Les techniques de monitorage per-opératoire par potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral (PEAop) sont utiles pour la chirurgie de l'angle ponto-cérébelleux et visent à augmenter la préservation del'audition. Le monitorage auditif informe le chirurgien des modifications de la fonction auditive, mais les techniques existantes ont leurs limites, et de nouvelles méthodes doivent être inventées. Dans ce but, un nouveau système compact de PEAop a été conçu qui donne une information en temps réel (moins de 10 sec) sur la fonction auditive. Un algorithme original de réjection d'artéfact et une analyse par transformée de Fourier ont été développés. Les tests cliniques ont porté sur 23 patients. Les résultats indiquent que notre technique a des avantages significatifs par rapport aux autres méthodes de monitorage, bien qu'aucune différence statistiquement significative dans le taux de préservation auditive n'ait pu être rapporté. Pour augmenter l'efficacité du monitorage auditif per-opératoire, des enregistrements par potentiels directs sur nerfs seront associés aux PEAop. Dans ce but, nous avons mis au point une micro-électrode flexible à haute résolution spatio-temporelle pour réaliser des enregistrements directs. Des tests sur modèle animal par enregistrement multi-sites des aires auditives corticales, en réponse à une stimulation acoustique ou électrique au niveau du noyau cochléaire, ont prouvé la faisabilité de la technique. L'utilisation de micro-électrodes souples devrait permettre une meilleure compréhension du codage du signal le long des voies auditives, et conduire à de nouvelles applications pour le système auditif chez l'homme.

Le principal sujet de cette thèse est la mise au point d'algorithmes de recalage rigide de surfaces au sein de VirtualScope, un système de guidage per-opératoire dédié au percement des axes des implants dentaires. Elle est basée sur une approche purement statistique, qui, en essayant de maximiser la vraisemblance calculée à partir d'une modélisation explicite du bruit, permet de justifier l'utilisation de l'ICP pour le recalage d'amers géométriques, puis de proposer l'ICP/EM multi-échelles, un peu plus précis et surtout beaucoup plus robuste et rapide. De nouveaux modèles de bruits sont proposés pour adapter l'algorithme aux surfaces échantillonnées et bruitées. La prédiction théorique de l'incertitude est abordée, et permet en particulier de guider l'acquisition des données. L'étude expérimentale très poussée des performances de l'algorithme permet de régler efficacement ses paramètres, mettre au point des systèmes de sécurité, et garantir ainsi un fonctionnement parfaitement satisfaisant au sein de VirtualScope. La seconde partie de cette thèse aborde plus généralement le problème de la modélisation statistique des courbes et surfaces échantillonnées bruitées. En regroupant les travaux sur la saillance et le vote de tenseurs, elle présente la notion de champs de vote, qui permet d'exprimer la probabilité d'un élément de la courbe ou surface connaissant un autre élément. Elle donne des exemples rudimentaires mais facilement programmables de champs de votes, qui prennent en compte la forme de la surface et la façon dont les points ont été échantillonnés et bruités. Elle montre comment les appliquer avec succès au problème du recalage, puis indique comment ils pourraient servir pour dériver des algorithmes bayésiens pour de nombreuses autres applications concernant les courbes et surfaces. Ces travaux seraient alors susceptibles de déboucher sur la mise au point d'un canevas statistique et multi-échelles commun à toutes ces méthodes.

