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Thesis (M.S.)--University of Florida, 2004. / Typescript. Title from title page of source document. Document formatted into pages; contains 186 pages. Includes Vita. Includes bibliographical references.

Introdução: A isquemia-reperfusão hepática é um fenômeno inerente aos procedimentos cirúrgicos sobre o fígado. Descrita pela primeira vez em 1975, apresenta efeitos maléficos tanto locais quanto sistêmicos que aumentam a morbidade e mortalidade dos pacientes. Dentre as formas de se atenuar o processo, a utilização de drogas anti-inflamatórias como a solução salina hipertônica a 7,5% (SSH) e a pentoxifilina vêm sendo testadas com este propósito. As duas substâncias foram utilizadas conjuntamente (HPTX) em modelos experimentais em choque hemorrágico. Contudo, na isquemia-reperfusão de origem hepática, estas foram administradas apenas isoladamente, o que torna o presente estudo pioneiro nesta avaliação. Objetivo: Avaliar os efeitos da solução salina hipertônica a 7,5% associada a pentoxifilina na isquemia-reperfusão hepática. Métodos: Foram utilizados 138 ratos Wistar divididos em quatro grupos de acordo com o tratamento empregado: GC - grupo controle (sem tratamento), SSF - solução salina fisiológica, SSH - solução salina hipertônica a 7,5% e HPTX solução salina hipertônica a 7,5% associada a pentoxifilina. A isquemia hepática foi realizada seletivamente sobre o pedículo comum do lobo mediano e ântero-lateral esquerdo pelo período de 60 minutos. As soluções foram administradas 15 minutos antes da reperfusão hepática. No sangue, foram analisadas as dosagens de transaminases hepáticas nos períodos de quatro e 12 horas e, interleucina-6 e interleucina-10 no período de 12 horas. No tecido pulmonar foram avaliadas as dosagens de azul de Evans e mieloperoxidase pulmonar nos períodos de quatro e 12 horas e, no tecido hepático do lobo isquêmico e não-isquêmico foram analisadas as dosagens de malondialdeído e a avaliação da respiração mitocondrial no período de quatro horas e a histologia nos períodos de quatro, 12 e 24 horas. Resultados: Os grupos tratados com SSH isolada ou em conjunto com a pentoxifilina apresentaram níveis significantemente menores (p<0,05) nas dosagens de transaminases e interleucina-6 em comparação aos outros dois grupos (GC e SSF). Resultados semelhantes entre os grupos foram observados no tecido pulmonar através da análise do azul de Evans e mieloperoxidase pulmonar em quatro e 12 horas e no tecido hepático com relação à respiração mitocondrial. No grupo no qual se adicionou pentoxifilina, houve diminuição estatisticamente significante da peroxidação lipídica e da permeabilidade pulmonar tardia quando comparado ao grupo SSH. Conclusões: A utilização em conjunto das duas soluções reduziu: a resposta inflamatória sistêmica; as lesões histológicas e funcionais do fígado; o estresse oxidativo e a permeabilidade pulmonar / Introduction: The liver ischemia/reperfusion (I/R) injury caused by prolonged ischemia time triggers frequently a systemic inflammatory syndrome leading to remote organ damage. Previous studies have shown that resuscitation with hypertonic saline and pentoxifylline (HPTX) attenuates hemorrhagic shock-induced injury when compared with Ringers lactate. However, it remains unclear if the HPTX protective effect occurs on liver I/R-induced injury, and if this effect overcomes the benefits of HTS used alone. Objective: Evaluated the effects of the combination of hypertonic saline solution (HTS) and pentoxifylline (PTX) on liver I/R injury in rats. Method: One hundred thirty eigth male Wistar rats underwent to one hour of partial liver ischemia performed by clamping the pedicle from the medium and left lateral lobes. Rats were divided into 4 groups: ischemia control group (C), normal saline (0.9% NaCl, 34ml/Kg) treated group (NS), hypertonic saline (7.5%NaCl, 0.4ml/Kg) treated group (HTS), and 7.5% NaCl (0.4ml/Kg) + PTX (25mg/Kg) treated group (HPTX). Samples were collected 4, 12 and 24 hours after reperfusion for determinations of serum AST, ALT, IL-6, and IL-10 levels, liver histology, liver mitochondrial oxidation and phosphorylation, and lipid peroxidation and pulmonary vascular permeability and myeloperoxidase (MPO). Results: The results showed a significant decrease in AST and ALT serum levels in HTS and HPTX groups compared to C and NS groups. Also a significant decrease in mitochondrial dysfunction was observed in HTS and HPTX groups compared to C and NS groups. The oxidative stress was significant decreased in HPTX group compared to C, NS and HTS groups in both ischemic and non-ischemic liver lobes. Elevation in serum IL-6 was significantly lower in HTS and HPTX groups compared to C and NS groups, but there was no difference in IL-10 levels. Pulmonary vascular permeability was significantly lower in groups HTS and HPTX compared with NS group, and even lower in HPTX group compared to HTS group (P < .05). Conclusion: These data suggest that addition of pentoxifylline to hypertonic saline solution decreases the inflammatory response of the liver ischemia/reperfusion injury, decreasing the liver damage as well the pulmonary injury

