L’exposition au régime maternel durant la période périnatale, induit des processus d’empreintes orientant à long terme le phénotype et la santé des individus. De plus, les orientations alimentaires, telles que celles concernant les protéines, évoluent quantitativement et qualitativement. Ces deux constats, encouragent la communauté scientifique à s’interroger sur les conséquences de ces variations de consommation en protéines sur les générations futures. Ce projet de thèse vise à évaluer chez la descendance femelle rat, les effets d’une alimentation maternelle variant par la teneur (riche versus normal) et la qualité (sources animales versus végétales) en protéines sur la modification des préférences alimentaires et sur les risques métaboliques.Deux études ont été réalisées chez le rat. Une première étude a évalué l’impact de l’excès de protéines à travers un régime hyperprotéique (HP) à base de protéines de lait pendant la gestation. Une seconde étude a évalué les effets d’un régime HP de source protéique spécifique (lait, pois ou dinde) pendant la gestation et d’un régime de source protéique spécifique (lait, pois ou dinde) pendant l’allaitement. Une fois sevrés et jusqu’à l’âge adulte (étude 1 : 15 semaines ; étude 2 : 10 semaines), les ratons femelles ont été soumis à des modèles de « dietary self-selection » (DSS) leur laissant la possibilité de choisir la composition en macronutriments, le niveau de consommation alimentaire et la source protéique (étude 2 uniquement). Indépendamment du régime maternel, ces deux études ont montré que lorsque les sources en macronutriments étaient séparées dans le modèle DSS, les ratons présentaient une hyperphagie liée à une consommation accrue de lipides au détriment des glucides.De plus, les résultats de la seconde étude ont montré que les ratons n’orientaient pas spécifiquement leur consommation de protéines vers la source protéique à laquelle ils avaient été exposés via le régime maternel périnatal. En revanche, les deux études ont montré que la consommation d’un régime HP pendant la gestation, quelle que soit la qualité des protéines le composant, induisait une augmentation de l’adiposité chez la descendance femelle adulte. Cette augmentation était majorée lorsque la descendance avait été soumise au régime de choix (DSS), leur permettant d’augmenter leur consommation de lipides au détriment des glucides.En conclusion, l’exposition périnatale à un régime HP de qualité variable en protéines augmente la sensibilité au surpoids chez la descendance femelle adulte rat. Nous avons évalué les relations entre ces données et : la sensibilité des voies centrales du contrôle de la prise alimentaire et de la récompense, la sensibilité des voies de contrôle du métabolisme énergétique périphérique et la composition et l’activité du microbiote de l’intestin.Ces travaux apportent un grand nombre de nouvelles données indiquant clairement qu’une alimentation équilibrée en quantité et en qualité de protéines pendant la grossesse, à travers le ratio protéines/glucides et le profil en acides aminés, pourrait jouer un rôle clé sur des paramètres phénotypiques de la descendance notamment lorsqu’elle est soumise à des choix alimentaires augmentés. / Abstract : Perinatal exposure to maternal diet induces programming processes of later individual phenotype and health. Additionally, food orientations like for protein, change in terms of quantity and quality. These observations enhance scientific community to evaluate consequences of protein consumption changes on future generations.This thesis project aims to determine the consequences of modifying protein quantity and quality in maternal diets on food preferences and metabolic risks in female rat offspring.Two studies were conducted in rats. The first study evaluated the impact of protein excess in the maternal diet during gestation, through a high-protein (HP) diet composed with cow milk protein. The second study evaluated effects of (i) a HP diet composed with different protein sources (cow milk, pea, or turkey) during gestation and (ii) these different protein sources (cow milk, pea, or turkey-derived) during lactation. From weaning to adulthood (study 1: 15 weeks after birth; study 2; 10 weeks after birth), female pups were subjected to “dietary self-selection” (DSS), which allowed them to choose their own macronutrient compositions, level of food intake and protein sources (second study only).Regardless of the maternal diet, these two studies showed that when DSS was composed with separate macronutrients, rats exhibited overfeeding and increased lipid intake coupled with a decreased carbohydrate intake. Moreover, the results of the second study indicated that rats did not orient their protein intake towards the maternal protein source to which they were exposed during perinatal period. Nevertheless, the two studies showed that the maternal HP diet during gestation caused an increased adiposity in female adult offspring, regardless of the maternal protein source. This increase was stronger when offspring were subjected to DSS condition, which allowed them to increase lipid intake and decrease carbohydrate intake.In conclusion, perinatal exposure to a HP diet varying in protein quantity and quality increases the risk of becoming overweight in female rat adult offspring. We assess the relationship between these data and the the sensitivity of central pathways of food intake and reward control, the sensitivity of energetic and peripheral metabolic pathways, and the gut microbiota composition and activity.This work provides new data indicating that a balanced diet in protein quantity and quality during gestation, through a protein/carbohydrate ratio and amino acid profile, could play a key role on offspring phenotypic parameters, especially when submitted to increased dietary options.

