Eine Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse ist bei affektiven Störungen vielfach beschrieben. Bei einem Teil der Patienten zeigt sich dies durch eine Überaktivität und einen Hypercortisolismus. Es ist davon auszugehen, dass erhöhte Cortisolspiegel Auswirkungen auf die Neuroplastizität haben und mit Volumenveränderungen einhergehen können. In der Literatur ist im Falle von signifikanten Assoziationen eine gesteigerte Aktivität der HPA-Achse mit reduzierten Volumina in verschiedenen Hirnregionen verbunden. Bisher wurde ein Zusammenhang zwischen dem Cortisolspiegel als ein Parameter der HPA-Achsen-Aktivität und dem Hypothalamusvolumen bei Patienten mit affektiven Störungen nicht untersucht. Von einer Beteiligung des Hypothalamus am Pathomechanismus affektiver Störungen ist als Kopf der HPA-Achse und Steuerungsorgan zahlreicher Funktionen, die bei affektiven Störungen beeinträchtigt sind, auszugehen. Bislang ist der Hypothalamus aufgrund seiner schlechten Abgrenzbarkeit wenig untersucht. Die bisher einzige in vivo Studie zeigt eine Volumenvergrößerung des linken Hypothalamus bei depressiven Patienten mit einer uni- und bipolaren Erkrankung. Zuvor durchgeführte Studien deuten auf eine Volumenabnahme hin. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung eines möglichen Zusammenhangs zwischen dem Cortisolspiegel als messbarem Parameter der HPA-Achsen-Aktivität und dem Hypothalamusvolumen bei Patienten mit affektiven Störungen. Hierbei ist eine Kontrolle für das intrakranielle Volumen notwendig. Es wurde eine Morgencortisolbestimmung im Serum und eine neu etablierte Methode der Präzisionsvolumetrie des Hypothalamus auf hochauflösenden, strukturellen 7 Tesla MRT-Aufnahmen bei unmedizierten Patienten mit einer unipolaren affektiven Störung, medizierten Patienten mit einer unipolaren affektiven Störung und Patienten mit einer bipolaren Störung verwendet. Nach Herauspartialisierung des intrakraniellen Volumens zeigte sich keine signifikante Korrelation zwischen dem Hypothalamusvolumen und dem Cortisolspiegel bei Patienten mit affektiven Störungen. Bei der weiteren Prüfung der explorativen Fragestellungen ergeben sich keine Unterschiede des Cortisolspiegels zwischen den einzelnen Untergruppen untereinander und bezüglich der anderen geprüften klinischen Parameter (Erkrankungsdauer, Dauer der aktuellen Krankheitsepisode, Anzahl depressiver Episoden, Erkrankungsschwere), sowie kein Einfluss von Alter, BMI und Geschlecht. Die vorliegende Arbeit ist die erstmalige Untersuchung eines möglichen Zusammenhangs zwischen dem Cortisolspiegel als messbarem Parameter der HPA-Achsen-Aktivität und dem Hypothalamusvolumen bei Patienten mit affektiven Störungen, wobei sich keine signifikante Korrelation zeigt.

No description available.