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:27:15Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2003Bitstream added on 2014-06-13T18:31:10Z : No. of bitstreams: 1 cerqueira_bf_dr_botfmvz.pdf: 1499209 bytes, checksum: 7ff8a218fa7c9053994488fe2ecdb205 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / A oclusão e a reperfusão das artérias esplâncnicas provoca alterações locais e sistêmicas derivadas principalmente da liberação de substâncias citotóxicas e da interação entre neutrófilos e células endoteliais. Buscando-se estudar os efeitos da pentoxifilina e da n-acetilcisteína em lesões provocadas em um modelo de isquemia e reperfusão (I/R), 60 ratos foram divididos em 6 grupos: SAL/CONT (salina/controle): animais submetidos à cirurgia, mas não à I/R, tratados com solução fisiológica; SAL/ISQ (salina/isquemia): animais submetidos à oclusão da artéria celíaca (AC), artéria mesentérica cranial (AMCr) e artéria mesentérica caudal (AMCa) durante 30 minutos, seguidos de 120 minutos de reperfusão, tratados com solução fisiológica; PTX/CONT: animais submetidos à cirurgia, mas não à I/R, tratados com pentoxifilina; PTX/ISQ: animais submetidos à I/R, tratados com pentoxifilina; NAC/CONT: animais submetidos à cirurgia, mas não à I/R, tratados com n-acetilcisteína; NAC/ISQ: animais submetidos à I/R, tratados com n-acetilcisteína. Os parâmetros avaliados foram pressão arterial média (PAM) carótida, pressão venosa jugular, fluxo sangüíneo na aorta e na AMCr, temperatura esofágica, hematócrito, hemogasometria, histologia intestinal, dosagem de espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) em duodeno, jejuno e íleo e de malondialdeído (MDA) plasmático e do íleo. Nos grupos submetidos à I/R, a PAM teve queda significativa após 120 minutos de reperfusão; a pressão venosa não mostrou alterações no decorrer do experimento; houve queda do fluxo sangüíneo na aorta após os 30 minutos de isquemia, com queda mais acentuada ao final do período de reperfusão; o fluxo sangüíneo na AMCr diminuiu significativamente após 120 minutos de reperfusão, porém, em menor grau no grupo NAC/ISQ; a freqüência... . / Splanchnic artery occlusion and reperfusion result in local and remote tissue destruction caused by toxic factors released into the circulation and by neutrophil-endothelial cell interactions. In order to evaluate the effects of pentoxifylline (PTX) and n-acetilcysteine (NAC) on ischemia/reperfusion model (I/R), sixty rats were allocated into six groups: 1) SAL/CONT: Sham operation + saline; 2) SALI/ISQ: 30 min celiac, cranial and caudal mesenteric arteries occlusion + 120 min reperfusion + saline; 3) PTX/CONT: Sham operation + PTX (50 mg/kg); 4) PTX/ISQ: I/R + PTX; 5) NAC/SAL: Sham operation + NAC (430 mg/kg) and 6) NAC/ISQ: I/R + NAC. In all groups above mean arterial blood pressure (MABP), vein pressure, aorta and cranial mesenteric artery blood flow, heart rate, esophagus temperature, hematocrit, blood gas determination, histology, thiobarbituric acid reaction species (TBARS) and malondialdehyde (MDA) levels were determined. In I/R groups, MABP decreased significantly 120 minutes after reperfusion (p<0,05); as no difference in vein pressure were observed. Aorta blood flow decreased 30 minutes after ischemia, decreasing dramatically following restoration of blood flow. Cranial mesenteric artery blood flow decreased significantly after reperfusion, although the fall in NAC/ISQ group was attenuated. During the assays, heart rate was reduced, temperature decreased progressively and metabolic acidosis took place. Pentoxiffyline prevented histopathologic signs of injury in duodenum, jejunum and ileum, as well as n-acetilcysteine prevented ileum histopathologic signs of injury. I/R caused TBARS increase in NAC group jejunum and saline group ileum, but no difference was observed in plasmatic and ileal MDA. The present study allowed concluding that PTX was more efficient in preventing histophatologic injury than NAC, but neither PTX nor NAC... (Complete abstract, click electronic address below).

nÃo hà / A pentoxifilina (PTX) à um inibidor nÃo-seletivo da fosfodiesterase, com aÃÃes antiinflamatÃrias vasculares e reolÃgicas que podem neutralizar algumas das mudanÃas no diabetes mellitus (DM) que contribuem para amenizar os seus efeitos secundÃrios como a neuropatia, a retinopatia e a nefropatia. Tendo em vista as propriedades antiinflamatÃrias da pentoxifilina e o envolvimento da inflamaÃÃo com o DM, buscou-se investigar seus possÃveis efeitos hipoglicemiante e hipolipemiante no modelo de DM induzido por aloxano em ratos. A pentoxifilina (PTX) em estudos pilotos apresentou efeito hipoglicemiante e reduziu os nÃveis de triglicerÃdeos em animais com diabetes induzidos por aloxano, nas doses 5, 25, 50 e 100 mg/Kg. A administraÃÃo oral da associaÃÃo de pentoxifilina (PTX) com glibenclamida (GLI), PTX5 + GLI2, causou reduÃÃes significativas nos nÃveis plasmÃticos de glicose e triglicerÃdeos em curto e longo prazo, evidenciando que o mecanismo de aÃÃo da PTX pode ser explicado via canais de K+ATP-dependentes. A administraÃÃo oral da associaÃÃo de Pentoxifilina (PTX) com Metformina (MET), PTX5 + MET5, ocasionou uma reduÃÃo da hiperglicemia apenas a longo prazo, sugerindo nÃo compartilharem o mesmo mecanismo. A PTX nÃo bloqueou a hiperglicemia induzida pelo Diazoxido (DZD), um antagonista da GLI, que inibe a secreÃÃo de insulina prolongando o tempo de abertura dos canais de K+ATP-dependentes, sugerindo que outros fatores, alÃm do bloqueio de canais de K+-ATP dependentes, podem estar envolvidos. A reduÃÃo nos valores de hemoglobina glicada (A1C) e de frutosamina mostraram que