Le syndrome du QT long congénital (LQTS) est une canalopathie génétique, à l’origine de syncopes et mort subite. Le dépistage génétique identifie des variantes génétiques dans 50-70% des cas, suggérant l’implication d’autres gènes. Nous avons recueilli les caractéristiques des patients avec un LQTS à l’ICM, et recruté 12 patients avec un génotype négatif pour le LQTS pour un séquençage à haut débit des exons afin d’identifier de nouvelles variantes causales. Nous avons développé une approche analytique par étapes : (1) les gènes connus du, (2) les gènes dans des loci identifiés par des études d’association sur le QT, et (3) les gènes montrant la même variante chez plusieurs patients. L’analyse génétique a identifié de nouvelles variantes dans: (1) KCNJ2, ANK2 et AKAP9, et (2) dans NOS1AP. (3) Deux patientes avec des phénotypes semblables présentent la même variante homozygote dans TECRL, un nouveau gène candidat dont le rôle est inconnu. / Long QT syndrome (LQTS) is a channelopathy, causing syncope and sudden death. Genetic testing of individuals identifies genetic variants in up to 50-70% of cases, suggesting that additional genes may be involved. We have identified 50 patients with a diagnosis of LQTS at MHI, and recruited 12 patients reported negative for clinical testing of mutations in LQTS for a whole-exome next generation DNA sequencing approach in order to identify new variants and candidate genes. We have developed a stepwise analytic approach that focuses on (1) the known LQTS genes, (2) the genes in loci identified in genome-wide association studies of QT-interval, and (3) the loci showing variants across multiple patients. Our approach identified new variants in (1) KCNJ2, ANK2 and AKAP9, and (2) in NOS1AP. We identify 2 patients with a very similar phenotype with a homozygous variant in TECRL, an novel candidate gene with an unknown role in LQTS.

Grâce aux progrès expérimentaux permettant d'étudier deux phénotypes qui sont d'un intérêt majeur dans la compréhension des capacités d'adaptation d'A. gambiae s.s. à son environnement. Les différences de résistance à la dessiccation mises en évidence entre les différents caryotypes liés à l'inversion chromosomique 2La et entre les formes moléculaires M et S offrent des pistes intéressantes pour l'identification de facteurs génétiques impliqués dans la divergence écologique au sein de ce complexe d'espèces. / Thanks to progress in sequencing, the genomes of many organisms are known and available. Thus, functional genomics, the elucidation of gene function in sequenced genome, is currently booming. However, there is a gap between our growing knowledge in genetic and the current sparse information on phentoypic data ( "phenotype gap"). All organisms whose genome has been sequenced are facing this problem, including Anopheles gambiae.Anopheles gambiae sensu lato is a complex of sibling species, indistinguishable from a morphological point of view, present on almost the entire African continent. A. gambiae demonstrates an extreme environmental ubiquity and the characterization of phenotypes associated with adaptation to varying environments as well as the identification of genes involved in this adaptation is one of the main research axes in the post-genome area of this major malaria vector.We have studied some phenotypes associated with aridity and temperature in the nominal species of the A. gambiae complex. These two parameters are discriminent in the distribution of molecular forms and chromosomal inversions that characterize this species and may be involved in ecological divergence and speciation. We first measured desiccation resistance of adult mosquitoes of A. gambiae s.s. and we then studied the preferred temperatures of larvae in a choice device set-up (the shuttlebox). We compared the thermoregulation behavior and thermal preferences of a laboratory strain with field larvae of A. gambiae s.s. We also presented preliminary data on the preferred temperatures measured in field larvae of the S and M molecular forms.From a technical point of view, we improved an existing device for testing the survival of mosquitoes