O presente trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de formulação para produção de comprimidos contendo 25 mg de clozapina através do método de compressão direta. A clozapina é utilizada no tratamento da psicose e consta na lista do Programa de Medicamentos Distribuídos em Caráter Excepcional do Ministério da Saúde. Para o desenvolvimento proposto, foi utilizado um desenho experimental do tipo desenho composto central a fim de avaliar a influência dos adjuvantes estearato de magnésio e croscarmelose sódica nas características dos comprimidos obtidos a partir de formulações que continham, além destes dois adjuvantes, dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina e lactose spray-dried. Os complexos farmacêuticos formados apresentaram boa capacidade de escoamento e compactação e geraram comprimidos com parâmetros de qualidade dentro dos limites estabelecidos pelos códigos oficiais. A dureza e a friabilidade dos comprimidos foram mais suscetíveis à concentração de estearato de magnésio, enquanto que o tempo de desintegração sofreu maior influência da concentração de croscarmelose sódica. A eficiência de dissolução dos comprimidos também foi influenciada pela croscarmelose sódica, sendo que os comprimidos apresentaram perfis de dissolução característicos de formas farmacêuticas de liberação imediata. Dessa forma, através da comprovação da rápida dissolução dos comprimidos e da comparação das curvas de dissolução do medicamento de referência e do teste, verificou-se que a formulação contendo 4,41 % de croscarmelose, 1,59 % de estearato de magnésio, além de 0,5 % de dióxido de silício coloidal e uma mistura de celulose microcristalina e lactose (70:30 m/m), apresentou equivalência farmacêutica em relação ao medicamento de referência. / It was the aim of this work to develop tablets containing 25 mg of clozapine by direct compression. Clozapine is used in psychoses treatment and is included on Brazilian Healthy Ministry Program of drugs exceptionally distributed. To this purpose, a composite central design was used to estimate the influence of the excipients magnesium stearate and sodium croscarmelose on the characteristics of tablets containing additionally, colloidal silicon dioxide, microcrystalline cellulose and spraydried lactose. The pharmaceutical mixtures obtained demonstrated good flowing and compaction capacity. Additionally, the tablets produced quality parameters within the limits established by official codex. Hardness and friability were more susceptible to magnesium stearate concentration, while disintegration time was influenced by sodium croscarmelose concentration. The dissolution efficiency was also influenced by sodium croscarmelose. Additionally, the dissolution profiles of the tablets suggest an immediate release mechanism of clozapine. Our results demonstrated that the formulation containing 4,41 % of sodium croscarmelose, 1,59 % of magnesium stearate, 0,5 % of colloidal silicon dioxide and a mixture of microcrystalline cellulose and spray-dried lactose (70:30 w/w) is pharmaceutically equivalent to the reference product.

O presente trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de formulação para produção de comprimidos contendo 25 mg de clozapina através do método de compressão direta. A clozapina é utilizada no tratamento da psicose e consta na lista do Programa de Medicamentos Distribuídos em Caráter Excepcional do Ministério da Saúde. Para o desenvolvimento proposto, foi utilizado um desenho experimental do tipo desenho composto central a fim de avaliar a influência dos adjuvantes estearato de magnésio e croscarmelose sódica nas características dos comprimidos obtidos a partir de formulações que continham, além destes dois adjuvantes, dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina e lactose spray-dried. Os complexos farmacêuticos formados apresentaram boa capacidade de escoamento e compactação e geraram comprimidos com parâmetros de qualidade dentro dos limites estabelecidos pelos códigos oficiais. A dureza e a friabilidade dos comprimidos foram mais suscetíveis à concentração de estearato de magnésio, enquanto que o tempo de desintegração sofreu maior influência da concentração de croscarmelose sódica. A eficiência de dissolução dos comprimidos também foi influenciada pela croscarmelose sódica, sendo que os comprimidos apresentaram perfis de dissolução característicos de formas farmacêuticas de liberação imediata. Dessa forma, através da comprovação da rápida dissolução dos comprimidos e da comparação das curvas de dissolução do medicamento de referência e do teste, verificou-se que a formulação contendo 4,41 % de croscarmelose, 1,59 % de estearato de magnésio, além de 0,5 % de dióxido de silício coloidal e uma mistura de celulose microcristalina e lactose (70:30 m/m), apresentou equivalência farmacêutica em relação ao medicamento de referência. / It was the aim of this work to develop tablets containing 25 mg of clozapine by direct compression. Clozapine is used in psychoses treatment and is included on Brazilian Healthy Ministry Program of drugs exceptionally distributed. To this purpose, a composite central design was used to estimate the influence of the excipients magnesium stearate and sodium