o tratamento com PTX50 e com a associaÃÃo PTX5+GLI2 melhorou o controle glicÃmico dos animais em estudo, indicando que esta droga pode inibir o desenvolvimento de lesÃes micro e macrovasculares advindas do DM. A PTX mostrou um marcante efeito antiinflamatÃrio, melhorando o estado geral dos ratos em experimentaÃÃo. Reduziu, de forma significativa, o edema de pata nas doses de 50 e 100 mg/Kg, todavia foi visto que o perfil inflamatÃrio no rato diabÃtico tem um padrÃo diferenciado do rato normal, evidenciando uma amplificaÃÃo do processo inflamatÃrio no rato diabÃtico quando comparado ao rato normal. Foi visto ainda que os nÃveis de TNF-&#8733; e IL-6 aumentaram de modo significante apÃs a induÃÃo do edema de pata nos ratos diabÃticos, entretanto nos ratos tratados com PTX os nÃveis teciduais destas citocinas mostraram-se significativamente mais baixos, o que fala a favor de uma evidente aÃÃo antiinflamatÃria da PTX. A PTX mostrou tambÃm um importante efeito antioxidante reduzindo, de forma significativa, as liberaÃÃes de nitrito tecidual e sÃrica, atuando favoravelmente na reduÃÃo de radicais livres. O tratamento prolongado com PTX foi eficaz em manter o padrÃo normal do pÃncreas, do fÃgado e dos rins nos grupos diabÃticos tratados com PTX50 e com PTX5+GLI2, indicando uma aÃÃo protetora da PTX contra a citotoxicidade induzida pelo aloxano. Os efeitos hipoglicemiante e hipotrigliceridÃmico da PTX, aqui demonstrados, podem està correlacionado com sua aÃÃo sobre o estresse oxidativo e sobre a low grade inflammation, o que torna a PTX um importante alvo terapÃutico para o manejo do diabetes mellitus na clÃnica / Pentoxifylline (PTX) is a non-selective inhibitor of phosphodiesterase with anti-inflammatory vascular and rheological properties. The drug can neutralize some of the changes seen in diabetes mellitus (DM), contributing to attenuate diabetes secondary complications as neuropathy, retinopathy and nephropathy. Considering PTX anti-inflammatory properties and the known involvement of inflammation with DM, we investigated its possible hypoglycemic and hypolipidemic effects in the model of alloxan-induced DM in rats. Pentoxifylline pilot studies in reduced plasma levels of glucose and triglycerides in animals with diabetes induced by alloxan at the doses of 5, 25, 50 and 100 mg/kg. Oral administration of the combination of PTX with glibenclamide (GLI), PTX5 + GLI2, caused significant reductions in plasma levels of glucose and triglycerides in the short and long term, indicating that the mechanism of action of PTX can be explained via K+ATP-dependent channels. The oral administration of the combination of pentoxifylline (PTX) with metformin (MET), PTX5+MET5, caused a reduction of only the long term hyperglycemia, suggesting that these two drugs do not share the same mechanism. PTX did not block the hyperglycemia induced by diazoxide (DZD), an antagonist of GLI, which inhibits insulin secretion by prolonging the opening time of the K+ATP-dependent-channel. This result suggests that other factors, in addition to the blockade of the K+ATP dependent channels, may be involved. The reduction in glycosylated hemoglobin (A1C), and fructosamine showed that treatment with the combination PTX5+GLI2 and PTX50, improved glycemia in the study, indicating that this drug can inhibit the development of macrovascular and microvascular injury resulting from DM. The PTX showed a marked anti-inflammatory effect, improving the general condition of rats subjected to acute inflammation models. PTX reduced significantly, the paw edema at doses of 50 and 100 mg / kg, However, the inflammatory profile in diabetic rats have a different pattern of that seen in non-diabetic rat, showing an amplification of the inflammatory process. We showed that the levels of TNF-&#945; and IL-6 were significantly increased after the induction of paw edema in diabetic rats, but in the rats treated with PTX tissue levels of these cytokines were significantly lower, which indicating a clear anti-inflammatory action of PTX. PTX also showed a significant antioxidant effect reducing significantly the release of tissue and serum nitrite, acting favorably in the reduction of free radicals. The prolonged treatment with PTX was effective in maintaining the normal histological pattern of the pancreas, liver and kidneys in diabetic groups treated with PTX50 PTX5 + and GLI2, indicating a protective effect of PTX against alloxan-induced cytotoxicity. The hypoglycemic and hypotriglyceridemic effects of PTX, shown here, may correlate with its effect on oxidative stress and on low grade inflammation, making PTX an important candidate for the management of diabetes mellitus in the clinic

Submitted by (edna.saturno@ufrpe.br) on 2016-10-05T14:27:32Z No. of bitstreams: 1 Gian Carlo DAngelo de Queiroz1.pdf: 5453543 bytes, checksum: 9dcdbbae128642bdc513a5304225e2f4 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-05T14:27:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Gian Carlo DAngelo de Queiroz1.pdf: 5453543 bytes, checksum: 9dcdbbae128642bdc513a5304225e2f4 (MD5) Previous issue date: 2010-07-30 / The directly heat applied on the testis has given new information about the mechanisms triggers of spermatogenesis damages. Pentoxifylline (PTX) is a methylxanthine with antioxidants, anti-inflammatory and anti-apoptotic properties and beside this with a lot of utilities in clinical area. The present work had an objective to evaluate the inhibitory capacity of pentoxifylline on deleterious actions, produced by heat in the testicular parenchyma and its capacity to accelerate the spermatogenesis recovery process. Seventy two male Wistar rats (Rattus norvegicus, var. albinus) were used and divided in control group, heat shock (HS), HS treated with 50mg/Kg of PTX and HS treated with 100mg/Kg of PTX. All animal were submitted to testicular heat shock, excepted the control group and evaluated on 1, 3, 7, 15, 30 and 60 days according to histopathological and histometrical alterations as well as serum levels of testosterone. In this experiment, the different protocols did not produced alteration in the epididymis, prostate and seminal gland weight. However, it was observed a reduction tendency of testicular weight, seminiferous tubule volume, tubular diameter and epithelium height in the animals that suffered heat shock. The Leydig cell volume was reduced in animals submitted to stress thermic, but this fact did not influence the testosterone levels. Utilizing Nile's blue to stain apoptotic cells was noted a reduction in this kind of cell's death in group HS+100mg/Kg of PTX in relation with HS group on 30th days. In the same way was observed reduction on apoptotic cells in the HS+50mg/Kg group, when compared with HS on 60th days. The histopathological found on 3rd, 7th and 15th day post-heat shock are compatible with testis degeneration picture. On these periods, in the animals treated with pentoxifylline, the lesions were minor scale and some stages of seminiferous epithelium cycle were well characterized. In the period between 30 e 60 days after heat shock, we can observe that animals not treated with PTX showed seminiferous tubule with desquamated cells in the lumen, germ epithelium loosening and vacuoles of Sertoli cell. Although, it had been observed partial recovery of spermatogenesis. The animals treated with pentoxifylline with 50 or 100mg/Kg during this period, the spermatogenesis had all stages of seminiferous epithelium cycle. Thus, according to results, PTX seems to have exercised inhibitor role on pro-inflammatory and apoptotic mechanisms, triggered by directly heat shock applied on testis, and for accelerating the of spermatogenic process recovery. / O calor aplicado diretamente sobre o testículo tem fornecido novas informações sobre os mecanismos desencadeadores dos danos à espermatogênese. A pentoxifilina é uma metilxantina com propriedades antioxidante, antiinflamatória e antiapoptótica com diversas utilidades na área clínica. O presente trabalho teve como objetivo avaliar a capacidade inibidora da pentoxifilina sobre as ações deletérias produzidas pelo calor no parênquima testicular e capacidade em acelerar a recuperação do processo espermatogênico. Foram utilizados 72 ratos Wistar machos (Rattus norvegicus, var. albinus) divididos em grupo controle, choque térmico, choque térmico tratado com 50mg/Kg e 100mg/Kg de pentoxifilina, submetidos ao estresse térmico testicular e avaliados nos dias 1, 3, 7, 15, 30 e 60 quanto as alterações histopatológicas e histomorfométricas dos testículos bem como, aos níveis séricos de testosterona. Neste trabalho, os diferentes protocolos experimentais não produziram alterações no peso do epidídimo, da próstata e glândula seminal. Contudo, foi constatada tendência à redução de peso testicular, do volume total de túbulos seminíferos, diâmetro tubular e altura de epitélio seminífero nos animais que sofreram choque térmico. O volume de células de Leydig reduziu nos animais submetidos ao estresse térmico, porém isto não influenciou os níveis de testosterona. Utilizando-se azul do Nilo para marcação de células apoptóticas foi constatada redução deste tipo de morte celular no grupo HS+100mg/Kg de PTX em relação ao grupo HS aos 30 dias e, 60 dias no grupo choque térmico + 50mg/Kg comparado com o grupo choque térmico. Os achados histopatológicos nos tempos 3, 7 e 15 pós-choque térmico são compatíveis com o quadro de degeneração testicular. Neste período os animais tratados com pentoxifilina as lesões ocorreram em menor escala e alguns estágios do ciclo do epitélio seminíferos foram bem caracterizados. No período compreendido entre 30 e 60 dias após o choque térmico, podemos constatar que os animais não tratados com pentoxifilina possuíam túbulos seminíferos com células que perderam sua coesão em seu lume, afrouxamento do epitélio germinativo e vacúolos nas células de Sertoli, apesar de ter sido observada recuperação parcial do processo espermatogênico. Os animais tratados com pentoxifilina na dose de 50 ou 100mg/Kg, neste período, o processo espermatogênico possuía todos os estágios do ciclo do epitélio seminífero. Portanto, de acordo com os resultados a pentoxifilina exerceu papel inibidor dos mecanismos pró-inflamatórios ou pró-apoptóticos desencadeados pelo choque térmico aplicado diretamente nos testículos, além de acelerar o processo de recuperação da espermatogênese.