Dissertation (Ph.D.).--University of Texas Graduate School of Biomedical Sciences at San Antonio, 2008. / Vita. Includes bibliographical references.

Dissertation (Ph.D.) --University of Texas Graduate School of Biomedical Sciences at San Antonio, 2008. / Vita. Includes bibliographical references.

Orientador: João Lauro Viana de Camargo / Resumo: A doença de Parkinson (DP) é uma condição neurodegenerativa progressiva que tem como possíveis fatores de risco o envelhecimento, a suscetibilidade genética e a exposição a certos agentes químicos. Nas últimas décadas, estudos epidemiológicos e experimentais têm sugerido associação entre exposição a praguicidas e o desenvolvimento da DP. No total, nove revisões sistemáticas (RS) da literatura foram realizadas desde 2005 para verificar a associação entre exposição ao herbicida paraquat e a DP. A maioria dessas revisões apresentou limitações metodológicas, como restrições de idioma (apenas artigos em inglês), de bases de dados, de período de publicação dos estudos, e principalmente, não avaliou a qualidade metodológica dos estudos por ferramentas consistentes. Dentre as RS seguidas de metanálise, a maioria apresentou resultados positivos e estatisticamente significativos, apesar de ter identificado alto nível de heterogeneidade (I²) entre os estudos. Assim, justificou-se a realização de nova RS da literatura e metanálise que apresentassem menos limitações operacionais que as detectadas nas RS existentes. Para isso, foram selecionados estudos coortes, caso-controle e transversais comparativos que incluíssem quaisquer participantes expostos ambiental e/ou ocupacionalmente ao paraquat, sem restrição quanto à dose ou período de exposição. Os desfechos considerados foram a DP diagnosticada por especialistas ou relatada pelos participantes em entrevistas e/ou questionários. As bases ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative condition whose possible risk factors are aging, genetic susceptibility and exposure to certain chemical agents. In the last decades, epidemiological and experimental studies have suggested an association between pesticide exposure and the development of PD. In total, nine systematic reviews (SRs) of the literature have been conducted since 2005 in order to verify the association between exposure to the herbicide paraquat and PD. However, most of them presented methodological limitations, such as language restrictions (only articles in English), databases, period of publication of the studies, and mainly, they did not evaluate their methodological quality by consistent tools. From the SRs followed by meta-analysis, the majority presented positive and statistically significant results, although a high level of heterogeneity (I²) was identified among studies. Thus, the conception of a new SR of the literature and meta-analysis that presented less operational limitations than those detected in the existing SRs was justified. For this, cross-sectional, cohort and case-control studies enrolling any participant exposed to environmental and/or occupational exposure to paraquat, without restrictions regarding dose or period of exposure, were selected. Outcomes considered were PD diagnosed by specialists or reported by the participants themselves in interviews and/or questionnaires. The searched databases were: PubMed, EMBASE... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2017-06-27T04:18:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 345981.pdf: 2651499 bytes, checksum: 8d8b26f93655c76e91c63ead4c880b72 (MD5) Previous issue date: 2017 / Existem cada vez mais evidências indicando uma etiopatogenia multifatorial para a doença de Parkinson (DP). Neste estudo, investigou-se os potenciais efeitos neurotóxicos induzidos pela administração de lipopolissacarídeo (LPS) ou pesticida paraquat (PQ) em camundongos, bem como pela interação destes, com ênfase em parâmetros relacionados à DP (alterações comportamentais, neuroquímicas e histológicas). Além disso, investigou-se o efeito "priming" do pré-tratamento com PQ seguido do tratamento com LPS em diferentes tipos de cultivo celular (cultivo primário e linhagem celular de microglia e astrócitos) sobre parâmetros relacionados com a inflamação e viabilidade celular. Nos estudos in vivo, camundongos machos Swiss foram submetidos a injeções intraperitoneais alternadas de LPS (3, 5 e 7 mg/kg/dia) e PQ (5 mg/kg/dia) durante uma semana. Vinte e quatro horas e 60 dias após a última administração, as funções olfativas, cognitivas e motoras dos animais foram avaliadas em testes comportamentais. Posteriormente, o sangue, o estriado e o córtex cerebral foram coletados para análises bioquímicas. A injeção periférica de LPS induziu um aumento transitório na permeabilidade da barreira hemato-encefálica (BHE), o qual durou 5 dias. Notavelmente, a administração de LPS ou PQ causou deficiências olfativas e de memória de curto prazo aos 15 e 38 dias, respectivamente. Além disso, PQ e LPS, sozinhos ou em associação, foram capazes de inibir a atividade do complexo mitocondrial I no estriado dos animais. O LPS, sozinho ou em combinação, aumentou os níveis estriatais de 3-nitrotirosina. Em geral, o LPS induziu alterações significativas em diversos parâmetros (atividades estriatais do complexo I e catalase, níveis de 3-nitrotirosina, discriminação olfatória, reconhecimento social e desempenho motor) e estes eventos não foram significativamente alterados pela exposição ao PQ. Em relação aos dados derivados dos estudos in vitro com cultivo celular, houve um aumento significativo nos níveis de TNF-a (3 horas) e de nitrito (24 horas) nas células mesencefálicas pré-tratadas com PQ e tratadas com LPS quando comparados com aquelas tratadas apenas com LPS, sugerindo que o PQ é capaz de desencadear um efeito "priming" em cultivo mesencefálico primário de neurônio-glia. No entanto, não se observou o mesmo efeito em cultivos celulares de micróglia primária, na linhagem de células microgliais (BV-2) e astrocitária (C6). Apesar da existência de estudos anteriores destacando a importância da hipótese de múltiplos hits no desenvolvimento da DP, os presentes achados in vivo não evidenciam a ocorrência de efeitos neurotóxicos sinérgicos ou aditivos de LPS e PQ no desenvolvimento de sintomas relacionados a DP em camundongos. No que se refere aos estudos in vitro, a exposição ao PQ deixa os neurônios dopaminérgicos mais propensos à inflamação e à morte celular.<br> / Abstract : A growing body of evidence indicates a multifactorial etiopathogeny for Parkinson?s disease (PD). In this study, we investigated the potential neurotoxic effects induced by lipopolysaccharide (LPS) or the pesticide paraquat (PQ) in mice, as well as their interaction, with emphasis on PD-related outcomes (behavioral, neurochemical and histological alterations). Besides, it was investigated the priming effect of PQ pre-treatment followed by the treatment with LPS in different cell cultures (primary culture and microglia and astrocytes cells lines) on parameters related to inflammation and cell viability. In vivo studies were performed with Swiss male mice, which were subjected to alternate intraperitoneal injections of LPS (3, 5 and 7 mg/kg/day) and PQ (5 mg/kg/day) during one week. Twenty-four hours and 60 days after the last administration, olfactory, cognitive and motor functions of the animals were addressed in behavioral tasks. Thereafter, blood, striatum and cerebral cortex were collected for biochemical analyses. Peripheral injection of LPS induced a transient increase in blood-brain barrier (BBB) permeability that lasted 5 days. Notably, the administration of PQ or LPS caused marked olfactory and short-term memory impairments at 15 and 38 days, respectively. Besides, PQ and LPS, alone or in association, were able to inhibit mitochondrial complex I activity in the striatum of mice. LPS, alone or in combination, increased the striatal levels of 3-nitrotyrosine. Of note, LPS induced significant alteration in several parameters (striatal activities of complex I and catalase, levels of 3-nitrotyrosine, olfactory discrimination, social recognition and motor performance) and these events were not significantly altered by PQ exposure. Regarding the in vitro studies, there was a significant increase in TNF-a (3 hours) and nitrite content (24 hours) in mesencephalic cultures pre-treated with PQ and treated with LPS when compared with those treated with only LPS, suggesting that PQ is able to trigger a priming effect in primary mesencephalic cell culture. However no priming effect was observed in primary microglia cell culture, microglia cell line (BV-2) and astrocytes cell line (C6). Although the existence of previous studies highlighting the importance of the multiple hit hypothesis to the development of PD, the present in vivo findings do not support the occurrence of synergistic or additive neurotoxic effects of LPS and PQ in the development of PD-related symptoms in mice. In relation to in vitro studies, PQ exposition renders dopaminergic neurons more prone to inflammation and thus to cell death.

Bibliography: leaves 143-161. / xi, 161 leaves : ill. ; 30 cm. / Title page, contents and abstract only. The complete thesis in print form is available from the University Library. / Pot exmeriments are undertaken during the winter growing season to examine Paraquat and Diquat resistance in the grass weed species Hordeum leporinum Link., H. glaucum Steud. and Vulpia bromoides SF Gray, and in the broadleaf weed Arctotheca calendula (L.) Levyns. / Thesis (Ph.D.)--University of Adelaide, Dept. of Crop Protection, 1994

Bibliography: leaves 143-161. Pot exmeriments are undertaken during the winter growing season to examine Paraquat and Diquat resistance in the grass weed species Hordeum leporinum Link., H. glaucum Steud. and Vulpia bromoides SF Gray, and in the broadleaf weed Arctotheca calendula (L.) Levyns.

