Thèse 3 cycle--Pharmacie--Paris V, 1979. / Bibliogr. p. 117-124.

Th. univ.--Pharm.--Paris 5, 1985. N°: 561.

L'asthme est une affection respiratoire chronique caractérisée par des processus inflammatoires. Ceux-ci sont provoqués par l'interaction de différentes cellules effectrices avec la muqueuse bronchique, ce qui engendre un remodelage des tissus. Le macrophage, étant donné sont implication dans l'autorégulation du processus inflammatoire dans l'asthme, s'est avéré une cible intéressante pour mieux comprendre les bases moléculaires de ce trait. Dans un premier temps, la technologie des puces d'ADN a été utilisée lors de ce projet de recherche pour identifier des biomarqueurs relatifs au rôle du macrophage alvéolaire dans l'asthme, dans le but de mieux documenter le phénotype de cette cellule dans le contexte de l'asthme allergique. D'ailleurs, une famille de gène ayant une implication probable dans la pathologie de l'asthme, les HSP, plus précisément le HSP60, a pu être mis en évidence. Dans un deuxième temps, le potentiel anti-inflammatoire d'un composé isolé d'origine naturelle, la querciméritrine, a pu être testé en utilisant le macrophage comme modèle cellulaire, dans le but de développer de nouvelles approches thérapeutiques. En effet, les recherches ayant pour cible le macrophage ou ses médiateurs pourraient permettre de mieux comprendre sont rôle dans l'asthme et mener au développement de nouvelles thérapies pour le contrôle des maladies inflammatoires.

Le cancer affecte la vie d'un grand nombre de personnes. Au Canada, les taux d'incidence actuels indiquent que 38 % des canadiennes et 44 % des canadiens seront atteints d'un cancer au cours de leur vie. Cette forte incidence justifie aisément la recherche de nouveaux traitements pour cette pathologie. Les produits naturels constituent une bonne source pour la découverte de nouveaux agents anticancéreux. On sait qu'actuellement, ils représentent 60 % du marché. La forêt boréale est très peu étudiée pour les propriétés anticancéreuses des plantes qui la composent et constitue donc, une banque potentielle de nouveaux anticancéreux. La valorisation d'espèces de la forêt boréale sous forme de produits pharmaceutiques pourrait très bien complementer l'industrie ligneuse qui occupe une place très importante dans l'économie de régions ressources comme le Saguenay Lac- St-Jean. C'est dans ce but que le Laboratoire d'Analyse et de Séparation des Essences Végétales (LASEVE) de l'Université du Québec à Chicoutimi a développé une solide expertise pour la découverte de nouveaux agents anticancéreux d'origine naturelle. Dans le cadre de ces travaux, l'évaluation de l'activité anticancéreuse des extraits de bois de différents conifères a permis de constater que l'extrait méthanolique de pin rouge (Pinus resinosd) était potentiellement intéressant. En effet, la concentration d'extrait qui inhibe 50 % de la croissance cellulaire était de 41 ± 6 (xg/ml sur une lignée de cellules cancéreuses du poumon (A549) et de 47 ± 4 ug/ml sur une lignée de cellules cancéreuses du colon (DLD-1). De plus, l'activité anticancéreuse de l'extrait méthanolique de pin rouge est sélectif envers les cellules cancéreuses comparativement aux cellules saines, WS1 (IC50, 130 ± 11 ug/ml). Suite à ces résultats, l'extrait MeOH de pin rouge a été fractionné, d'abord par extraction liquide-liquide, puis par chromatographie sur colonne ouverte. Certaines des fractions obtenues ont montré des IC50 encore plus intéressantes et des travaux d'isolement supplémentaires ont été effectués. Ces travaux, guidés par l'activité anticancéreuse, ont mené à l'isolement de quatre composés : il s'agit du pinosylvin, du pinosylvin monométhyl ether, du (-)-nortrachelogenin ainsi que du pinobanksin. De plus, le pinosylvin monométhyl ether a aussi été isolé de l'extrait hexane. Le pinosylvin monométhyl ether est le composé qui a montré l'activité anticancéreuse la plus intéressante avec des IC50 de 25 ± 4 uM contre A549 et de 20 ± 1 uM contre DLD-1. Son IC50 se situe à 34 ± 3 uM sur la lignée de cellules saines WS1. Son activité anticancéreuse, sur ces lignées cellulaires, est comparable à celle du resveratrol, un composé connu pour inhiber la croissance de plusieurs cellules cancéreuses. L'extrait à l'hexane de pin rouge a aussi été fractionné. L'activité anitcancereuse de ces fractions a été évaluée et leurs cytotoxicites sont moins grandes que pour l'extrait MeOH. Le contenu des fractions a été évalué sommairement par GC-MS et ces fractions sont composées majoritairement d'acides résiniques. En conclusion, les résultats obtenus suggèrent que le pmosylvin monométhyl ether est un des composés responsables de l'activité anticancéreuse observée pour l'extrait MeOH de bois de pin rouge et son développement en tant qu'anticancéreux pourrait permettre de valoriser cette essence.