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Jà està estabelecido que a liberaÃÃo de produtos da ciclooxigenase e aminas simpatomimÃticas, medidores finais da hiperalgesia inflamatÃria à precedido pela geraÃÃo de uma cascata de citocinas prÃ-inflamatÃrias e nociceptivas. Dados anteriores demonstraram que a ativaÃÃo desta cascata de citocinas à dependente tambÃm da presenÃa de cÃlulas residentes como macrÃfagos e mastÃcitos no local da injÃria. Talidomida (TALD), pentoxifilina (PTX) e clorpromazina (CLP) sÃo drogas que dentre outras funÃÃes sÃo descritas como imunomoduladoras por modularem a produÃÃo de algumas citocinas e vem chamando atenÃÃo pelas suas propriedades antiinflamatÃrias na prÃtica clÃnica e em modelos experimentais. Com base nesses achados, o objetivo do presente trabalho foi estudar uma possÃvel atividade antinociceptiva de TALD, PTX e CLP correlacionando à essa atividade imunomodulatÃria. Para tanto injetou-se por via i.p. talidomida (TALD; 5-45 mg;kg), pentoxifilina (PTX; 0.5 â 45 mgkg) ou clorpromazina (CLP; 0.1 â 1 mgkg) 30 min antes da administraÃÃo de Ãcido acÃtico (AAc), zymosan (Zym) ou iloprost (ILO) para o teste de contorÃÃes abdominais em camundongos (CA), ou 30 min antes do Zym intrarticular no teste da incapacitaÃÃo articular (IA) em joelho de rato (teste de nocicepÃÃo articular). TALD, PTX e CLP tambÃm foram testadas em diferentes doses por via sistÃmica (i.p.) ou local (intraplantar) no teste da hiperalgesia (HYP) mecÃnica induzida por carragenina (Cg), bradicinina (Bk), fator de necrose tumoral (TNF), interleucina-1 (IL-1) ou prostaglandina E2 (PGE2) e no teste da placa quente (PQ). TALD, PTX ou CLP tambÃm foi injetada em camundongos 30 min antes do zymosan e apÃs 15 min foi feita a coleta do fluido peritoneal contendo cÃlulas residentes onde o mesmo foi posto bem cultura para avaliar a produÃÃo de citocinas por essas cÃlulas. O fluido articular de ratos tratados com TALD, PTX ou CLP e estimulados com Zym intrarticular tambÃm foi analisado no mesmo sentido. Nossos resultados demonstram que TALD, PTX e CLP sÃo antinociceptivas tanto no modelo de CA induzidas por zymosan (85.6, 82.9 e 63.7% de inibiÃÃo, respectivamente, p<0.001) ou AAc (60.3, 89.8 e 89% de inibiÃÃo, efeito mÃximo respectivamente, p<0.001), como tambÃm a IA induzida por Zym (75, 89 e 99% de inibiÃÃo, respectivamente, p<0.001), mas nÃo nas CA induzidas por ILO . TALD foi capaz de inibir o efeito hiperalgÃsico da Cg (78.6%) e Bk (82.4%), mas nÃo o de TNF e PGE2. PTX inibiu a HYP induzida por Cg (73.3%), Bk (55.2%), TNF (45.6%), mas nÃo a por IL-1 ou PGE2. CLP inibiu a HYP induzida por todos os estÃmulos, mas em graus diferentes (68.16, 58.5, 42, 38.8 e 21.1%de inibiÃÃo respectivamente para Cg, Bk, TNF, IL-1 e PGE2). Estes efeitos antinociceptivos parecem ser de domÃnio perifÃrico visto que as drogas nÃo modificaram o tempo de reaÃÃo na PQ e nÃo dependem da liberaÃÃo de opiÃides endÃgenos, pois naloxona nÃo reverteu a atividade antinociceptiva das drogas. Contudo a atividade antinociceptiva parece depender da inibiÃÃo da liberaÃÃo de citocinas prÃ-nociceptivas por cÃlulas residentes visto que TALD, PTX e CLP inibiram a liberaÃÃo de TNF (100, 85 e 54.4% de inibiÃÃo respectivamente p< 0.001) e IL-1 (97% de inibiÃÃo para PTX) por cÃlulas peritoneais residentes de camundongos como tambÃm a produÃÃo de TNF (77 e 87.5%de inibiÃÃo respectivamente para TALD e PTX) e IL-1 (47 e 32.6% de inibiÃÃo respectivamente para PTX e CLP) na cavidade articular de ratos estimulados com Zym. / The release of cyclo-oxygenase products and sympathomimetic amines, the final mediators of inflammatory pain, is preceded by the generation of pro-inflammatory and nociceptive cytokines by resident cells. Recently drugs such as thalidomide (TALD), pentoxifylline (PTX) and chlorpromazine (CLP), despite of other effects, have been associated with immunomodulatory activity in clinical practice mainly for their modulatory properties upon cytokine production. Since those drugs are able to inhibit the production of pro-inflammatory cytokines and the pivotal role of resident cells in the development of inflammatory pain we have decided to test the possibility of TALD, PTX and CLP, to modulate inflammatory pain. TALD (5 â 45mg/kg), PTX (0.5 â 45mg/kg) or CLP (0.1 â 1mg/kgl) was given 30 min before either acetic acid (AAc) or zymosan (Zym) or iloprost (ILO) administration in the writhing model. TALD, PTX or CLP, at the same doses were injected, i.p., 30 min before Zym (1 mg/animal; intra-articular) in the zymosan-induced rat knee joint incapacitation test (JI). Those drugs were also tested upon hyperalgesic effect of carrageenin (Cg), bradykinin (Bk), tumor necrosis factor (TNF), interleukin (IL) -1 and prostaglandin E2 (PGE2) on mechanical hyperalgesia test (HYP). Doses of those drugs that exerted maximum effect in the writhing test were also injected 30 min before the hot plate test. These same doses were injected ip before naloxone administration in the AAc-induced writhing model in mice. Cytokines levels (TNF, IL-1, IL-10 and IL-4) were determined in the supernatant of a macrophage culture, which were collected from peritoneal fluid of mice treated with Zym and pre-treated with the drugs under test and in the supernatant of articular fluid of rats pre-treated with the drugs and stimulated with Zym (TNF, IL-1 beta, IL-10, IL-6 and CINC-1). Our results showed that TALD, PTX and CLP inhibited the writhing response in mice induced by AAc or Zym up to 60.3, 89.8 e 89%, and up to 85.6, 82.9 and 63.7% respectively (p<0.001), but not the nociceptive response to ILO. Similar results were observed in the JI induced by Zym: 75, 89 e 99% of inhibition, respectively (p<0.01). TALD inhibited hyperalgesic effect of Cg (78.6%) and Bk (82.4%), but not the hyperalgesic effect of TNF or PGE2. PTX inhibited Cg, TNF or Bk-induced