Actuellement, la chirurgie représente la première indication pour la thérapie du cancer. Néanmoins, la résection complète du tissu tumoral, la détection des micrométastases et la préservation des tissus sains pendant l'intervention représentent un enjeu majeur et influencent fortement le pronostic du patient. Les récents développements technologiques en imagerie pour la chirurgie guidée des cancers ont conduit à des résultats précliniques prometteurs et les premiers essais cliniques utilisant des traceurs non-spécifiques confirment déjà le potentiel de ces systèmes pour l'amélioration de la chirurgie. De plus, le diagnostic précoce des tumeurs, ainsi que le développement de thérapies ciblées sont également des axes majeurs de recherche en cancérologie. Dans ce contexte notre équipe a précédemment développé un vecteur synthétique ciblant un récepteur cellulaire l'intégrine αVβ3. Ce vecteur est constitué d'un châssis décapeptidique cyclique RAFT (Regioselectively Addressable Functionalized Template) et présentant deux domaines indépendants permettant de séparer les deux fonctions du vecteur. Sur un domaine, la fonction de ciblage est assurée par la présentation multivalente de ligands -RGD- spécifiques du récepteur. L'autre domaine du vecteur porte les molécules d'intérêt à vectoriser, agents thérapeutiques ou de détection pour l'imagerie médicale. Dans la première partie de ces travaux, nous avons évalué la combinaison de ce vecteur couplé à un fluorophore avec une sonde portative pour imager et guider le chirurgien pendant la chirurgie des fibrosarcomes spontanés chez le chat. Cette étude représente une preuve de concept pour la translation clinique chez l'homme. Les résultats ont montré que l'injection du traceur ne provoquait pas d'effets toxiques chez le chat et permettait un marquage spécifique de la tumeur avec un bon ratio tumeur/tissu sain, qui devrait améliorer la qualité de la résection tumorale en aidant le chirurgien à mieux délimiter les marges du tissu tumoral. Dans la seconde partie de ces travaux nous avons développé un nouveau vecteur bi-fonctionnel dérivé du RAFT-RGD. Au composé d'origine a été ajoutée une séquence peptidique clivable par la matrixmetalloprotease-9, une enzyme surexprimée dans la tumorigénèse. Cette molécule à fluorescence activable a montré une amélioration du ciblage tumoral in vitro et in vivo comparée au RAFT-RGD suggérant un effet additionnel lié au double ciblage. Ces résultats préliminaires encouragent la poursuite de sa caractérisation pour son potentiel de " pro-drug " mais également pour l'étude des interactions entre l'intégrine et l'environment tumoraux.

Objectif: Lors de l’ablation de tumeurs cérébrales, la navigation chirurgicale est basée sur les examens IRM pré-opératoires. Or, la déformation per-opératoire du cerveau, appelée brain-shift, affecte cette navigation. Dans cette thèse, une méthode de compensation du brain-shift intégrable dans un processus clinique est présentée.Méthode: Avant la chirurgie, un modèle biomécanique patient-spécifique est construit à partir des images pré-opératoires. Il intègre la géométrie des tissus mous mais également des vaisseaux. Pendant l’opération, des acquisitions échographiques localisées sont réalisées directement en contact avec le cerveau. Les modalités mode B et Doppler sont enregistrées simultanément, permettant respectivement l’extraction des vaisseaux et de l’empreinte de la sonde. Une simulation biomécanique est ensuite jouée pour compenser le brain-shift. Différentes contraintes sont appliquées au modèle de cerveau afin de modéliser les contacts avec la dure-mère, recaler les vaisseaux pré- et per-opératoires et contraindre la surface corticale avec l’empreinte de la sonde. Lors de la résection de tumeurs profondes, la trajectoire chirurgicale est également contrainte au sein de la cavité réséquée afin de retrouver les déformations latérales induites par l’écartement des tissus. Les images IRM pré-opératoires ont finalement mises à jour suivant le champ de déformation du modèle biomécanique.Résultats: La méthode a été évaluée quantitativement à partir de données synthétiques et cliniques de cinq patients. De plus, l’alignement des images a également été apprécié qualitativement, au regard des attentes des neurochirurgiens. Des résultats très satisfaisants, de l’ordre de 2 mm d’erreur, sont obtenus à l’ouverture de la dure-mère et dans le cas de résection de tumeurs en surface. Lors de la résection de tumeurs profondes, si la trajectoire chirurgicale permet de retrouver une grande partie des déformations induites par l’écartement des tissus, plusieurs limitations dues au fait que cette rétraction ne soit pas effectivement simulée sont montrées.Conclusion: Cette thèse propose une nouvelle méthode de compensation du brain-shit efficace et intégrable au bloc opératoire. Elle aborde de plus le sujet peu traité de la résection, en particulier de tumeurs profondes. Elle présente ainsi une étape supplémentaire vers un système optimal en neurochirurgie assistée par ordinateur. / Purpose: During brain tumor surgery, planning and guidance are based on preoperative MR exams. The intraoperative deformation of the brain, called brain-shift, however affect the accuracy of the procedure. In this thesis, a brain-shift compensation method integrable in a surgical workflow is presented.Method: Prior to surgery, a patient-specific biomechanical model is built frompreoperative images. The