Die depressive Störung stellt eine weltweit häufige Erkrankung dar, die trotz vieler therapeutischer Optionen zu chronischen Verläufen und Non-Response neigt. Zirka 30 bis 50% der Patienten mit einer akuten Depression respondieren nicht auf eine Behandlung mit einem Antidepressivum trotz ausreichender Dauer und Dosis, so dass nach neuen pharmakologischen Ansätzen gesucht wird. Zudem sind Prädiktionsmöglichkeiten, was wem wann hilft, kaum vorhanden, so dass die klinische Praxis ein Versuchs- und Irrtumsverfahren ist. Ätiologisch gibt es gut dokumentierte neuroendokrinologische Befunde, die für eine Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) im Sinne einer erhöhten Aktivität und einer erhöhten Auslenkbarkeit bei Depressionen sprechen. Für verschiedene antidepressive medikamentöse Therapien ist eine Normalisierung dieser Dysregulation beschrieben worden. Der sensitivste und spezifischste Test zur Untersuchung der HPA-Achse bei psychiatrischen Patienten ist der kombinierte Dexamethason/CRH-Test. Hierbei zeigen Patienten während der depressiven Phase eine deutliche Überstimulierbarkeit, d. h. bei depressiven Patienten führte die Gabe von Dexamethason mit anschließender CRH-Injektion zu einer überschießenden ACTH- und auch Cortisol-Antwort. Der Einfluss einer Behandlung mit Antidepressiva auf die HPA-Achse und der Zusammenhang möglicher Veränderungen der HPA-Achsen-Regulation mit dem Ansprechen oder Nicht-Ansprechen auf die Pharmakotherapie ist noch unzureichend beforscht. Teilweise gibt es sogar divergierende Befunde. In der vorliegenden Arbeit wurde mit Hilfe des Dexamethason/CRH-Tests der Einfluss einer antidepressiven Pharmakotherapie mit Citalopram auf die Regulation der HPA-Achse bei 30 vorwiegend unbehandelten Patienten mit einer Majoren Depression untersucht. Die SSRI sind die am häufigsten angewendeten Antidepressiva. Citalopram ist neben seinem S-Enantiomer Escitalopram der selektivste SSRI, der gewählt wurde, um gezielt die Auswirkungen einer rein serotonergen antidepressiven Behandlung zu untersuchen. Vor Beginn der Therapie und nach vierwöchiger Behandlung wurden mittels kombinierten Dexamethason/CRH-Tests bei den Patienten Cortisol- und ACTH-Konzentrationen im Serum gemessen. Die Diagnosen wurden mit SKID I und II bestätigt. Im wöchentlichen Rhythmus wurde während des vierwöchigen Studienverlaufs die aktuelle depressive Symptomatik sowie der Gesamtkrankheitszustand der Patienten mittels Selbst- (BDI) und Fremdratingbögen(HAM-D, CGI) erhoben. Ebenfalls im wöchentlichen Rhythmus wurden medikamentenassoziierte Nebenwirkungen systematisch erfasst. Unter der Behandlung zeigten sich erfreulich viele Responder auf die antidepressive Pharmakotherapie mit Citalopram (23 von 30 Patienten). Eine Herabregulierung der HPA-Achse zeigte sich unter der Behandlung nur auf der Hypophysenebene für die ACTH-Antwort, allerdings nicht auf der Nebennierenrindenebene für die Cortisol-Antwort. Trotz geringerer ACTH-Konzentrationen wurde nach vier Wochen noch die gleiche Menge an Cortisol in der Nebennierenrinde produziert. Die AUC total für ACTH betrug vor der antidepressiven Behandlung mit Citalopram 2077 ± 1260. Nach vier Wochen antidepressiver Pharmakotherapie zeigte sich ein Wert von 1393 ± 485 und damit ein signifikanter Unterschied (p=0,010). Für die AUC total für Cortisol zeigte sich wie bereits erwähnt kein signifikanter Unterschied (AUC total vor Behandlung: 4755 ± 3411 und nach vier Wochen Behandlung: 4901 ± 3688; p=0,813). Möglicherweise ist dies auf einen direkten Effekt von Citalopram auf die Nebennieren im Sinne einer Sensibilisierung zu verstehen. Wirkungen in dieser Richtung wurden bislang nicht beschrieben. Ein prädiktiver Wert für das Ansprechen auf die Behandlung konnte für den Dex/CRH-Test nicht gefunden werden. Responder und Non-Responder unterschieden sich nicht. Auch das aufwendige Procedere des Testes limitiert ihn für eine regelhafte Anwendung in der Klinik. Allerdings besteht weiterhin in diesem Bereich Forschungsbedarf, um die unterschiedlichen Befunde einordnen zu können. Dabei wären z. B. Studien mit einer größeren Fallzahl sowie ein Vergleich mit einer Placebobehandlung wünschenswert.