HYP in 73.3, 55.2 and 45.6% of inhibition respectively, but not IL-1 or PGE2 hyperalgesic activity. CLP inhibited a hyperalgesic effect of all stimuli in different levels (68.16, 58.5, 42, 38.8 and 21.1% of inhibition for Cg, Bk, TNF, IL-1 e PGE2, respectively). The antinociceptive activity of TALD, PTX and CLP seems to be peripheral, since these drugs presented no effect in the reaction time of the animals on hot plate test. This antinociceptive effect seems to have no relation with endogen opioid release since naloxone (opioid receptor antagonist) had no effect in reverting the antinociceptive effect of these drugs in the Zym-induced writhing in mice. The antinociceptive activities seems to be dependent of the release inhibition of pro-nociceptive cytokines by resident cells since TALD, PTX and CLP inhibited the release of TNF (100, 85 e 54.4%, respectively - p<0.005) and of IL-1 (97%, PTX effect - p<0,01) by mice peritoneal resident cells as well as the production of both TNF (77 e 87.5% by TALD and PTX respectively) and IL-1 (47 e 32.6% by PTX and CLP, respectively) in the articular cavity of ZYM stimulates rats.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A cocaÃna à reconhecida por produzir marcantes alteraÃÃes sobre o humor e comportamento humanos. Este trabalho teve como objetivo estudar as alteraÃÃes neuroquÃmicas, comportamentais e histopatolÃgicas promovidos pela administraÃÃo repetida (7 dias) de cocaÃna isoladamente ou em associaÃÃo com imipramina, um antidepressivo tricÃclico, topiramato, um antiepilÃptico, e pentoxifilina, um vasodilatador, em ratos. Ratos Wistar machos (200-250 g) foram tratados diariamente com cocaÃna isoladamente (Coc, 10 e 20 mg/kg, i.p.) ou em associaÃÃo com imipramina (Imi, 12.5 ou 25 mg/kg, v.o.), topiramato (TPM, 50mg/kg, v.o.), pentoxifilina (Pent, 50mg/kg, i.p.) durante 7 dias. CocaÃna causou um aumento significativo da atividade locomotora, e sua combinaÃÃo com Imipramina, topiramato e pentoxifilina bloqueou os efeitos promovidos pela cocaÃna. No teste de esquiva passiva, a cocaÃna reduziu a memÃria de curto e de longo prazo enquanto que a imipramina reverteu parcialmente os efeitos da cocaÃna. Pentoxifilina bloqueou completamente os efeitos da cocaÃna. No labirinto aquÃtico, a cocaÃna aumentou o tempo para encontrar a plataforma, efeito revertido totalmente pela imipramina e pentoxifilina e parcialmente pelo topiramato. No teste de labirinto em cruz elevada, cocaÃna e imipramina diminuÃram o numero de entradas e o tempo de permanÃncia nos braÃos abertos. A combinaÃÃo das duas drogas reverteu parcialmente estes efeitos. No teste de nado forÃado, cocaÃna e imipramina diminuÃram significativamente o tempo de imobilidade do animal. CocaÃna promoveu aumento dos nÃveis de dopamina (DA) e diminuiÃÃo de HVA em corpo estriado, efeitos estes bloqueados por imipramina e topiramato. CocaÃna tambÃm aumentou Noradrenalina (NA), efeito bloqueado pelo topiramato. Contudo, cocaÃna nÃo alterou os nÃveis de serotonina (5-HT). Imipramina aumentou os nÃveis de 5-HT. A exposiÃÃo de cultura primÃria de cÃlulas mesencefÃlicas de ratos a cocaÃna reduziu a morte celular causada pela 6-OHDA (10ÂM). CocaÃna diminuiu o fluxo sanguÃneo cerebral e este efeito foi completamente revertido pelo topiramato. CocaÃna aumentou os nÃveis de nitrito no cÃrebro dos animais e este efeito foi bloqueado pela imipramina e topiramato. Nos estudos histolÃgicos, cocaÃna promoveu um dano significativo no cÃrtex e giro denteado do hipocampo, efeito revertido pela imipramina. Estes resultados sÃo de grande importÃncia, especialmente em relaÃÃo a atenuaÃÃo do prejuÃzo cognitivo, a reduÃÃo do fluxo sanguÃneo cerebral, a formaÃÃo de nitrito e a morte celular induzidos pela cocaÃna.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / IntroduÃÃo: A mucosite induzida por antineoplÃsicos à um fator limitante na terapia anticÃncer. Mucosite à um termo clÃnico que descreve uma sÃndrome caracterizada por ulceraÃÃo da mucosa de todo o trato digestivo. O trato gastrintestinal à vulnerÃvel por causa da alta proliferaÃÃo e freqÃÃncia de renovaÃÃo celular. Assim, a mucosite intestinal resulta de eventos inflamatÃrios, que levam as alteraÃÃes de permeabilidade e trÃnsito intestinal e de alteraÃÃes na motilidade intestinal tanto na fase inflamatÃria, como na fase pÃs-inflamatÃria. Pentoxifilina (PTX) à um importante inibidor da sÃntese de citocinas, alÃm de apresentar efeito protetor sobre a mucosite oral por 5-FU em hamster. A dexametasona (DEXA) à um glicocorticÃide cujo principal efeito farmacolÃgico decorre de sua aÃÃo antiinflamatÃria e imunossupressora. Objetivos: Avaliar o efeito do tratamento com pentoxifilina ou dexametasona na resposta inflamatÃria e nas alteraÃÃes da motilidade digestiva associadas a mucosite intestinal experimental induzida por 5-FU. MÃtodos: Ratos Wistar machos (200 â 250g) foram tratados no d0 com 5-FU (150 mg/Kg, i.p. dose Ãnica) ou com 5-FU + PTX (90mg/Kg, s.c.) ou 5-FU + DEXA (2,5mg/Kg, i.p.). A PTX e a DEXA foram administradas meia hora apÃs a administraÃÃo de 5-FU no d0 e diariamente atà o sacrifÃcio. No d3 os animais foram sacrificados, amostras do duodeno, jejuno e Ãleo, foram removidas para avaliar a injÃria epitelial por morfometria, escores histolÃgicos, pela atividade de MPO e pela concentraÃÃo de GSH. Para avaliaÃÃo de citocinas amostras de duodeno foram retiradas e pelo mÃtodo de ELISA foi determinada a