in highly desiccated conditions by coupling it with a video surveillance system, which help to increase the accuracy in determining the survival time, to avoid disturbing the system during the experiment and allow to test relatively large numbers of individuals. This study revealed a significant association between the 2La chromosomal inversion and resistance to desiccation in A. gambiae and highlighted the role of body size in the survival of this mosquito in dry environments.We also adapted a new device to study experimentally the thermopreference of A. gambiae s.s. larvae. The results showed that laboratory larvae and field M molecular form larvae had similar thermal preferences, consistent with the values of temperature usually found in natural breeding sites. In addition, the S molecular form larvae from southern Cameroon had preferences similar to those of northern Cameroon, regardless of karyotypes related to chromosomal inversions. In addition, the comparison of data for the M and S molecular forms larvae revealed that there was no significant difference in thermal preferences or in thermoregulatory behavior.Our results have contributed to the development of two experimental devices to study two phenotypes that are of major interest in understanding the adaptation of A. gambiae s.s. to its environment. The differences in desiccation resistance between the different karyotypes associated with the 2La chromosomal inversion and between the M and S molecular forms offer interesting new possibilities for the identification of genetic factors involved in their ecological divergence.

Le modèle étudié est l’agent phytopathogène vasculaire Ralstonia solanacearum, en portant une attention particulière aux souches de phylotype II. Cette bactérie d’origine tellurique est très diversifiée, tant au plan génétique que phénotypique. Sa classification en constante évolution témoigne d’une volonté de clarifier cette biodiversité inhabituellement forte, tout en cherchant à reconnaître les écotypes structurant ce complexe d’espèces, i.e., des groupes de souches partageant à la fois des traits génotypiques et biologiques spécifiques. Dans le cadre de ce pathosystème modèle, nous nous sommes attachés dans un premier temps à revisiter de façon précise les pathotypes au sein d’écotypes bien décrits dans la littérature, ou à en faire la description (phylotype III africain). Nous avons observé une forte convergence phénotypique entre les souches de phylotype III des hauts plateaux africains et les souches Brown rot de phylotype IIB-1, capables de flétrir la pomme de terre et d’autres Solanacées à température froide. L’adaptation de souches aussi diverses pour la tolérance au froid nous a conduits à dresser un bilan de la situation R. solanacearum en Europe et in extenso dans le bassin méditerranéen. Cette approche a permis d’apprécier les degrés de divergence significative dans le pouvoir pathogène (virulence et agressivité) sur Solanaceae au sein de souches quasi clonales unifiant l’écotype Brown rot, qui s’établissent aussi sous forme d’infections latentes dans les tissus vasculaires de bananiers (Musacées). Dans le même temps, le phénotype de souches pathogènes du bananier, unifiant l’écotype Moko, a aussi été revisité sur Solanaceae qu’elles parviennent à flétrir, y compris des ressources génétiques résistantes au flétrissement bactérien. L’ensemble de ces données expérimentales a permis de dégager les critères de sélection pour le choix de trois nouvelles souches du complexe d’espèces R. solanacearum, dont nous avons obtenu les séquences génomiques. Notre approche en génomique comparative a permis de décrire le premier pangénome chez cet agent pathogène : l’ensemble les gènes repérés de l’espèce. Ces données ont été exploitées par différentes approches bio-informatiques et permettent de concevoir une refonte pertinente du complexe d’espèces R. solanacearum en trois nouvelles espèces génomiques, regroupant les souches de phylotypes I (Asie) et III (Afrique) d’une part, puis les souches de phylotype II (Amérique), et enfin les souches de phylotype IV (Indonésie) d’autre part. Ce pangénome