Die depressive Störung stellt eine weltweit häufige Erkrankung dar, die trotz vieler therapeutischer Optionen zu chronischen Verläufen und Non-Response neigt. Zirka 30 bis 50% der Patienten mit einer akuten Depression respondieren nicht auf eine Behandlung mit einem Antidepressivum trotz ausreichender Dauer und Dosis, so dass nach neuen pharmakologischen Ansätzen gesucht wird. Zudem sind Prädiktionsmöglichkeiten, was wem wann hilft, kaum vorhanden, so dass die klinische Praxis ein Versuchs- und Irrtumsverfahren ist. Ätiologisch gibt es gut dokumentierte neuroendokrinologische Befunde, die für eine Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) im Sinne einer erhöhten Aktivität und einer erhöhten Auslenkbarkeit bei Depressionen sprechen. Für verschiedene antidepressive medikamentöse Therapien ist eine Normalisierung dieser Dysregulation beschrieben worden. Der sensitivste und spezifischste Test zur Untersuchung der HPA-Achse bei psychiatrischen Patienten ist der kombinierte Dexamethason/CRH-Test. Hierbei zeigen Patienten während der depressiven Phase eine deutliche Überstimulierbarkeit, d. h. bei depressiven Patienten führte die Gabe von Dexamethason mit anschließender CRH-Injektion zu einer überschießenden ACTH- und auch Cortisol-Antwort. Der Einfluss einer Behandlung mit Antidepressiva auf die HPA-Achse und der Zusammenhang möglicher Veränderungen der HPA-Achsen-Regulation mit dem Ansprechen oder Nicht-Ansprechen auf die Pharmakotherapie ist noch unzureichend beforscht. Teilweise gibt es sogar divergierende Befunde. In der vorliegenden Arbeit wurde mit Hilfe des Dexamethason/CRH-Tests der Einfluss einer antidepressiven Pharmakotherapie mit Citalopram auf die Regulation der HPA-Achse bei 30 vorwiegend unbehandelten Patienten mit einer Majoren Depression untersucht. Die SSRI sind die am häufigsten angewendeten Antidepressiva. Citalopram ist neben seinem S-Enantiomer Escitalopram der selektivste SSRI, der gewählt wurde, um gezielt die Auswirkungen einer rein serotonergen antidepressiven Behandlung zu untersuchen. Vor Beginn der Therapie und nach vierwöchiger Behandlung wurden mittels kombinierten Dexamethason/CRH-Tests bei den Patienten Cortisol- und ACTH-Konzentrationen im Serum gemessen. Die Diagnosen wurden mit SKID I und II bestätigt. Im wöchentlichen Rhythmus wurde während des vierwöchigen Studienverlaufs die aktuelle depressive Symptomatik sowie der Gesamtkrankheitszustand der Patienten mittels Selbst- (BDI) und Fremdratingbögen(HAM-D, CGI) erhoben. Ebenfalls im wöchentlichen Rhythmus wurden medikamentenassoziierte Nebenwirkungen systematisch erfasst. Unter der Behandlung zeigten sich erfreulich viele Responder auf die antidepressive Pharmakotherapie mit Citalopram (23 von 30 Patienten). Eine Herabregulierung der HPA-Achse zeigte sich unter der Behandlung nur auf der Hypophysenebene für die ACTH-Antwort, allerdings nicht auf der Nebennierenrindenebene für die Cortisol-Antwort. Trotz geringerer ACTH-Konzentrationen wurde nach vier Wochen noch die gleiche Menge an Cortisol in der Nebennierenrinde produziert. Die AUC total für ACTH betrug vor der antidepressiven Behandlung mit Citalopram 2077 ± 1260. Nach vier Wochen antidepressiver Pharmakotherapie zeigte sich ein Wert von 1393 ± 485 und damit ein signifikanter Unterschied (p=0,010). Für die AUC total für Cortisol zeigte sich wie bereits erwähnt kein signifikanter Unterschied (AUC total vor Behandlung: 4755 ± 3411 und nach vier Wochen Behandlung: 4901 ± 3688; p=0,813). Möglicherweise ist dies auf einen direkten Effekt von Citalopram auf die Nebennieren im Sinne einer Sensibilisierung zu verstehen. Wirkungen in dieser Richtung wurden bislang nicht beschrieben. Ein prädiktiver Wert für das Ansprechen auf die Behandlung konnte für den Dex/CRH-Test nicht gefunden werden. Responder und Non-Responder unterschieden sich nicht. Auch das aufwendige Procedere des Testes limitiert ihn für eine regelhafte Anwendung in der Klinik. Allerdings besteht weiterhin in diesem Bereich Forschungsbedarf, um die unterschiedlichen Befunde einordnen zu können. Dabei wären z. B. Studien mit einer größeren Fallzahl sowie ein Vergleich mit einer Placebobehandlung wünschenswert.