concentraÃÃo de TNF-&#61537; e IL-1&#61538; e pela imunohistoquÃmica foi observado a imunomarcaÃÃo. Jà na tÃcnica de esvaziamento gÃstrico os animais receberam o mesmo tratamento descrito anteriormente. Posteriormente, foram deixados em jejum de 18 horas do d2 para o d3. No d3, foram administrados 1,5 ml da soluÃÃo glicosada (5%) contendo vermelho de fenol (VF) a 0,75 mg/ml em cada animal. ApÃs 20 min, os animais foram sacrificados e submetidos a uma laparotomia mediana. O intestino delgado foi exposto e divido em 3 partes iguais: proximal, medial e distal. Com o auxÃlio de uma proveta contendo uma soluÃÃo de NaOH (100ml, 0,1N) o volume do estÃmago e dos segmentos do intestino delgado foram determinados. A absorbÃncia da amostra foi lida sob um comprimento de onda de 540 nm. Resultados: O tratamento com 5-FU foi capaz de induzir uma lesÃo intestinal com um importante comprometimento da barreira epitelial funcional com a presenÃa das seguintes alteraÃÃes: encurtamento acentuado das vilosidades intestinais, necrose parcial de criptas, vacuolizaÃÃo de cÃlulas, presenÃa de infiltrado mono e polimorfonucleares, produÃÃo de radicais livres com consumo de GSH, aumento na concentraÃÃo de TNF-&#61537; e IL-1 com maior imunomarcaÃÃo (no duodeno) e alteraÃÃes na motilidade digestiva. O tratamento com DEXA e PTX reduziu significativamente as lesÃes intestinais, com recuperaÃÃo da altura dos vilos, recuperaÃÃo da profundidade das criptas, diminuiÃÃo do infiltrado neutrofÃlico, aumento dos nÃveis de glutationa e reduÃÃo da concentraÃÃo de TNF-&#61537;, IL-1&#61538; com uma menor imunomarcaÃÃo. Contudo somente o tratamento com DEXA foi capaz de reverter o retarde do esvaziamento gÃstrico e do transito gastrintestinal. ConclusÃo: 5-FU induz mucosite intestinal em ratos com a participaÃÃo de TNF-&#61537; e IL-1&#61538;, a qual se associa com retarde no esvaziamento gÃstrico e no transito gastrintestinal. O tratamento com PTX ou DEXA foram capaz de reverter parte dos achados inflamatÃrios, entretanto, somente o tratamento com DEXA foi capaz de reverter parcialmente Ãs alteraÃÃes na motilidade digestiva associadas a mucosite por 5- FU em ratos. / Introduction: One of the most important limitation of antineoplasic chemotherapy is the intestinal mucositis. Mucositis is a clinical term wich describes a syndrome characterized for ulceration in the digestive tract. Gastrointestinal tract is vulnerable because it have elevated proliferation cellular renovation. Intestinal mucositis results in inflammatory events, that leads the alterations in permeability and gastrointestinal motility in the inflammatory phase, as in the post-inflammatory phase. Pentoxifylline (PTX) is important inhibitor of the cytokines synthesis, with a protective effect against 5-FU- induced oral mucositis in hamster. Dexamethasone (DEXA) is glucorticoide with anti-inflammatory and immunosuppressive effects. Aim: To evaluate the effect of the pentoxifylline or dexamethasone treatments in the inflammatory response and alterations of the gastrointestinal motility associate with 5-FU- induced intestinal mucositis. Methods: Male Wistar rats (200 â 250g) treated in d0 by 5-FU (150 mg/Kg, i.p. only dose) or 5-FU + PTX (90 mg/Kg, s.c.) or 5-FU + DEXA (2.5mg/Kg, i.p.). PTX or DEXA were administrated 30â after 5-FU, and then daily. In d3, animals were sacrificed, samples duodenum, jejunum and ileum were removed for assessment epithelial damage for morphometric, histological scores, MPO activity and GSH concentration. In order to evaluate the concentration of TNF-&#61537; and IL-1&#61538;, duodenum samples were removed and ELISA or imunohistoquimic for this cytocines were performed. In order to evaluated the gastrointestinal motility, animals received same treatment described previously, then were fasted for 18h of the d2 to d3. In d3 the animals were gavage-fed with a test meal and sacrificed 20 min later. Stomach and consecutive intestinal segments same (proximal, medial and distal) were obtained. Each segment was placed in a measuring cylinder and the volume measured by adding 100 mL of 0.1 NaOH. The absorbance of the sample was read at a 540 nm. Results: The treatment with 5-FU induced intestinal damage with an important disruption of the functional epithelial barrier and presence of these following alterations: shortening villus, partial necrosis crypts, vacuolated cells, presence of infiltrated mono and polymorphonuclears, production of free radicals with GSH consumption, increase in the concentration of TNF-&#61537; and IL-1&#61538; in the duodenum, and gastrointestinal dismotility. The treatment with DEXA and PTX significantly reduced the intestinal damage, with recovery of the high villus, depth of crypt, reduction of the neutrophil infiltration, increase of the levels of glutathione and reduction in the TNF-&#61537; and IL-1&#61538; concentrations. However, only the treatment with DEXA was able to reverse the delays gastric emptying and gastrointestinal transit induced by intestinal mucositis. Conclusion: 5-FU induces intestinal mucositis in rats with the participation of TNF-&#61537; and IL-1&#61538;. It associates with delayed gastric emptying and gastrointestinal transit. We conclude also that PTX or DEXA- treatments decreases the inflammatory response. On the other hand, only DEXA treatment reversed gastrointestinal dismotility associate with 5â FU- induced intestinal mucositis in rats.

