Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. 87-95. Publié aussi en version électronique.

Les interactions non covalentes entre cytokines et glycosaminoglycanes interviennent dans de nombreux processus physiologiques, tels que la signalisation et la reconnaissance cellulaire, mais également dans des processus pathologiques tels que les infections virales ou bactériennes ainsi que dans certains processus cancéreux. Il apparait essentiel, d’un point de vue fondamental et pour des applications thérapeutiques, de comprendre les mécanismes moléculaires mis en jeu lors de ces interactions. A cette fin, le couplage entre l’électrophorèse capillaire (CE) et la spectrométrie de masse par ionisation electrospray (ESI-MS) s’est révélée être une méthode de choix pour l’étude des interactions non covalentes, avec la caractérisation des différents complexes formés en termes de stœchiométrie et de données thermodynamiques (constantes de dissociation Kd). Cette approche a également bénéficié de l’utilisation d’oligosaccharides de synthèse de type héparine, ce qui a permis pour la première fois de mettre en évidence les déterminants structuraux des oligosaccharides sulfatés impliqués dans l’interaction avec les protéines cibles. Cette étude a concerné les deux chimiokines SDF-1α et MCP-1, pour lesquelles les bases d’une relation structure-activité de liaison ont pu être établies. Enfin, nous avons également mis en œuvre des premiers essais d’une stratégie de « ligand fishing » avec l’interféron gamma humain (IFNγ) dans le but de déterminer les ligands oligosaccharidiques mis en jeu. / The non-covalent interactions between cytokines and glycosaminoglycans are involved in many physiological processes such as cell signaling and recognition, but also in pathological processes such as viral or bacterial infections and in certain cancer processes. From a fundamental point of view and for therapeutic applications, it is essential to understand the molecular mechanisms involved in these interactions. For this purpose, the hyphenation between capillary electrophoresis (CE) and electrospray ionization mass spectrometry (ESI-MS) has emerged as a preferred method for the study of non-covalent interactions with the characterization of complexes in terms of stoichiometry and thermodynamic data (dissociation constants Kd). This approach has also benefited from the use of synthetic heparin-like oligosaccharides, which allowed for the first time to identify the sulfated oligosaccharides structural determinants involved in the interaction with target proteins. This study involved two chemokines SDF-1α and MCP-1, for which the structure-binding activity foundations have been established. Finally, we also implemented the first experiments of a "ligand fishing" strategy with the human gamma interferon (IFNγ) to determine the oligosaccharide ligands involved.

La chirurgie bariatrique a des impacts positifs démontrés sur la santé cardiométabolique, sur la qualité de vie et sur la diminution de la mortalité, mais elle semble également affecter négativement l’intégrité osseuse. Bien que les études aient démontré un remodelage osseux augmenté, une perte de densité minérale osseuse et des altérations histomorphométriques suggestives d’ostéomalacie après la chirurgie bariatrique, peu d’études ont évalué son impact sur le risque fracturaire. Nos objectifs sont donc d’évaluer le risque fracturaire de patients ayant subi une chirurgie bariatrique comparativement aux contrôles obèses n’ayant pas subi de chirurgie et aux contrôles non-obèses, d’évaluer les sites fracturaires prédominants dans l’obésité et après la chirurgie bariatrique et de déterminer si le type de chirurgie bariatrique influence le risque fracturaire. Cette étude, réalisée grâce aux bases de données administratives de la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ), démontre que le risque fracturaire augmente avec le niveau d’obésité, que le profil de fracture se modifie après la chirurgie, passant d’un profil de fractures relié à l’obésité avant la chirurgie à un profil de type ostéoporotique en post-opératoire, et que la dérivation biliopancréatique est la seule chirurgie étant associée significativement à une augmentation du risque de fracture dans notre étude. / Bariatric surgery has proven beneficial effects on cardiometabolic health, on quality of life and on mortality, but it also seems to negatively influence bone health. Although studies have shown an increase in bone remodeling, a decrease in bone mineral density and histomorphometric alterations suggesting osteomalacia after surgery, few studies have evaluated its impact on fracture risk. Our objectives are to evaluate fracture risk in obese individuals who submitted to bariatric surgery compared with obese and non-obese controls, to evaluate fracture sites in obesity and after bariatric surgery, and to evaluate if the type of surgery influences fracture risk. This study, using healthcare administrative databases, showed that fracture risk increases with the level of obesity, that pattern of fracture changes after surgery, from a pattern associated with obesity before surgery to a pattern typical of osteoporosis post-operatively, and that biliopancreatic diversion is the only type of surgery that was associated with a significant increase in fracture risk in our study.