Soziale Ausgrenzung ist ein wesentlicher emotionaler Stressor. Ziel der Arbeit war die Erfassung hormoneller Prozesse nach cyberball-induzierter sozialer Ausgrenzung sowie nachfolgendem TSST, Frauen zeigen nach sozialer Ausgrenzung eine Aktivierung der HPA-Achse im Sinne eines verstärkten ACTH-Anstieges im Gegensatz zu den integrierten Frauen oder männlichen Testpersonen.

Decades of research in quantitative genetics have found substantial heritability for personality traits as well as for mental disorders which formed the basis of the ongoing molecular genetic studies that aim to identify genetic variations that actually contribute to the manifestation of complex traits. With regard to psychological traits, genetic variation impacting neurotransmitter function have been of particular interest. Additionally, the role of environmental factors including gene × environment interactions has been further investigated and the impor-tance of developmental aspects has been stressed. Furthermore, endophenotypes which link complex traits with their respective biological underpinnings and thus bridge the gap between gene and behaviour have begun to be included in research efforts. In accordance with this approach, this thesis aims to further examine the influence of genetic variation impacting serotonergic and dopaminergic functioning on endophenotypes of anxiety-related behaviour. To this end, two well established paradigms – the acoustic startle reflex and the cortisol stress response – were employed. Both show considerable interindividual variation which has been found in quantitative genetic studies to be at least partly based on genetic factors. In addition, the neural circuits underlying these endophenotypes are relatively well understood and thus reveal references for the detection of associated genetic influences. The results of this thesis associate the overall startle magnitude in two independent samples of young adults with a polymorphism in the promoter region of the serotonin transporter (5-HTT) gene (5-HTTLPR): Carriers of the short (S) allele which results in a reduced gene ex-pression showed a stronger startle magnitude which is in line with numerous findings linking the S allele to increased measures of negative emotionality. In addition to 5-HTTLPR, the effects of past stressful life events on the startle response were investigated: Participants who had recently experienced at least one stressful life event exhibited stronger startle responses and reduced habituation of the startle reflex although there was no 5-HTTLPR × environment inter-action effect. A third study revealed independent and joint effects of 5-HTTLPR and a poly-morphism in the dopamine receptor 4 gene (DRD4) in the same sample of young adults with regard to the cortisol stress response with carriers of the DRD4 7R allele which has been associ-ated with higher scores in sensation seeking, showing reduced cortisol responses. In addition, a 5-HTTLPR × DRD4 interaction effect emerged: 5-HTTLPR long (L) allele carriers showed the lowest cortisol response but only when they possessed at least one copy of the DRD4 7R allele. Moreover, in a fourth study a life span approach was taken and the influence of a further important serotonergic polymorphism which impacts the functioning of tryptophan hydroxylase 2 (TPH2), the rate limiting enzyme in the biosynthesis of serotonin, on interindividual differences in the startle response was investigated in three different age samples: children, young adults and older adults. There was a sex × TPH2 genotype interaction effect in a sample of young adults on the overall startle response while there was no effect of TPH2 in children or older adults. The last study of this thesis presents findings regarding the influence of two dopaminergic polymorphisms in genes encoding the enzyme catechol-O-methyltransferase (COMT) and the dopamine transporter (DAT), respectively, which both terminate dopamine signalling and are thus important regulators of dopaminergic neurotransmission, on the startle reflex in older adults. COMT met/met homozygotes showed the strongest and val/val homozygotes displayed the smallest startle magnitude which is in line with findings linking the COMT met allele to increased scores of anxiety related traits and disorders. Regarding DAT, participants homozygous for the 10R allele, which had previously associated with attention-deficit hyperactivity disorder, showed a stronger overall startle response. In sum, this thesis comprises data on interindividual differences in an electrophysiological and a hormonal endophenotype across the life span and their association with serotonergic and dopaminergic function based on genetic variation. One major finding is the clear evidence for the influence of serotonergic polymorphisms on the startle response in young adults while in contrast in older adults genetic variation in the dopaminergic system exerted considerable influence. These differences might be due to developmental processes in the different stages of life although cohort effects and effects of different recruitment strategies can also not be ruled out. Furthermore, there were significant differences regarding the genetic influence on the acoustic startle reflex and cortisol stress response in one and the same sample which might be due to methodological differences of the two paradigms as well as differences in their underlying neuronal circuits. In conclusion, this thesis supports the acoustic startle reflex and the cortisol stress response as valuable endophenotypes and thus indicators for underlying neurobiological circuits although some methodological issues remain. It also highlights the importance of taking developmental factors and changes over the course of life into account. Finally, this thesis emphasizes the necessity to include reliably and validly assessed past experienced events in molecular genetic studies in order to understand the interplay between genetic and environmental factors in shaping (endo)-phenotypes.