Thesis (Ph. D.)--University of Adelaide, Dept. of Crop Protection, 1994. / Includes bibliographical references (leaves 143-161).

Thesis (M.Sc. (Environmental Biology))--Mahidol University, 1983.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2016-05-24T17:39:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 338971.pdf: 3352887 bytes, checksum: ce3157b765264ba2c34f1e75e377aa64 (MD5) Previous issue date: 2015 / A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa de causa multifatorial, cujos sintomas manifestam-se normalmente na fase adulta tardia. Evidências recentes têm apontado para fatores ambientais do período perinatal (incluindo a exposição a pesticidas) e o processo inflamatório (causado por infecções virais ou bacterianas) como causadores de toxicidade direta aos neurônios dopaminérgicos. Ainda, estudos sugerem que exposições à toxicantes durante o período perinatal podem ser responsáveis por uma condição de toxicidade silenciosa com consequências tardias e duradouras no sistema dopaminérgico nigroestriatal, algumas das quais são evidenciadas apenas se este sistema sofrer um novo insulto na fase adulta. Embora tais evidências pareçam ser de grande importância para o entendimento da etiologia da doença de Parkinson idiopática, os mecanismos moleculares relacionados a tais fenômenos são desconhecidos. O objetivo do presente trabalho foi investigar os mecanismos relacionados à neurotoxicidade dopaminérgica tardia decorrente da exposição aos pesticidas paraquat (PQ) e maneb (MB) ou ao processo inflamatório induzido pela administração sistêmica de lipopolissacarídeo (LPS) no sistema nigroestriatal em desenvolvimento relacionando-os com o eventual aumento da susceptibilidade a insultos neurotóxicos decorrentes da exposição aos pesticidas na fase adulta. Além disso, objetivou-se investigar o efeito da exposição aos pesticidas PQ e MB em cultivos de células tronco neurais sobre parâmetros de proliferação e diferenciação celular. Camundongos Swiss machos e fêmeas foram expostos a uma combinação dos pesticidas PQ e MB (PQ + MB) diariamente entre o dia pós-natal (PN) 5 ao 19. A exposição PN ao PQ + MB não causou mortalidade, alterações no peso corporal e nem alterações comportamentais no sistema motor dos animais, indicando ausência de toxicidade evidente. Entretanto, houve redução na atividade dos complexos I e II da cadeia transportadora de elétrons mitocondrial, além de redução nos níveis dos marcadores dopaminérgicos tirosina hidroxilase (TH) e transportador de dopamina (DAT) no estriado. Ainda, houve uma diminuição significativa no número de neurônios TH e DAT positivos na substância negra pars compacta (SNpc), a qual pode estar relacionada ao mecanismo de toxicidade silenciosa. Essas alterações foram evidenciadas apenas nos camundongos machos. Quando esses animais foram reexpostos aos mesmos toxicantes na vida adulta foram observadas alterações motoras, bem como degeneração dos neurônios dopaminérgicos na SNpc, indicando um aumento na susceptibilidade dos animais machos à segunda exposição na vida adulta. Por outro lado, camundongos Swiss machos e fêmeas expostos ao LPS (dia PN 5 e 10) apresentaram comprometimento motor significativo e aumento nos níveis de interleucinas inflamatórias no estriado. Quando esses animais foram expostos aos pesticidas na vida adulta, apenas os camundongos machos apresentaram alterações comportamentais que podem indicar um possível aumento na susceptibilidade dos animais. Por fim, foi avaliado o efeito da exposição ao PQ e MB em cultivos primários de células tronco neurais de ratos. A exposição aos pesticidas, especialmente o PQ ou a associação PQ + MB induziu uma redução na proliferação celular e um aumento na geração de espécies reativas. A redução na proliferação celular foi relacionada a alterações na expressão gênica de proteínas importantes na regulação do ciclo celular. Os dados indicam que exposições a toxicantes ambientais e o processo inflamatório durante períodos críticos do desenvolvimento cerebral podem levar a uma progressiva neurotoxicidade na vida adulta.<br> / Abstract : Parkinson's disease (PD) is a multifactorial neurodegenerative disorder with late-life onset. It has been hypothesized that PD could arise from events that occur early in development that have long-term but delayed adverse consequences for the nigrostriatal dopamine system, which may become evident only if the system undergoes further adult-related insult. Possible developmental events could include exposures to environmental neurotoxicants (including pesticides) and inflammatory process (induced by bacterial or viral infections). A "silent toxic" status has been hypothesized to be responsible for the enhanced adult susceptibility to environmental factors known to be involved in the induction of neurodegenerative disorders. However, the molecular mechanisms related with this phenomenon are