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Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Ce travail de recherche répond à un besoin exprimé par des médecins et des orthophonistes travaillant auprès de patients souffrant de troubles pathologiques de production de la parole (TPPP). Le suivi et la prise en charge des patients impliquent de disposer de méthodes d’évaluation fiables et valides permettant de quantifier leurs performances de communication verbale. Aujourd’hui les méthodes généralement utilisées à cette fin sont les tests de retranscription orthographique (tests d’intelligibilité).Malgré le fait que cette utilisation soit très répandue en pratique, peu d’auteurs ont étudié la relation entre les scores de retranscription orthographique et l’aptitude des patients à être compris par des tiers (Beukelman, 1979 ; Hustad, 2008). Notre travail s’inscrit dans la continuité directe de ces études. Nous avons élaboré une méthode permettant d’évaluer la compréhension de la parole en observant les réactions comportementales des auditeurs à des énoncés verbaux. Cette méthode, réalisée sous la forme d’un logiciel baptisé « EloKanz », nous a permis d’étudier plus en avant la relation existant entre l’intelligibilité et la compréhension de la parole en situation de communication, et de proposer un nouvel outil d’évaluation.Nos résultats montrent que les scores de retranscription orthographique ne sont pas des indicateurs fiables de la performance de communication verbale. Les implications cliniques de ce résultat sont importantes, dans la mesure où les scores d’intelligibilité sont non seulement utilisés pour suivre les progrès des patients dans le temps — et donc juger de l’efficacité de thérapies ou d’interventions — mais aussi pour prendre des décisions aussi importantes que la prise en charge d’une personne ou, au contraire, de l’arrêt d’un traitement. / This research is a direct answer to a need that has been shown within the field of speech pathology. In order to assess their patients' skills and to follow their progress over time, speech pathologists need reliable and valid methods for quantifying communicative performance. Today speech intelligibility tests are the most widely used tools for this purpose.Despite this fact, few authors have studied the relationship between speech intelligibility scores and a patient's ability to be understood by others (Beukelman, 1979 ; Hustad, 2008). Our research work directly builds on these previous studies. We created a method to assess speech comprehension by observing the listener's reactions to speech. This method — implemented in a software program called ‘EloKanz‘ — allowed us to study the relationship between speech intelligibility and speech comprehension in a more precise manner.Our results show that speech intelligibility scores are not valid predictors of communicative performance. Clinical implications matter greatly, since speech intelligibility scores are used not only to evaluate the effectiveness of speech therapies and treatments, but also to make enrollment or dismissal decisions.

Le facteur vasculaire de la croissance endothélial A (VEGF-A) joue un rôle essentiel dans un grand nombre de processus physiologiques et pathologiques incluant les maladies cardiovasculaires, inflammatoires et cancéreuses. Ainsi, au cours de cette thèse, nous avons développé une approche intégrée et de génomique fonctionnelle sur le rôle du VEGF-A de manière à mieux rendre compte de la diversité des processus dans lesquels il est impliqué en ajoutant dans le panel des investigations des phénotypes autour des hormones thyroïdiennes, acteurs essentiels de la physiopathologie humaine. L’objectif final de cette thèse était d’identifier des polymorphismes impliqués dans la variation plasmatique du VEGF-A et des produits de son expression protéique et génique utiles en médecine personnalisée. Pour ce faire des études sur des phénotypes intermédiaires comme les molécules d’adhésion et d’inflammation, le syndrome métabolique et les lipides communs aux pathologies précédemment citées ont été réalisées dans la cohorte STANISLAS, constituée de sujets sains, ainsi que dans d’autres populations de réplication de l’équipe. Des études dans une population pathologique, visant à explorer les liens avec les hormones thyroïdiennes et les thyroïdites ont été réalisées avec une population Tunisienne, ‘cas- témoins’, les patients étant traités pendant 6 mois pour une maladie de Graves ou de Hashimoto. .Nos résultats principaux sont au final les suivants : 1. Association de l'isoforme VEGF-A145 avec les ARNm d'ICAM-1, de sélectine L et de TNF-α. 2. Association entre les taux plasmatiques de VEGF-A et ceux d’ICAM-1 et de sélectine E. 3. Interactions épistatiques entre les variants du VEGF-A pour les taux de sélectine E, de TNF-α, d'ICAM-1 et d'IL-6. 