a ensuite été exploité en concevant et développant une puce à ADN, un outil permettant l’exploration à haut débit d’une grande quantité de souches. La densité des données expérimentales accumulées permet une démarche vers l’écologie moléculaire et de reconstituer certains pans du passé évolutif des souches de phylotype II chez R. solanacearum. Par ailleurs, l’analyse approfondie de ces données de génomique, associant phylogéographie et structuration des populations de l’écotype Brown rot, montre une double situation épidémiologique en Europe, recoupant des influences andines et africaines. De la même façon, l’écotype Moko présente trois structures génétiques distinctes. Ces données ont été analysées de manière à retracer les principaux flux de gènes dans les états ancestraux des phylotypes et de dégager la forte contribution de la partie mobile du génome, des gènes relatifs à l’adaptation environnementale et à la pathogénie, comme moteurs dans l’évolution de cet important organisme phytopathogène. / The studied model is the vascular plant pathogen Ralstonia solanacearum, with a particular focus on phylotype II strains. This telluric bacterium has a wide diversity, both on genotypic and phenotypic levels. Its evolving classification reflects the need to clarify its unusual biodiversity and seek to identify ecotype structure in this species complex, i.e., groups of strains with both genotypic and specific biological traits. Within the framework of this model pathosystem, we initially focused on deeply revisiting pathotypes among ecotypes, although well described in the literature, or describing new ecotypes (African phylotype III). We observed high phenotypic convergence between strains from phylotype III from the African highlands and Brown rot strains from phylotype IIB-1, both able to trigger wilt symptoms on potato and other Solanaceae at cold temperatures. Adaptation of diverse strains for cold tolerance led us to investigate the R. solanacearum situation in Europe and more specifically in the Mediterranean regions. This strategy allowed us to appreciate the significant divergence towards pathogenicity (virulence and aggressiveness) on Solanaceae within clonal-like structure of strains in the Brown rot ecotype, which also established latent interactions in the banana vascular system. In the mean time, phenotypes of banana pathogenic strains unifying the Moko ecotype, was also revisited on Solanaceae, and was able to trigger symptoms on both susceptible and resistant genetic resources to bacterial wilt. All these experimental data yielded selection criteria for choosing three new candidate strains in the R. solanacearum species complex for complete genome sequencing. Our genomic comparative approach allowed us to describe the first pangenome of this pathogen: all targeted identified genes of this species complex. These data were analyzed by various bioinformatic approaches and allowed us to design a complete reshaping of R. solanacearum species complex into three distinct genomic species, firstly clustering strains from phylotype I (Asia) with strains from phylotype III (Africa); strains from phylotype II (America); and lastly, strains from phylotype IV (Indonesia). This pangenome was then used for designing a DNA microarray, a high resolution tool that allowed us to explore a wide set of genomes. The density of accumulated data allowed for a molecular ecological approach to retrieve a certain amount of the evolutionary past of R. solanacearum phylotype II strains. Furthermore, a deeper analysis of these genomic data, combining phylogeography with population structure analysis of the Brown rot ecotype, revealed a dual epidemic situation in Europe, both across Andean and African influences. Similarly, the Moko ecotype presents three distinct genetic structures. These data were analyzed within the purpose of tracking the main gene flows in the ancestral states of phylotypes and to unravel the strong contribution of the mobile elements, genes related to environmental adaptation, and pathogenicity as a major driving force into the evolution of this successful plant pathogen.