unknown. Therefore, the objective of the present study was to investigate the mechanisms of late dopaminergic toxicity induced by exposures to the pesticides paraquat (PQ) and maneb (MB), as well as the inflammatory process induced by systemic lipopolysaccharide (LPS) administration on the nigrostriatal dopaminergic system during the early-postnatal development. In addition, we aimed to evaluate whether pesticides or LPS exposure during critical periods of development could enhance the vulnerability of the dopaminergic system to the toxicity elicited by subsequent re-exposure to the pesticide in adult life. Moreover, we aimed to investigate the effects of PQ and MB exposure in primary embryonic neural stem cells (NSC) on parameters related to cell proliferation and differentiation. Male and female Swiss mice were treated daily with a combination of PQ and MB (PQ + MB) from post-natal (PN) day 5 to 19. Pesticide exposure did not induce mortally; neither modify body weight nor mice motor function. However, PQ + MB exposure decreased the activity of mitochondrial complex I and II and reduced the levels of tyrosine hydroxylase (TH) and dopamine transporter (DAT) in striatum. In addition, postnatal PQ+MB exposure decreased the number of TH and DAT positive neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc), which was related to the silent toxicity mechanism. These alterations were observed just in male mice. The findings indicate that the exposure to PQ + MB during PN period was able to produce permanent and progressive lesions of the nigrostriatal dopaminergic system and enhanced adult susceptibility of male mice to this pesticide. On the other hand, male and female mice exposed to LPS (at PN days 5 and 10) showed a significant motor deficits and an increase in striatal inflammatory interleukin levels. Male mice exposed developmentally to LPS and re-challenged as adults to PQ + MB showed alterations in motor function, indicating a possible increase in the adult susceptibility of male mice to the pesticides. The effect of PQ and MB exposure was also investigated in NSC. Pesticides exposure, especially to PQ or PQ+MB reduced cell proliferation and induced an increase in reactive species generation. The decrease in cell proliferation was elated to alterations in gene expression of important proteins modulating the cell cycle regulation. Taken together, these findings indicate that exposure to environmental toxicants and the inflammatory process during brain development might lead to a progressive neurotoxicity late in life.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2016-10-19T13:03:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 338971.pdf: 3352887 bytes, checksum: ce3157b765264ba2c34f1e75e377aa64 (MD5) Previous issue date: 2015 / A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa de causa multifatorial, cujos sintomas manifestam-se normalmente na fase adulta tardia. Evidências recentes têm apontado para fatores ambientais do período perinatal (incluindo a exposição a pesticidas) e o processo inflamatório (causado por infecções virais ou bacterianas) como causadores de toxicidade direta aos neurônios dopaminérgicos. Ainda, estudos sugerem que exposições à toxicantes durante o período perinatal podem ser responsáveis por uma condição de toxicidade silenciosa com consequências tardias e duradouras no sistema dopaminérgico nigroestriatal, algumas das quais são evidenciadas apenas se este sistema sofrer um novo insulto na fase adulta. Embora tais evidências pareçam ser de grande importância para o entendimento da etiologia da doença de Parkinson idiopática, os mecanismos moleculares relacionados a tais fenômenos são desconhecidos. O objetivo do presente trabalho foi investigar os mecanismos relacionados à neurotoxicidade dopaminérgica tardia decorrente da exposição aos pesticidas paraquat (PQ) e maneb (MB) ou ao processo inflamatório induzido pela administração sistêmica de lipopolissacarídeo (LPS) no sistema nigroestriatal em desenvolvimento relacionando-os com o eventual aumento da susceptibilidade a insultos neurotóxicos decorrentes da exposição aos pesticidas na fase adulta. Além disso, objetivou-se investigar o efeito da exposição aos pesticidas PQ e MB em cultivos de células tronco neurais sobre parâmetros de proliferação e diferenciação celular. Camundongos Swiss machos e fêmeas foram expostos a uma combinação dos pesticidas PQ e MB (PQ + MB) diariamente entre o dia pós-natal (PN) 5 ao 19. A exposição PN ao PQ + MB não causou mortalidade, alterações no peso corporal e nem alterações comportamentais no sistema motor dos animais, indicando ausência de toxicidade evidente. Entretanto, houve redução na atividade dos complexos I e II da cadeia transportadora de elétrons mitocondrial, além de redução nos níveis dos marcadores dopaminérgicos tirosina hidroxilase (TH) e transportador de dopamina (DAT) no estriado. Ainda, houve