croscarmelose on the characteristics of tablets containing additionally, colloidal silicon dioxide, microcrystalline cellulose and spraydried lactose. The pharmaceutical mixtures obtained demonstrated good flowing and compaction capacity. Additionally, the tablets produced quality parameters within the limits established by official codex. Hardness and friability were more susceptible to magnesium stearate concentration, while disintegration time was influenced by sodium croscarmelose concentration. The dissolution efficiency was also influenced by sodium croscarmelose. Additionally, the dissolution profiles of the tablets suggest an immediate release mechanism of clozapine. Our results demonstrated that the formulation containing 4,41 % of sodium croscarmelose, 1,59 % of magnesium stearate, 0,5 % of colloidal silicon dioxide and a mixture of microcrystalline cellulose and spray-dried lactose (70:30 w/w) is pharmaceutically equivalent to the reference product.

The atenolol is a selective β-blocker that acts specially on β-one adrenergic receptors of the heart, used in the control of high blood pressure, pectoris angine, cardiac arrhythmias and the treatment of miocardic stroke. This paper aimed to optimize the described methodologies for drugs and tablets of atenolol. It proposes to develop and validate simple and more accessible tests to evaluate atenolol tablets and raw material. It also emphasizes the ideal characteristics for drugs in the pre-formulation and development of the pharmaceutical form. Methodologies were developed and validated by HPLC and UV spectrophotometric for the quantification of atenolol in tablets. Raw material characterization techniques were also applied for the classification of atenolol in the pre-formulation. A pharmaceutical equivalence test was performed and compared to the national market reference drug. The HPLC developed method presents advantages over the official methodology to establish an analysis without the use of ionic pareator heptane sulphonate, for being faster and more simple. Both quantitative development methods were linear, specific exact, precise, robust and equivalent between themselves. For the dissolution performed with atenolol pharmaceutical form, after the dissolution efficiency analysis no meaningful difference were observed between the obtained dissolution curves through developed methods and the pharmacopeial methodology. The atenolol raw material analysis permitted its characterization, assuring an adequate use in the pharmaceutical form manufacturing. The comparative analysis between the test drug and reference drug allowed to claim that the two formulations are similar and with the some in vitro performance, i.c., they are pharmaceutical equivalent. The described methods are useful in routine quality analysis control of atenolol. The comparative analysis between the proposed methods and official methodology demonstrated that there is no statistical meaningful differences characterizing their equivalence. / O atenolol é um betabloqueador seletivo que age preferencialmente sobre os receptores adrenérgicos beta-1 do coração, utilizado no controle da hipertensão arterial, angina pectoris, arritmias cardíacas e no tratamento do infarto do miocárdio. Este trabalho tem o objetivo de otimizar as metodologias descritas para a avaliação do fármaco e comprimidos de atenolol, através do desenvolvimento e validação de métodos simples e mais acessíveis para avaliação de comprimidos e matéria prima de atenolol. Procura, também, destacar as características ideais para o fármaco na fase de pré-formulação e desenvolvimento da forma farmacêutica. Neste contexto, foram desenvolvidas e validadas metodologias por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e espectrofotometria no ultravioleta para quantificação de atenolol em comprimidos. Foram também aplicadas técnicas de caracterização da matéria prima para classificação da mesma na fase de pré-formulação. O método desenvolvido por cromatografia líquida de alta eficiência apresenta vantagens sobre o método farmacopeico por estabelecer uma análise sem utilização de reagente de pareamento iônico, heptanossulfonato, por ser mais rápido e simples. Ambos os métodos quantitativos desenvolvidos apresentaram-se lineares, específicos, exatos, precisos, robustos, e equivalentes entre si. Para o estudo de dissolução realizado com as formulações farmacêuticas de atenolol, após a análise de eficiência de dissolução, não se observou variação significativa entre as curvas de dissolução obtidas através dos métodos desenvolvidos e da metodologia farmacopeica. A análise da matériaprima de atenolol permitiu sua caracterização, garantindo um emprego adequado na fabricação da forma farmacêutica. As análises comparativas entre o medicamento teste e o medicamento referência permitem afirmar que as duas formulações são semelhantes e com mesmo desempenho in vitro, isto é, são equivalentes farmacêuticos. Os métodos descritos são úteis em análise de controle de qualidade rotineira de formulações farmacêuticas de atenolol e a análise comparativa entre os métodos propostos e a metodologia oficial, demonstrou não haver diferença estatisticamente significativa, caracterizando a equivalência dos mesmos.