Cartilage est un tissu unique, caractérisé par la matrice extracellulaire abondante et un seul type de cellule, le chondrocytes. Les modifications du phénotype chondrocytes, tels que la prolifération et de l'hypertrophie, sont des événements physiologiques survenant au cours du développement squelettique et cartilage articulaire adulte. Dans la plaque de croissance, la division active et l'expansion des chondrocytes est le mécanisme principal lors du processus de l’ossification endochondrale. Les chondrocytes jouent un rôle essentiel dans ce processus. Le comportement et les caractéristiques cellulaires des chondrocytes de la plaque de croissance sont régulées à tous les stades de l'ossification endochondrale par un réseau complexe d'interactions entre les hormones circulantes, les facteurs de croissance produits localement et la matrice extracellulaire sécrétée par les chondrocytes. Dans le cartilage articulaire, les chondrocytes forment des régions morphologiquement distinctes et maintiennent l'équilibre entre production et dégradation des composants de la matrice extracellulaire. Cependant, l'altération pathologique du phénotype des chondrocytes pourrait entraîner de nombreuses maladies squelettiques et articulaires humaines, y compris les chondrodysplasies et l'arthrose. Dans ce contexte, mon projet de doctorat a été conçu pour étudier I) les modifications des phénotypes chondrocytaires déclenchés par les déterminants génétiques et le stress métabolique et par conséquent II) la participation des deux conditions pathologiques au développement de la maladie et/ou à la progression / Cartilage is a unique tissue characterized by abundant extracellular matrix and a single cell type, the chondrocyte. Modifications of chondrocyte phenotype, such as proliferation and hypertrophy, are physiological events occuring during skeletal development and in adult articular cartilage. In growth plate cartilage, the active division and expansion of chondrocytes is the primary mechanism during the process of endochondral bone formation. Chondrocytes play a central role in this process, through a combination of proliferation, extracellular matrix secretion and hypertrophy. The behaviour and cellular features of growth plate chondrocytes are regulated at all stages of endochondral ossification by a complex network of interactions between circulating hormones, locally produced growth factors and the extracellular matrix secreted by the chondrocytes. In articular cartilage, the chondrocytes form morphologically distinct regions, including a superficial region of flattened cells, a sparsely populated middle layer, and a deep zone of hypertrophic chondrocytes. In mature articular cartilage, these chondrocytes maintain the balance of production and degradation of extracellular matrix components. However, pathological alteration of chondrocyte phenotype could lead to numerous human skeletal and articular diseases, including chondrodysplasias and osteoarthritis. In this context, my PhD project was designed to study I) the modifications of chondrocyte phenotypes triggered by genetic determinants and metabolic stress and consequently II) the participation of both pathologic conditions to disease development and/or progression

La domestication est un processus évolutif complexe au sein duquel les pressions de sélection exercées par l'Homme conduisent à des changements morphologiques et physiologiques importants qui permettent de différencier sans ambigüité les espèces domestiquées de leurs ancêtres sauvages. Les récentes études archéobotaniques, génétiques et génomiques sur différentes plantes annuelles telles que notamment, le maïs (Zea mays L.), le riz (Oryza sativa L.) ou la tomate (Solanum lycopersicum L.) ont considérablement fait progresser notre compréhension de la domestication des plantes. A la différence des espèces annuelles, la domestication des plantes pérennes, en particulier les espèces fruitières, reste énigmatique.Dans ce contexte, l'objectif de ce travail est de contribuer à la compréhension du processus de domestication d'une plante pérenne fruitière emblématique, la vigne (Vitis vinifera L.) à travers l'étude de la diversité et de l'évolution de deux caractères majeurs du syndrome de domestication : la forme du pépin et le système de reproduction. Nos travaux sur la morphologie du pépin appréhendée par la méthode des transformées elliptiques de Fourier ont révélé des relations significatives entre la forme du pépin, le statut taxonomique (sauvage – domestiqué), l'origine géographique des cépages et leurs liens de parenté corroborant les résultats d'analyses génétiques acquises antérieurement. D'autre part, le changement de forme du pépin se produisant au cours de la domestication serait intimement lié à l'augmentation de la taille de la baie due aux pressions de sélection exercée par l'Homme. Concernant la transition de la diécie vers l'hermaphrodisme opérée au cours de la domestication, l'analyse du polymorphisme de