uma diminuição significativa no número de neurônios TH e DAT positivos na substância negra pars compacta (SNpc), a qual pode estar relacionada ao mecanismo de toxicidade silenciosa. Essas alterações foram evidenciadas apenas nos camundongos machos. Quando esses animais foram reexpostos aos mesmos toxicantes na vida adulta foram observadas alterações motoras, bem como degeneração dos neurônios dopaminérgicos na SNpc, indicando um aumento na susceptibilidade dos animais machos à segunda exposição na vida adulta. Por outro lado, camundongos Swiss machos e fêmeas expostos ao LPS (dia PN 5 e 10) apresentaram comprometimento motor significativo e aumento nos níveis de interleucinas inflamatórias no estriado. Quando esses animais foram expostos aos pesticidas na vida adulta, apenas os camundongos machos apresentaram alterações comportamentais que podem indicar um possível aumento na susceptibilidade dos animais. Por fim, foi avaliado o efeito da exposição ao PQ e MB em cultivos primários de células tronco neurais de ratos. A exposição aos pesticidas, especialmente o PQ ou a associação PQ + MB induziu uma redução na proliferação celular e um aumento na geração de espécies reativas. A redução na proliferação celular foi relacionada a alterações na expressão gênica de proteínas importantes na regulação do ciclo celular. Os dados indicam que exposições a toxicantes ambientais e o processo inflamatório durante períodos críticos do desenvolvimento cerebral podem levar a uma progressiva neurotoxicidade na vida adulta.<br> / Abstract : Parkinson's disease (PD) is a multifactorial neurodegenerative disorder with late-life onset. It has been hypothesized that PD could arise from events that occur early in development that have long-term but delayed adverse consequences for the nigrostriatal dopamine system, which may become evident only if the system undergoes further adult-related insult. Possible developmental events could include exposures to environmental neurotoxicants (including pesticides) and inflammatory process (induced by bacterial or viral infections). A "silent toxic" status has been hypothesized to be responsible for the enhanced adult susceptibility to environmental factors known to be involved in the induction of neurodegenerative disorders. However, the molecular mechanisms related with this phenomenon are unknown. Therefore, the objective of the present study was to investigate the mechanisms of late dopaminergic toxicity induced by exposures to the pesticides paraquat (PQ) and maneb (MB), as well as the inflammatory process induced by systemic lipopolysaccharide (LPS) administration on the nigrostriatal dopaminergic system during the early-postnatal development. In addition, we aimed to evaluate whether pesticides or LPS exposure during critical periods of development could enhance the vulnerability of the dopaminergic system to the toxicity elicited by subsequent re-exposure to the pesticide in adult life. Moreover, we aimed to investigate the effects of PQ and MB exposure in primary embryonic neural stem cells (NSC) on parameters related to cell proliferation and differentiation. Male and female Swiss mice were treated daily with a combination of PQ and MB (PQ + MB) from post-natal (PN) day 5 to 19. Pesticide exposure did not induce mortally; neither modify body weight nor mice motor function. However, PQ + MB exposure decreased the activity of mitochondrial complex I and II and reduced the levels of tyrosine hydroxylase (TH) and dopamine transporter (DAT) in striatum. In addition, postnatal PQ+MB exposure decreased the number of TH and DAT positive neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc), which was related to the silent toxicity mechanism. These alterations were observed just in male mice. The findings indicate that the exposure to PQ + MB during PN period was able to produce permanent and progressive lesions of the nigrostriatal dopaminergic system and enhanced adult susceptibility of male mice to this pesticide. On the other hand, male and female mice exposed to LPS (at PN days 5 and 10) showed a significant motor deficits and an increase in striatal inflammatory interleukin levels. Male mice exposed developmentally to LPS and re-challenged as adults to PQ + MB showed alterations in motor function, indicating a possible increase in the adult susceptibility of male mice to the pesticides. The effect of PQ and MB exposure was also investigated in NSC. Pesticides exposure, especially to PQ or PQ+MB reduced cell proliferation and induced an increase in reactive species generation. The decrease in cell proliferation was elated to alterations in gene expression of important proteins modulating the cell cycle regulation. Taken together, these findings indicate that exposure to environmental toxicants and the inflammatory process during brain development might lead to a progressive neurotoxicity late in life.