O presente trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de formulação para produção de comprimidos contendo 25 mg de clozapina através do método de compressão direta. A clozapina é utilizada no tratamento da psicose e consta na lista do Programa de Medicamentos Distribuídos em Caráter Excepcional do Ministério da Saúde. Para o desenvolvimento proposto, foi utilizado um desenho experimental do tipo desenho composto central a fim de avaliar a influência dos adjuvantes estearato de magnésio e croscarmelose sódica nas características dos comprimidos obtidos a partir de formulações que continham, além destes dois adjuvantes, dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina e lactose spray-dried. Os complexos farmacêuticos formados apresentaram boa capacidade de escoamento e compactação e geraram comprimidos com parâmetros de qualidade dentro dos limites estabelecidos pelos códigos oficiais. A dureza e a friabilidade dos comprimidos foram mais suscetíveis à concentração de estearato de magnésio, enquanto que o tempo de desintegração sofreu maior influência da concentração de croscarmelose sódica. A eficiência de dissolução dos comprimidos também foi influenciada pela croscarmelose sódica, sendo que os comprimidos apresentaram perfis de dissolução característicos de formas farmacêuticas de liberação imediata. Dessa forma, através da comprovação da rápida dissolução dos comprimidos e da comparação das curvas de dissolução do medicamento de referência e do teste, verificou-se que a formulação contendo 4,41 % de croscarmelose, 1,59 % de estearato de magnésio, além de 0,5 % de dióxido de silício coloidal e uma mistura de celulose microcristalina e lactose (70:30 m/m), apresentou equivalência farmacêutica em relação ao medicamento de referência. / It was the aim of this work to develop tablets containing 25 mg of clozapine by direct compression. Clozapine is used in psychoses treatment and is included on Brazilian Healthy Ministry Program of drugs exceptionally distributed. To this purpose, a composite central design was used to estimate the influence of the excipients magnesium stearate and sodium croscarmelose on the characteristics of tablets containing additionally, colloidal silicon dioxide, microcrystalline cellulose and spraydried lactose. The pharmaceutical mixtures obtained demonstrated good flowing and compaction capacity. Additionally, the tablets produced quality parameters within the limits established by official codex. Hardness and friability were more susceptible to magnesium stearate concentration, while disintegration time was influenced by sodium croscarmelose concentration. The dissolution efficiency was also influenced by sodium croscarmelose. Additionally, the dissolution profiles of the tablets suggest an immediate release mechanism of clozapine. Our results demonstrated that the formulation containing 4,41 % of sodium croscarmelose, 1,59 % of magnesium stearate, 0,5 % of colloidal silicon dioxide and a mixture of microcrystalline cellulose and spray-dried lactose (70:30 w/w) is pharmaceutically equivalent to the reference product.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A consolidaÃÃo do mercado de medicamentos genÃricos no Brasil representa importante estratÃgia governamental, uma vez que significarà maior acesso da populaÃÃo aos medicamentos. A Lei n 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, estabeleceu as bases legais para a instituiÃÃo do medicamento genÃrico no PaÃs. Os laboratÃrios de equivalÃncia farmacÃutica fazem a verificaÃÃo entre dois medicamentos que contÃm a mesma molÃcula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacÃutica, podendo ou nÃo conter excipientes idÃnticos, se sÃo equivalentes in vitro. Os Centros de EquivalÃncia FarmacÃutica devem ser habilitados pela ANVISA, isto Ã, devem ser inspecionados pela GerÃncia-Geral de LaboratÃrio de SaÃde PÃblica (GGLAS), passando a fazer parte da Rede Brasileira de LaboratÃrios AnalÃticos em SaÃde (REBLAS) e apartir de entÃo, autorizados para a realizaÃÃo dos estudos de equivalÃncia farmacÃutica. Neste contexto foi implantado o LaboratÃrio de EquivalÃncia FarmacÃutica da Unidade de Farmacologia