4 Jahre) 23 Frauen eine komorbide depressive Störung und 7 Frauen eine zusätzliche Panikstörung. Der TSST wurde nachmittags von 14 bis 17 Uhr durchgeführt. Gemessen wurde der Verlauf von Cortisol im Serum und Speichel sowie ACTH im Serum (2x vor und 6x nach dem TSST) sowie Varianzanalysen mit Messwiederholung und Vergleich der Integrale „area unter the curve with respect to the ground/to increase“ durchgeführt. Die gesunde Kontrollgruppe (N = 28, 38.4 Jahre) zeigte einen regelhaften ACTH- und Cortisolanstieg und –abfall. Ausgehend von gleichen Baselinewerten stellten sich die Hormonreaktionen der Patientengruppen signifikant schwächer dar. Die Stärke der Hormonreaktion beider Patientengruppen war annähernd gleich. Die vier Kovariaten Raucherstatus, Zyklusstatus, BMI und die Depressionsschwere zeigten keinen beachtlichen Einfluss. In der Subgruppenanalyse schien die Gruppe PTBS mit komorbider Panikstörung eine schwächere ACTH-Reaktion als die Gruppe mit reiner PTBS zu haben (gleiche Cortisolreaktion). Die Subgruppen mit komorbider Depression wiesen die schwächsten ACTH-Reaktionen auf und die Cortisolantwort der Gruppe PTBS mit Depression fiel am geringsten aus (Panikstörung mit/ohne Depression gleich). Es ergaben sich keine signifikanten Korrelationen zwischen der Cortisolreaktion und Merkmalen der parallel erhobenen Fragebögen (SCL-90-R, PAS, BDI, PSS, PASA, STAI etc.). Die Kategorisierung von Non- und Respondern muss in weiteren Studien geprüft werden, da neben unterschiedlichen Grenzwerten in der Literatur die Probanden beachtet werden müssen, die im Testverlauf stetig abfallende Hormonspiegel hatten.