4. Association significative entre le rs4416670 et les niveaux de l'ARNm de la sélectine-L. 5. Association significative entre le rs10738760 et le risque de syndrome métabolique. 6. Association entre rs6921438 et HDL et LDL. 7. Interaction entre rs4416670 et hypertension pour la variation d'apolipoprotéine E. 8. Corrélation positive entre taux plasmatiques de VEGF-A et de FT4 chez les sujets contrôles. 9. Association négative entre FT4 plasmatique et VEGF-A145 dans la population totale des patients avec thyroïdite et chez les contrôles. 10. Niveaux de VEGF-A165 plus élevés chez les patients traités pour une maladie de Graves par rapport aux sujets contrôles. 11. Niveaux de VEGF-A165b plus élevés chez les patients traités pour une maladie de Hashimoto par rapport à ceux traités pour une maladie de Graves. 12. Niveaux de VEGF-A165b plus élevés chez tous les patients en hypothyroïdie après 6 mois de traitement par rapport à ceux en euthyroïdie. 13. Niveaux de VEGF-A189 plus faibles chez tous les patients avec thyroïdite en comparaison avec les sujets contrôles. 14. Association entre les niveaux de VEGF-A145 et le statut thyroïdien uniquement chez les patients traités pour une maladie de Hashimoto. 15. Association entre la positivité des anti-TPO et les taux de VEGF-A165 dans la population totale des patients avec thyroïdite et chez les contrôles. 16. Association entre l’allèle A du rs10738760 et un sur-risque de maladie de Graves 17. Association du rs692148 (allèle A) avec un sur-risque de maladie de Graves. 18. Association de l’allèle T du rs4416770 avec un risque accru d’hyperthyroïdie indépendamment du diagnostic initial et du traitement des patients. 19. Association de l’allèle A du rs10738760 avec des taux circulants de FT3 dans la population totale des patients avec thyroïdite et contrôles. Cette thèse montre à travers ces nombreux résultats de médecine stratifiée l’implication centrale de la génomique du VEGF-A dans la régulation de processus physiologiques et pathologiques. La mise en évidence de son rôle dans la régulation des hormones thyroïdiennes pourrait qualifier le VEGF comme un nouveau dénominateur commun des maladies cardiovasculaires, inflammatoires et [...] / The vascular endothelial growth factor (VEGF-A) plays a key role in a large variety of physiological and pathological processes, including cardiovascular and inflammatory diseases and cancer. Consequently, during this thesis, we have developed a functional genomics and integrative approach of the VEGF-A roles in order to better describe the diversity of the processes in which it is implicated by adding in the investigation panel phenotypes the thyroid hormones, which are essential in the human physiopathology. The final objective of this work was to identify the VEGF-A plasma variability linked polymorphisms and the VEGF-A expression products useful for personalized medicine. Therefore, studies on common among diseases intermediate phenotypes such as adhesion, and inflammation molecules, metabolic syndrome and lipids have been conducted on the STANISLAS cohort (healthy volunteers), as well as on other replication-directed populations of the team. Studies in a pathological population aiming to investigate links with thyroid hormones and thyroiditis have been conduced in a Tunisian “case-control” population with cases treated for thyroiditis during 6 months. Here are our main results: 1. Association between VEGF-A145 and ICAM-1, L-selectin and TNF-α mRNA levels. 2. Association between plasma levels of VEGF-A and ICAM-1 and E-selectin. 3. Epistasis interactions between VEGF-A variants for E-selectin, TNF-α, ICAM-1 and IL-6 plasma levels. 4. Association between rs4416670 and L-selectin mRNA levels. 5. Association between the rs10738760 and the risk for metabolic syndrome. 6. Association between rs6921438 and HDL and LDL plasma levels. 7. Interaction between rs4416670 and hypertension for plasma variation of apolipoprotein E. 8. Positive correlation between plasma levels of VEGF-A and FT4 in Tunisian controls. 9. Negative association between plasma FT4 levels and VEGF-A145 levels in the entire Tunisian population (patients and controls). 10. Increase of VEGF-A165 levels in Grave’s patients in comparison with controls. 11. Increase of VEGF-A165b levels in Hashimoto patients in comparison with Graves patients. 12. Increase of VEGF-A165b levels in hypothyroid patients in comparison with hyperthyroid patients after 6 months of treatment. 