geometry of the tissues and blood vessels is integrated. Intraoperatively, navigated ultrasound images are performed directly in contact with the brain. B-mode and Doppler modalities are recorded simultaneously, enabling the extraction of the blood vessels and probe footprint, respectively. A biomechanical simulation is then executed in order to compensate for brain-shift. Several constraints are imposed to the biomechanical model in order to simulate the contacts with the dura mater, register the pre- and intraoperative vascular trees and constrain the cortical surface with the probe footprint. During deep tumors resection, the surgical trajectory is also constrained to remain inside the cavity induced by the resected tissues in order to capture the lateral deformations issued from tissues retraction. Preoperative MR images are finally updated following the deformation field of the biomechanical model.Results: The method was evaluated quantitatively using synthetic and clinical data. In addition, the alignment of the images was qualitatively assessed with respect to surgeons expectations. Satisfactory results, with errors in the magnitude of 2 mm, are obtained after the opening of the dura mater and for the resection of tumors close to the cortical surface. During the resection of deep tumors, while the surgical trajectory enable to capture most of the deformations induced by tissues retraction, several limitations reflects the fact that this retraction is not actually simulated.Conclusion: A new efficient brain-shift compensation method that is integrable in an operating room is proposed in this thesis. The few studied topic of the resection, and more specifically of deep tumors, is also addressed. This manuscript thus present an additional step towards an optimal system in computer assisted neurosurgery.

La "chirurgie éveillée du cerveau" consiste à retirer des tumeurs cérébrales infiltrantes (gliomes de bas grade, GIBG) à progression lente chez un patient éveillé. Une cartographie anatomo-fonctionnelle du cerveau est réalisée par stimulation électrique directe (SED) des zones proches de la tumeur afin de discriminer les aires cérébrales fonctionnelles de celles qui ne le sont plus. Les effets inhibiteurs de la stimulation sont mis en évidence par les tests neuropsychologiques réalisés par le patient lors de la chirurgie. Cependant, la SED est paramétrée de manière totalement empirique bien qu’utilisée de façon standardisée. De plus, si ses effets comportementaux sont mis en avant, ses effets électrophysiologiques restent plus méconnus. La conservation de la relation entre électrophysiologie (potentiel évoqué, PE) et comportement (fonction) est cruciale lors de chirurgies des GIBG : l’analyse des PE en temps réel permettrait une identification de ces relations au cours même de la chirurgie.Pour cela, nous avons réalisé des enregistrements peropératoires de l’activité électro-corticographique (ECoG) du cortex (CPP, n° ID-RCB : 2015-A00056-43). L’étude de ces enregistrements a permis de mesurer les effets electrophysiologiques de la SED corticale et sous-corticale, en évaluant la réponse du cerveau à la stimulation au travers des PE. Une chaine d'acquisition spécifique à la mesure de l'ECoG a été développée afin de pouvoir à terme mesurer et visualiser les PE en temps réel. De plus, un algorithme de post-traitement a été implémenté afin de réduire la contamination du signal par l’artefact de stimulation.Mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à la SED, notamment au travers de la mesure des réponses électrophysiologiques, doit permettre de proposer des protocoles peropératoires plus objectifs afin d'améliorer la planification chirurgicale et la qualité de vie des patients. / The ‘Awake brain surgery’ consists in removing some slow-growing infiltrative brain tumor (low grade glioma, LGG) in a patient, to delay its development while preserving the functions. An anatomo-functional mapping of the brain is performed by electrically stimulating brain areas near the tumor to discriminate functional versus nonfunctional areas. The inhibitory effects of this direct electrical stimulation (DES) are evidenced by the neuropsychological tests undergone by the patient during the tumor resection. However, the DES parameters are empirically set even though its use is standardised. Moreover, even if its behavioural effects are well known, its electrophysiological effects have been partially depicted.Preserving the relationship between electrophysiology (evoked potential, EP) and behaviour (function) is crucial in LGG surgery.Intra-operative electrocorticographic recordings (ECoG) of the brain activity were thus performed (CPP, n° ID-RCB : 2015-A00056-43). The electrophysiological effects of cortical and subcortical DES on brain activity have been highlighted, by assessing the response of the brain to the stimulation through EP recordings analysis. A new acquisition set-up has also been specifically developed for ECoG recordings in order to measure and eventually visualise the EP in real-time. Furthermore, a post-processing algorithm has been implemented to reduce the signal disturbances induced by the stimulation artefact.A better understanding of the underlying DES mechanisms, in particular through the measurement of electrophysiological responses, should enable designing more perfected protocols in order to improve the surgical planning, and quality of life of the patients.