Background: Effective interventions for maltreated children are impeded by gaps in our knowledge of the etiopathogenic mechanisms leading from maltreatment to mental disorders. Although some studies have already identified individual risk factors, there is a lack of large-scale multilevel research on how psychosocial, neurobiological, and genetic factors act in concert to modulate risk of internalizing psychopathology in childhood following maltreatment. To help close this gap, we aim to delineate gender-specific pathways from maltreatment to psychological disorder/resilience. To this end, we examine the interplay of specific maltreatment characteristics and psychological, endocrine, metabolomic, and (epi-)genomic stress response patterns as well as cognitive-emotional/social processes as determinants of developmental outcome. Specifically, we will explore endocrine, metabolomic, and epigenetic mechanisms leading from maltreatment to a higher risk of depression and anxiety disorders.

No description available.

Accumulating data indicate a common occurrence of tic exacerbations and periods of psychosocial stress. Patients with Tourette’s syndrome (TS) also exhibit aberrant markers of hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis activation. Based on these findings, a functional relationship between stress and tic disorders has been suggested, but the underlying mechanism of how stress may affect tic pathology remains to be elucidated. We suggest that dopaminergic and noradrenergic neurotransmission as well as immunology play a crucial role in mediating this relationship. Two possibilities of causal direction might be assumed: (a) psychosocial stress might lead to an exacerbation of tics via activation of HPA axis and subsequent changes in neurotransmission or immunology and (b) TS-related abnormalities in neurotransmission or immunology result in a higher vulnerability of affected

Background: Effective interventions for maltreated children are impeded by gaps in our knowledge of the etiopathogenic mechanisms leading from maltreatment to mental disorders. Although some studies have already identified individual risk factors, there is a lack of large-scale multilevel research on how psychosocial, neurobiological, and genetic factors act in concert to modulate risk of internalizing psychopathology in childhood following maltreatment. To help close this gap, we aim to delineate gender-specific pathways from maltreatment to psychological disorder/resilience. To this end, we examine the interplay of specific maltreatment characteristics and psychological, endocrine, metabolomic, and (epi-)genomic stress response patterns as well as cognitive-emotional/social processes as determinants of developmental outcome. Specifically, we will explore endocrine, metabolomic, and epigenetic mechanisms leading from maltreatment to a higher risk of depression and anxiety disorders.