ClÃnica seguindo a seguinte metodologia: adequaÃÃo da infra-estrutura fÃsica do laboratÃrio; qualificaÃÃo e calibraÃÃo de aparelhos/equipamentos; validaÃÃo de MÃtodos AnalÃticos; preparaÃÃo dos Procedimentos Operacionais PadrÃo (POP) e implantaÃÃo do Sistema da Qualidade (SQ); realizaÃÃo de um ensaio piloto de EquivalÃncia FarmacÃutica. Um estudo piloto de equivalÃncia farmacÃutica foi realizado e utilizou-se para isso o medicamento Oxcarbazepina onde foram analisados os seguintes parÃmetros: Dureza, DesintegraÃÃo, IdentificaÃÃo, DissoluÃÃo e Perfil de dissoluÃÃo obtendo resultados favorÃveis em todos os testes. Conclui-se entÃo serem equivalentes farmacÃuticos os medicamentos teste e referÃncia analisados demonstrando que o laboratÃrio encontra-se apto para realizar as anÃlises a que se destina. No dia 22/06/2004 foi entÃo habilitado pela ANVISA recebendo o nÃmero EQFAR 047 / The consolidation of the generic medicine market in Brazil represents important governmental strategy, a time that will mean greater access of the population to medicines. The Law n 9,787, of 10 of February of 1999, it established the legal bases for the institution of the generic medicine in the Country. The laboratories equivalence pharmaceutical make the verification between two medicines that the same therapeutically active molecule contains, in the same amount and pharmaceutical form, being able or not to contain identical excipient, if vitro is equivalents in. The Centers of Equivalence Pharmaceutical must be qualified visor ANVISA, that is, they are evaluated by General Office of Laboratories of Public Health (GGLAS), second determined parameters, starting to be part of Brazilian Net of Analytical Laboratories in health (REBLAS) and being, from now on, authorized for the accomplishment of the studies equivalence pharmaceutical. (In this context it is that the following methodology was implemented the Pharmaceutical equivalence Laboratory of the UNIFAC having followed: Physical infrastructure and adequacy of the laboratory; Qualification and calibration of devices equipment; Validation of Analytical Methods; Preparation of Operational Procedures Standard (POP) and Implantation of the System of Quality (SQ); Accomplishment of a Pharmaceutical assay equivalence Pilot; Having been approved qualified for the ANVISA in day 22/06/2004. For the study pilot the Oxcarbazepine medicine was used for the pharmaceutical equivalence pilot and had been analyzed the following parameters: Hardness, Disintegration, Identification, Dissolution and Profile of dissolution getting resulted favorable in all the tests. It is concluded then to be pharmaceutical equivalents the analyzed medicines has tested and reference demonstrating that the laboratory meets apt to carry through the analyses the one that if destines

nÃo hà / A hidroclorotiazida à um dos fÃrmacos mais prescritos no tratamento da hipertensÃo arterial em todo mundo. Tem sido extensivamente utilizada no Brasil, em programa pÃblico do MinistÃrio da SaÃde. Visando à verificaÃÃo da qualidade e dos custos dos medicamentos contendo este fÃrmaco, foram realizados testes de equivalÃncia farmacÃutica em comprimidos industrializados e cÃpsulas manipuladas. O doseamento (determinaÃÃo do teor) foi feito por cromatografia lÃquida de alta eficiÃncia, tendo mostrado precisÃo e especificidade. Dentre os trÃs medicamentos industrializados (genÃrico, similar e referÃncia), o medicamento genÃrico, apesar de mais de 40% mais barato em relaÃÃo ao de referÃncia, mostrou alteraÃÃes no teste de dureza, indicando menor resistÃncia dessa amostra aos processos de embalagem, armazenamento e transporte. Dentre os seis lotes provenientes de farmÃcias de manipulaÃÃo, um dos lotes, aquele com o menor custo do mercado, mostrou dissoluÃÃo em dois tempos insatisfatÃria, nÃo tendo sido aprovado na avaliaÃÃo inicial feita em todos os lotes de medicamentos estudados. / The hydrochlorothiazide is one of the medicaments more prescribed in the treatment of the arterial hypertension all over the world. It has been used extensively in Brazil, in public program of Ministry of Health. Tests of pharmaceutical equivalence were accomplished in