séquences du locus du sexe a révélé que les vignes domestiquées seraient les descendantes d'individus mâles capables de produire des baies. Le patron de diversité de ces mêmes séquences corrobore l'idée d'un événement de domestication majeur de la vigne dans le Proche Orient et témoigne de l'existence d'introgressions du compartiment domestiqué par le compartiment sauvage dans l'Ouest du bassin Méditerranéen. / Domestication is a complex evolutionary process in which, human selection pressures lead to great morphological and physiological changes that allow to differentiate domesticated species from their wild ancestors. Recent archaeobotanical, genetic and genomic studies of various annual crops such as maize (Zea mays L.), rice (Oryza sativa L.) and tomato (Solanum lycopersicum L.) have significantly advanced our understanding of plant domestication. However, the domestication of perennial plants, particularly fruit trees, remains poorly documented compared to the domestication of annual crop plants.In this framework, this work aims to contribute to the understanding of the domestication process of the emblematic perennial plant, the grapevine (Vitis vinifera L.) through the study of diversity and evolution of two major traits of the domestication syndrome: the seed shape and the reproductive system. Our work on seed shape based on the method of the elliptic Fourier transforms revealed significant relationships between seed shape, the taxonomic status (wild – domesticated), the geographic origin of cultivars and their parentage relationships, corroborating former results from genetic analysis. On the other hand, seed shape changes occurred during domestication seem to be linked to the increase of the berry size as the consequence of major human selection pressures. Regarding the transition from diecy to hermaphroditism to diecy operated during domestication, the analysis of sequence polymorphism in the sex locus revealed that domesticated grapevine would be the descendant of wild male individuals able to produce berries. The pattern of diversity of these sequences supports the hypothesis of the occurrence of a major domestication event in the Near East and testify of introgressions of Western European cultivars by local wild grapes.

Le déficit en 21-hydroxylase est la cause la plus fréquente des hyperplasies congénitales des surrénales. Un grand nombre de nouvelles mutations a été trouvé dans le laboratoire qui centralise la plus grande cohorte de familles au niveau international et l'évaluation de leur sévérité était primordiale pour optimiser la prise en charge des patients (thérapeutique, conseil génétique). Grâce à l'analyse approfondie du phénotype des patients et au développement d'études fonctionnelles (in vitro, in silico), nous avons pu évaluer le retentissement de la plupart des 85 nouvelles mutations ; nous avons choisi comme témoins des mutations fréquentes de sévérité connue et nous avons comparé nos résultats avec ceux de la littérature. L'analyse plus approfondie d'une quinzaine de mutations rares a confirmé l'existence de bonnes corrélations phénotype-génotype comme ceci est décrit dans cette pathologie. Par ailleurs, les études structurales que nous avons développées ont permis d'améliorer les connaissances sur les relations structure-fonction des cytochromes P450 en général.

L'expression du phénotype des organismes dépend en partie d'organismes symbiotiques avec qui ils sont en interaction étroite. Selon le mode de transmission du symbiote, ce dernier va être en conflit d'intérêt plus ou moins intense avec l'hôte pour l'expression du phénotype, conduisant parfois le symbiote à évoluer vers la manipulation du phénotype de l'hôte. Nous avons tenté d'identifier différents facteurs génétiques et environnementaux influençant l'expression et l'évolution de la manipulation chez l'insecte parasitoïde de larves de drosophiles, Leptopilina boulardi, et son virus manipulateur du comportement, LbFV. Ce virus bénéficie d'une transmission mixte, verticale et horizontale, cette dernière étant favorisée par l'induction de superparasitisme induite par le virus. L'étude de la contribution du génotype du parasitoïde dans l'expression de la manipulation a révélé la présence de gènes de résistance partielle à la manipulation. Le potentiel évolutif de cette résistance a ensuite été évalué par des expériences d'évolution expérimentale. Nous avons également montré que LbFV augmente la virulence du parasitoïde envers les larves de drosophiles, révélant ainsi une évolution vers une forme de mutualisme sur ce trait. Par ailleurs, le travail montre qu'un même parasitoïde peut être non seulement infecté par plusieurs souches du virus LbFV mais également infecté par un virus à ARN, décrit pour la première fois dans cette thèse. La transmission verticale, la prévalence élevée et les forts effets phénotypiques de ce virus soulignent de nouveau l'importance des virus dans l'expression du phénotype en population naturelle.