Introdução: A isquemia-reperfusão hepática é um fenômeno inerente aos procedimentos cirúrgicos sobre o fígado. Descrita pela primeira vez em 1975, apresenta efeitos maléficos tanto locais quanto sistêmicos que aumentam a morbidade e mortalidade dos pacientes. Dentre as formas de se atenuar o processo, a utilização de drogas anti-inflamatórias como a solução salina hipertônica a 7,5% (SSH) e a pentoxifilina vêm sendo testadas com este propósito. As duas substâncias foram utilizadas conjuntamente (HPTX) em modelos experimentais em choque hemorrágico. Contudo, na isquemia-reperfusão de origem hepática, estas foram administradas apenas isoladamente, o que torna o presente estudo pioneiro nesta avaliação. Objetivo: Avaliar os efeitos da solução salina hipertônica a 7,5% associada a pentoxifilina na isquemia-reperfusão hepática. Métodos: Foram utilizados 138 ratos Wistar divididos em quatro grupos de acordo com o tratamento empregado: GC - grupo controle (sem tratamento), SSF - solução salina fisiológica, SSH - solução salina hipertônica a 7,5% e HPTX solução salina hipertônica a 7,5% associada a pentoxifilina. A isquemia hepática foi realizada seletivamente sobre o pedículo comum do lobo mediano e ântero-lateral esquerdo pelo período de 60 minutos. As soluções foram administradas 15 minutos antes da reperfusão hepática. No sangue, foram analisadas as dosagens de transaminases hepáticas nos períodos de quatro e 12 horas e, interleucina-6 e interleucina-10 no período de 12 horas. No tecido pulmonar foram avaliadas as dosagens de azul de Evans e mieloperoxidase pulmonar nos períodos de quatro e 12 horas e, no tecido hepático do lobo isquêmico e não-isquêmico foram analisadas as dosagens de malondialdeído e a avaliação da respiração mitocondrial no período de quatro horas e a histologia nos períodos de quatro, 12 e 24 horas. Resultados: Os grupos tratados com SSH isolada ou em conjunto com a pentoxifilina apresentaram níveis significantemente menores (p<0,05) nas dosagens de transaminases e interleucina-6 em comparação aos outros dois grupos (GC e SSF). Resultados semelhantes entre os grupos foram observados no tecido pulmonar através da análise do azul de Evans e mieloperoxidase pulmonar em quatro e 12 horas e no tecido hepático com relação à respiração mitocondrial. No grupo no qual se adicionou pentoxifilina, houve diminuição estatisticamente significante da peroxidação lipídica e da permeabilidade pulmonar tardia quando comparado ao grupo SSH. Conclusões: A utilização em conjunto das duas soluções reduziu: a resposta inflamatória sistêmica; as lesões histológicas e funcionais do fígado; o estresse oxidativo e a permeabilidade pulmonar / Introduction: The liver ischemia/reperfusion (I/R) injury caused by prolonged ischemia time triggers frequently a systemic inflammatory syndrome leading to remote organ damage. Previous studies have shown that resuscitation with hypertonic saline and pentoxifylline (HPTX) attenuates hemorrhagic shock-induced injury when compared with Ringers lactate. However, it remains unclear if the HPTX protective effect occurs on liver I/R-induced injury, and if this effect overcomes the benefits of HTS used alone. Objective: Evaluated the effects of the combination of hypertonic saline solution (HTS) and pentoxifylline (PTX) on liver I/R injury in rats. Method: One hundred thirty eigth male Wistar rats underwent to one hour of partial liver ischemia performed by clamping the pedicle from the medium and left lateral lobes. Rats were divided into 4 groups: ischemia control group (C), normal saline (0.9% NaCl, 34ml/Kg) treated group (NS), hypertonic saline (7.5%NaCl, 0.4ml/Kg) treated group (HTS), and 7.5% NaCl (0.4ml/Kg) + PTX (25mg/Kg) treated group (HPTX). Samples were collected 4, 12 and 24 hours after reperfusion for determinations of serum AST, ALT, IL-6, and IL-10 levels, liver histology, liver mitochondrial oxidation and phosphorylation, and lipid peroxidation and pulmonary vascular permeability and myeloperoxidase (MPO). Results: The results showed a significant decrease in AST and ALT serum levels in HTS and HPTX groups compared to C and NS groups. Also a significant decrease in mitochondrial dysfunction was observed in HTS and HPTX groups compared to C and NS groups. The oxidative stress was significant decreased in HPTX group compared to C, NS and HTS groups in both ischemic and non-ischemic liver lobes. Elevation in serum IL-6 was significantly lower in HTS and HPTX groups compared to C and NS groups, but there was no difference in IL-10 levels. Pulmonary vascular permeability was significantly lower in groups HTS and HPTX compared with NS group, and even lower in HPTX group compared to HTS group (P < .05). Conclusion: These data suggest that addition of pentoxifylline to hypertonic saline solution decreases the inflammatory response of the liver ischemia/reperfusion injury, decreasing the liver damage as well the pulmonary injury