industrialized tablets and manipulated capsules seeking the verification of the quality and of the costs of the medicaments containing this drug. The dosage (determination of the tenor) was done by chromatography liquid of high efficiency, showing accuracy and specificity. Among the three industrialized medicines (generic, similar and reference), the generic medicament, although it is more than 40% cheaper in relation to the reference, it showed alterations in the test of hardness, indicating smaller resistance of that sample to the packing processes, storage and transport. Among the six coming lots of manipulation drugstores, one of the lots, that with the smallest cost of the market, showed dissolution in two times unsatisfactory, not having been approved in the initial evaluation done in all the lots of studied medicaments.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Com a implantaÃÃo da polÃtica de incentivo ao medicamento genÃrico, no Brasil, em 1999, os estudos de equivalÃncia farmacÃutica tornaram-se elementos estratÃgicos para a sua implementaÃÃo e seu Ãxito. Para a realizaÃÃo desses estudos, foi criada uma rede de laboratÃrios, habilitados e supervisionados pela AgÃncia Nacional de VigilÃncia SanitÃria, sob a denominaÃÃo de centros de equivalÃncia farmacÃutica (EQFAR), que passaram a integrar a Rede Brasileira de LaboratÃrios AnalÃticos em SaÃde (Reblas). Os critÃrios para a habilitaÃÃo e operaÃÃo dos centros, bem como para a realizaÃÃo, de maneira padronizada, dos estudos de equivalÃncia farmacÃutica, foram definidos por meio de um conjunto de regulamentos (leis, resoluÃÃes e normas tÃcnicas) cuja abrangÃncia, variedade e extensÃo nem sempre facilitam seu conhecimento, compreensÃo e aplicaÃÃo correta, tanto por parte dos interessados na implantaÃÃo desses centros como dos agentes de vigilÃncia sanitÃria no seu trabalho de avaliaÃÃo, habilitaÃÃo e fiscalizaÃÃo dos Centos e de coordenaÃÃo da rede. Este material consolida o conteÃdo dos regulamentos em vigor, sistematizando-os segundo os seguintes capÃtulos: documentaÃÃo de referÃncia, pessoal, biosseguranÃa e organizaÃÃo laboratorial, instalaÃÃes e acomodaÃÃes ambientais, sistema da qualidade, equipamentos, materiais de laboratÃrio e os principais ensaios que compÃem os estudos de equivalÃncia farmacÃutica e elaboraÃÃo do certificado analÃtico. Objetiva facilitar, por meio de sua manualizaÃÃo, o acesso dos interessados na implantaÃÃo e operaÃÃo de centros de equivalÃncia farmacÃutica e dos agentes de vigilÃncia sanitÃria à informaÃÃo sistematizada e consolidada sobre a matÃria / In 1999, the policy of generic medicaments was implemented in Brazil, and the availability of pharmaceutical equivalence essays became strategic for its success. A group of laboratories was identified, evaluated and qualified, as a network, by the National Sanitary Surveillance Agency (Anvisa) to perform such studies. These laboratories were named âcenters for pharmaceutical equivalenceâ (EQFAR), and were integrated to The Brazilian Network of Analytical Laboratories on Health (REBLAS). The criteria for qualification and operation of the centers, as well as to perform standardized pharmaceutical equivalence essays, were established by a set of regulations (laws, resolutions and technical rules). The extent, diversity and complexity of these regulations do not always facilitate its knowledge, comprehensive and correct application for people interested in implementation of those rules on the centers as well as the National Sanitary Surveillance Agency tasks of evaluation, qualification and audition. This material consolidate the content of the regulation in force, systematizing them according the following chapters: referential documentation, human resources, biosafety and laboratorial organization, facilities and installations, quality assurance, equipment, materials, and the principals essays that compose the studies of pharmaceutical equivalence and the preparation of their analytical certification. It aims to be a practical instruction â like a manual â that allows the rapid access to the weighty information and to facilitate the work of people interested in implement a center of pharmaceutical equivalence and for those from the Sanitary Surveillance Agencies