La truite arc-en-ciel a un déterminisme du sexe strictement génétique de type XX/XY. Pourtant des femelles génétiques se sont spontanément masculinisées après une gynogénèse endomitotique. Ce phénotype masculinisé à pénétrance incomplète serait dû à une mutation inconnue appelée " mal ". Afin d'identifier le gène causal porteur de cette mutation, une meilleure caractérisation de son phénotype est nécessaire. Pour cela, nous avons procédé à la caractérisation du phénotype gonadique en utilisant à la fois des approches histologiques et moléculaires. Tous les animaux XXmal présentent une différenciation sexuelle très perturbée autant sur le plan histologique que sur le plan de leurs profils d'expression géniques. Parmi ces perturbations, l'inhibition de l'expression du gène de l'aromatase gonadique (cyp19a1a), une enzyme de synthèse des œstrogènes, pourrait être un facteur explicatif de cette masculinisation. De plus des températures d'élevage élevées (18°C) augmentent fortement la masculinisation de ces animaux XXmal. Enfin, la croissance des animaux XXmal est affectée négativement selon le degré de perturbation. En conséquence, la masculinisation de ces animaux serait le résultat d'une dérégulation profonde en amont du gène cyp19a1a, avec comme conséquence une instabilité précoce de la différenciation ovarienne suivie par la masculinisation effective d'une partie des animaux XXmal. Cette instabilité serait amplifiée par des températures élevées qui affecteraient à la fois le développement global des animaux XXmal et la transcription de cyp19a1a. Nos résultats suggèrent fortement que le phénotype "mal" est plus complexe qu'un simple phénotype "femelle masculinisée".

Ce projet de maîtrise vise à décrire les phénotypes cliniques des patientes diagnostiquées pour un cancer de l'ovaire de type épithélial afin de soutenir la génomique fonctionnelle. Pour réaliser ce projet de recherche, quatre objectifs ont été réalisés : 1) proposer un modèle conceptuel décrivant les phénotypes cliniques des patientes à partir de données médicales enregistrées dans un entrepôt de données cliniques ; 2) à partir du modèle conceptuel, créer deux outils informatiques, dont l'un, le Master Specimen File (MSF) qui extrait des variables du modèle conceptuel issues des rapports de chirurgie et de pathologie des patientes (p. ex. histologie, stade, grade, etc.) afin de confirmer leurs diagnostics et de décrire leurs tissus de recherche selon des caractéristiques tissulaires, cellulaires et moléculaires. L'autre, le Clinical Response Database (CRD) , permet de visualiser d'autres variables (p. ex. traitements, résultats d'imagerie médicale et marqueurs tumoraux) pour déterminer l'ordre des traitements, les réponses aux traitements ainsi que les survies des patientes; 3) utiliser les deux outils informatiques au Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS) pour décrire les phénotypes cliniques de patientes recrutées pour le Laboratoire de génomique fonctionnelle de l'Université de Sherbrooke (LGFUS) ; et 4) réanalyser les résultats d'une étude publiée en 2009 par le LGFUS en effectuant un nouveau regroupement des patientes selon leurs phénotypes cliniques. L'utilisation des outils informatiques au CHUS a permis de décrire les phénotypes cliniques de 106 patientes diagnostiquées pour un cancer de l'ovaire de type épithélial. Ces outils ont permis de sélectionner les patientes dont les phénotypes cliniques correspondent à des critères de sélection établis par le LGFUS. Cette sélection a permis d'effectuer la réanalyse des résultats d'une étude génomique et de constater que les patientes ayant des phénotypes cliniques hétérogènes ont des moyennes de ratio d'événements d'épissage alternatif de gènes statistiquement différentes. De plus, cette reanalyse a permis d'obtenir de nouveaux résultats statistiquement significatifs et d'apporter de nouvelles hypothèses concernant le gène CDCA1 dans le cadre du cancer de l'ovaire de type épithélial.