13. Decrease of VEGF-A189 levels in all after 6 months of treatment thyroiditis patients in comparison with controls. 14. Association between VEGF-A145 and thyroid status, only in Hashimoto patients. 15. Association between anti-TPO antibodies positivity and VEGF-A165 in the entire Tunisian population (patients and controls). 16. Association between the A allele of rs10738760 and an increased risk of Graves’ disease. 17. Association of the A allele of rs692148 with an increased risk for Grave’s disease. 18. Association of the T allele of rs4416770 with a higher risk of hyperthyroidism regardless of the initial diagnosis and treatment of patients. 19. Association of A allele of rs10738760 with higher FT3 plasma levels in the entire Tunisian population (patients and controls). This thesis shows, through an important number of results of stratified medicine, the central implication of VEGF-A genomics in the regulation of physiological and pathological processes. The identification of its role in the regulation of thyroid hormones could highlight the role of VEGF-A as a new common denominator of cardiovascular, inflammatory and oncological diseases that has to be clinically validated

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2003. / Thèse : 03NAN11020. Titre provenant de l'écran-titre.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Le syndrome d'irritation des bronches (SI B) a été défini comme la survenue de symptômes asthmatiques dans les 24 heures suivant une exposition unique et massive à un agent ayant des propriétés irritantes. Ce syndrome survient chez des sujets sans antécédents respiratoires, s'accompagne d'une hyperréactivité bronchique non spécifique et parfois d'une obstruction bronchique. Cette entité est encore mal connue à l'heure actuelle, et il existe très peu de données pathologiques dans la littérature concernant le SIB. Les cas rapportés décrivent des lésions pathologiques chroniques ; les biopsies bronchiques ont été, en effet, effectuées plusieurs mois ou années après l'exposition initiale sans étude de revolution de ces lésions dans le temps. Nous nous sommes attachés dans ce travail d'une part à étudier les caractéristiques pathologiques aiguës du SIB en suivant leur évolution dans le temps, et d'autre part à préciser les lésions structurales chroniques observées dans le SIB plusieurs années après exposition initiale. Nous avons également fait une mise au point sur les connaissances actuelles de cette entité en insistant sur les aspects cliniques et épidémiologiques. Nous rapportons les lésions aiguës rencontrées dans le SIB au travers de deux cas de SIB que nous avons eu l'opportunité d'étudier peu de temps après l'exposition (60 heures dans un des cas) et chez qui un suivi fonctionnel et histologique a pu être effectué. Après exposition à une concentration élevée d'agent irritant, il existe une desquamation initiale de l'épithélium bronchique avec apparition précoce d'un infiltrât inflammatoire suivi de l'apparition d'une fibrose sous épithéliale. Une régénération quasi complète de l'épithélium survient également dans les mois suivant l'exposition. Les atteintes fonctionnelles observées chez ces sujets ne semblent pas être étroitement reliées aux lésions histologiques. 0 iv Une étude précédente effectuée dans notre centre sur 5 sujets porteurs d'un SIB, avait montré qu'une des caractéristiques principales de l'atteinte pathologique 24 à 36 mois après exposition à un agent irritant était la présence d'une fibrose sous-épithéliale. Dès lors, nous nous sommes attachés à préciser les lésions pathologiques chroniques du SIB en décrivant plus précisément les modifications structurales observées dans cette affection. Nous avons étudié les caractéristiques de la fibrose sousépithéliale rencontrée dans le SIB chez 4 sujets par des méthodes immuno-histo-chimiques. Le type de collagène retrouvé au niveau de la paroi bronchique suggère que, au contraire de l'asthme, les cellules épithéliales pourraient être responsables d'une partie des changements structuraux observés dans cette pathologie. Des myofibroblastes mis en evidence dans le tissu sous epithelial pourraient être responsables, conjointement aux cellules épithéliales, de cette fibrose sous-épithéliale. Les lésions pathologiques rencontrées dans le SIB sont donc réversibles pour une part, mais une fibrose persiste généralement. Les conséquences fonctionnelles de cette fibrose sont difficiles à apprécier et devront être précisées dans l'avenir. Il existe encore de nombreux points à éclaircir concernant l'épidémiologie, le pronostic et le traitement du SIB.