Actuellement, la chirurgie représente la première indication pour la thérapie du cancer. Néanmoins, la résection complète du tissu tumoral, la détection des micrométastases et la préservation des tissus sains pendant l'intervention représentent un enjeu majeur et influencent fortement le pronostic du patient. Les récents développements technologiques en imagerie pour la chirurgie guidée des cancers ont conduit à des résultats précliniques prometteurs et les premiers essais cliniques utilisant des traceurs non-spécifiques confirment déjà le potentiel de ces systèmes pour l'amélioration de la chirurgie. De plus, le diagnostic précoce des tumeurs, ainsi que le développement de thérapies ciblées sont également des axes majeurs de recherche en cancérologie. Dans ce contexte notre équipe a précédemment développé un vecteur synthétique ciblant un récepteur cellulaire l'intégrine αVβ3. Ce vecteur est constitué d'un châssis décapeptidique cyclique RAFT (Regioselectively Addressable Functionalized Template) et présentant deux domaines indépendants permettant de séparer les deux fonctions du vecteur. Sur un domaine, la fonction de ciblage est assurée par la présentation multivalente de ligands -RGD- spécifiques du récepteur. L'autre domaine du vecteur porte les molécules d'intérêt à vectoriser, agents thérapeutiques ou de détection pour l'imagerie médicale. Dans la première partie de ces travaux, nous avons évalué la combinaison de ce vecteur couplé à un fluorophore avec une sonde portative pour imager et guider le chirurgien pendant la chirurgie des fibrosarcomes spontanés chez le chat. Cette étude représente une preuve de concept pour la translation clinique chez l'homme. Les résultats ont montré que l'injection du traceur ne provoquait pas d'effets toxiques chez le chat et permettait un marquage spécifique de la tumeur avec un bon ratio tumeur/tissu sain, qui devrait améliorer la qualité de la résection tumorale en aidant le chirurgien à mieux délimiter les marges du tissu tumoral. Dans la seconde partie de ces travaux nous avons développé un nouveau vecteur bi-fonctionnel dérivé du RAFT-RGD. Au composé d'origine a été ajoutée une séquence peptidique clivable par la matrixmetalloprotease-9, une enzyme surexprimée dans la tumorigénèse. Cette molécule à fluorescence activable a montré une amélioration du ciblage tumoral in vitro et in vivo comparée au RAFT-RGD suggérant un effet additionnel lié au double ciblage. Ces résultats préliminaires encouragent la poursuite de sa caractérisation pour son potentiel de « pro-drug » mais également pour l'étude des interactions entre l'intégrine et l'environment tumoraux. / Cancer surgery is still the gold standard therapy in most cancers. Nevertheless, total tumor resection and metastasis detection while preserving healthy tissues represent a crucial point for further prognosis. Development of imaging technologies for intra-operative guided surgery provided promising results and efficient application in preclinical studies and first clinical trials using non-specific tracers already confirmed the improved out-come in surgery. Moreover early and precise diagnosis and targeted therapies are major domains of cancer research. In this context our team previously developed a synthetic vector based on a cyclic decapeptide scaffold RAFT (Regioselectively Addressable Functionalized Template) which allows the independent functionalizing of two domains: a targeting domain with multivalent RGD-ligand targeting the cell receptor integrin αVβ3, and a vehicle domain grafted with a pro-drug or an imaging agent. One part of this work consisted in the evaluation of the combination of this molecule carrying a fluorophore with a portable fluorescent imaging device for image-guided surgery of natural