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:25:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese Carina-pos defesa.pdf: 485460 bytes, checksum: 2ca505db4ca73a05349dd92fbfc7df1d (MD5) Previous issue date: 2011-03-18 / Montelukast is a potent reversible selective inhibitor of cysteinilleukotrien- 1 receptor, avoiding that these mediators promote the asthmatic response. Its commercialization in Brazil, as a terminated product, is protected by patent up to 2010. Once the active ingredient Montelukast is recent in the pharmaceutical market and there is no methodology description in official compendiums capable to assure the quality of new formulations, the objective of this paper was the pharmaceutics of montelukast film coated tablets, the development and the validation of analytical and bioanalytical methodologies foreseeing the pharmaceutical equivalence and bioequivalence with the reference medication of the market. With this purpose, some physicalchemical parameters were characterized, assay and dissolution methodologies were developed and validated per high performance liquid chromatography with ultraviolet detection (HPLC-UV) for the quantification of montelukast present in 10.0mg film coated tablets. The quantification of montelukast sodium in human plasma was performed using Loratadine as internal standard and high performance liquid chromatography attached to mass detector (HPLC - MS / MS). The active ingredient was extracted from the human plasma using precipitation extraction. The results found for the parameters of specificity, linearity, accuracy, precision, quantification and detection limits and stability in the methodologies validation confirm they were adequate for the objective proposed. The analytical methodologies developed and validated were applied in the pharmaceutics of the tablets for the determination of the formulation similar to the market reference medication Singulair®. This formulation was submitted to stability assays to assure its quality and to allow the performance of pharmaceutical equivalence and bioequivalence with the purpose of registering as a generic medication. / O Montelucaste é um potente inibidor seletivo reversível do receptor cisteinil-leucotrieno-1, evitando que os mediadores provoquem a resposta asmática. Sua comercialização no Brasil, na forma de produto acabado, é protegida por patente até 2010. Uma vez que o fármaco Montelucaste é recente no mercado farmacêutico e não há descrição de metodologia em compêndios oficiais capaz de assegurar a qualidade das novas formulações, o objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento farmacotécnico de comprimidos revestidos de montelucaste, desenvolvimento e validação de métodos analítico e bioanalítico visando obtenção de equivalência farmacêutica e bioequivalência com o medicamento referência de mercado. Com esta finalidade, foram caracterizados alguns parâmetros físico-químicos, desenvolvidos e validados métodos de doseamento e dissolução por cromatografia líquida de alta eficiência com detecção ultravioleta (HPLC-UV) para quantificação de montelucaste presente em comprimidos revestidos de 10,0 mg. A determinação de montelucaste sódico em plasma humano foi realizada utilizando-se loratadina como padrão interno e cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a detector de massas (HPLC MS/MS). O fármaco foi extraído do plasma humano utilizando extração por precipitação. Os resultados encontrados dos parâmetros de especificidade, linearidade, exatidão, precisão, limites de quantificação e detecção e estabilidade nas validações dos métodos confirmam que os mesmos foram adequados para a finalidade proposta. Os métodos analíticos desenvolvidos e validados foram aplicados no desenvolvimento farmacotécnico dos comprimidos para determinação de uma formulação próxima ao medicamento referência de mercado Singulair®. Esta formulação foi submetida a ensaios de estabilidade para assegurar sua qualidade e permitir a realização de equivalência e bioequivalência farmacêutica com o intuito de registro como medicamento genérico.