occurring feline fibrosarcomas. This study represents a proof of concept for further translation into human clinics. No toxic effects in cats after administration of the tracer could be reported. Furthermore the tumors were specifically labeled showing a good tumor-to-healthy tissue ratio. This should improve tumor resection by helping the surgeon to delineate tumor margins. In parallel we developed a bi-functinal derivative of the RAFT-RGD. Therefore we engrafted a peptide sequence flanked by two fluorophores, which is activatable by matrixmetalloprotease-9, an enzyme overexpressed in tumors. This molecule showed an improved tumor labeling in vitro and in vivo compared to the conventional RAFT-RGD, suggesting an additional effect of the double targeting. These preliminary results encourage further caracterisation for its potential as pro-drug vehicle, as well as for studying interactions between the integrin and the tumor environment.

Les travaux de recherche présentés pour l'habilitation à diriger des recherches, visent à proposer de nouveaux outils pour simuler des interventions médicales et chirurgicales. Ces outils ont plusieurs applications dont l'amélioration de la formation des praticiens, la planification d'interventions pour la préparation et la validation d'une thérapie ou encore l'assistance au geste médical durant une intervention. Or, pour simuler ces interventions de manière réaliste voire prédictive, il faut tenir compte de la déformation des structures anatomiques et des interactions mécaniques entre les outils et les organes. En même temps, la simulation doit être interactive et calculée en temps-réel pour garder le geste du praticien dans la boucle de la simulation. Le défi majeur de notre travail est donc de garantir un calcul précis au niveau de la simulation tout en gardant un temps de calcul très court, qui soit compatible avec le temps-réel. D'abord, nous proposons une formulation optimisée de la méthode par éléments finis (FEM) et de nouveaux outils numériques (pré-conditionneurs, couplage entre modèles...) dédiés à au calcul FEM temps-réel. Cette approche est utilisée pour calculer la biomécanique des déformations des tissus anatomiques et les instruments flexibles. Nous abordons ensuite un autre point clé de ces simulations que sont les conditions aux limites. Les interactions mécaniques entre organes et/ou entre les outils chirurgicaux et les tissus sont souvent complexes à modéliser. Or, une mauvaise prise en compte de ces interactions peut aboutir à des erreurs importantes. Notre approche suit les bases de la mécanique non-régulière pour gérer, notamment, le contact et le frottement entre solides. Nous étendons l'approche à d'autres modèles d'interaction (comme l'insertion d'aiguille par exemple). Dans ce contexte, nous mettons l'accent sur le calcul de la compliance des structures en temps-réel. Par ailleurs, pour certaines interventions où le retour visuel n'est pas parfait, le praticien se guide aussi avec le sens du toucher. Il est donc important de reproduire au moins partiellement cette sensation - dite haptique - avec des interfaces à retour d'effort, pilotée à partir des données de la simulation. Dans ce domaine, nous proposons une approche centrée sur le rendu haptique des interactions mécaniques entre outil chirurgical et tissus humain. Cette approche se base notamment sur une désynchronisation du calcul de la boucle de simulation et de la boucle de retour d'effort qui demande un rafraichissement à haute fréquence (1kHz). Finalement, nous présentons ces résultats de recherche sur des exemples concrets d'application et nous présentons les défis à venir pour permettre à la simulation de devenir un outil utilisé par les praticiens à l'avenir. Le manuscrit est en anglais.