L'isocaryophyllène, un sesquiterpène d'origine végétale, s'est révélé toxique contre plusieurs lignées de cellules cancéreuses tout en étant significativement moins toxique envers les cellules saines. Cette molécule pourrait, par conséquent, être éventuellement intégrée à un traitement anticancéreux. Toutefois, son mécanisme d'action est inconnu. Le projet rapporté dans le présent mémoire a pour but de caractériser le mécanisme d'action de l'isocary ophyllène. Pour atteindre cet objectif, les effets de l'isocary ophyllène sur une lignée de cellules tumorigènes, les cellules L-929 (fibrosarcomes murins), ont été étudiés. L'administration d'isocaryophyllène à ces cellules s'est accompagnée d'une génération d'espèces oxygénées réactives (ROS). Une peroxydation des lipides membranaires et une perméabilisation de la membrane plasmique ont aussi été observées. La protection des membranes plasmiques avec un antioxydant liposoluble, l'a-tocophérol, a diminué la cytotoxicité de l'isocaryophyllène. À l'inverse, la protection avec un antioxydant hydrosoluble, le trolox, s'est révélé sans effet. Aucune implication du glutathion (GSH) et de la chaîne de transport des électrons n'a été observée dans le processus. Toutefois, certains indices permettraient d'envisager la possibilité que l'isocaryophyllène est oxydé par l'anion superoxyde pour former un époxyde. Cet époxyde pourrait avoir un rôle dans la toxicité de la molécule.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Pharmacie : Nantes : 2008. / Bibliogr.

Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé. Aspect cellulaire et moléculaire de la biologie. Neurosciences : Strasbourg 1 : 2008. / Thèse soutenue sur un ensemble de travaux. Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 34 p.

Mémoire de DES : Pharmacie hospitalière et des collectivités : Université de Nantes : 2004. Thèse d'exercice : Pharmacie : Université de Nantes : 2004. / Bibliogr. f. 109-115 [67 réf.].

Au Québec, le potentiel pharmacologique des huiles essentielles issues de plantes de la flore laurentienne a été très peu étudié. Dans ce contexte et en tenant compte du savoir médicinal des autochtones, les chercheurs du laboratoire LASEVE de l'UQAC étudient leur potentiel pharmacologique ainsi que celui de leurs constituants volatils. Dans cette optique, ce projet de maîtrise visait à évaluer les activités anticancéreuse, antioxydante, anti-inflammatoire, antifongique et antibactérienne de plusieurs huiles essentielles issues de plantes de la forêt boréale. Suite à ce criblage biologique, l'huile essentielle de bourgeons de peuplier baumier s'est remarquablement distinguée des autres espèces de par son activité anticancéreuse (IC50 12-16 Hg/mL). Une étude approfondie de la composition chimique de cette huile essentielle a donc été entreprise à partir de bourgeons récoltés à différentes périodes de l'année. Le composé majoritaire, l'ot-bisabolol, un alcool sesquiterpénique bien connu pour sa non-toxicité, a été identifié et dosé dans chaque huile essentielle. Une activité cytotoxique marquée envers les lignées cancéreuses de poumon (A549) et de côlon (DLD-1) a été observée pour ce composé (IC50 18 et 26 u.g/mL). L'a-bisabolol P-D-fucopyranoside, un sesquiterpène glycosidé naturel, a été synthétisé avec cinq autres glycosides d'a-bisabolo! O-D-glucoside, p-D-galactoside, p-D-xy!oside, a-L-rtiamnoside et a-D-mannoside). Pour la première fois, la synthèse de glycosides d'un sesquiterpène selon la procédure inverse de Schmidt a été réalisée et avec d'excellents rendements (83-95%). Leur activité anticancéreuse a été évaluée contre un large éventail de cellules cancéreuses. Dans la plupart des cas, l'addition d'une section sucre a eu pour effet d'améliorer l'activité cytotoxique de l'a-bisabolol. Parmi les six glycosides synthétisés, l'a-bisabolol a-L-rhamnoyranoside a exercé la plus forte cytotoxicité (!C50 40-64 u.M) surpassant celle de la molécule initiale. Par ailleurs, au cours de ce projet, l'huile essentielle des fleurs de Solidago puberula a également été étudiée car son profil chimique n'avait jamais été établi. Une activité anticancéreuse modérée a été détectée pour cette huile essentielle (IC50 DLD-1: 30 ± 4 u,g/mL). Une autre partie importante de ce projet visait à étudier Sa composition et le potentiel pharmacologique des hydrolats, produits secondaires obtenus !ors de l'extraction des huiles essentielles par entraînement à la vapeur d'eau. Les hydrolats ont en effet été très peu étudiés. Pour la première fois, la composition chimique de plusieurs hydrolats a été analysée ainsi que leur activité biologique. Ainsi, i'hydrolat de bourgeons de Populus balsamifera a démontré une activité antioxydante intéressante à l'aide du test chimique ORÂC (23 ± 10 u.mo! Trolox/mg). Ceux de Solidago puberula et Monarda didyma ont démontré une activité anti-inflammatoire intéressante en inhibant fortement le relâchement d'oxyde nitrique dans les macrophages murins stimulés avec une molécule induisant l'inflammation (LPS). Au final, les résultats de ce projet de maîtrise auront permis de mettre en évidence le potentiel thérapeutique des huiles essentielles et hydrolats de plantes de la flore laurentienne et d'ouvrir la voie à de futures études.

Au Canada, en 2017, on estime à 206 200 le nombre de diagnostics de cancer posés et à 80 800 les décès des suites de cette maladie. Plusieurs médicaments issus de sources naturelles sont actuellement utilisés en chimiothérapie. C’est notamment le cas de la dactinomycine (actinomycine D) et du Taxol® (paclitaxel) que l’on isole respectivement de bactéries Streptomyces et des écorces de différents ifs. Cependant, leur usage pour le traitement du cancer est souvent limité en raison d’effets secondaires importants, autant envers les cellules cancéreuses que certains groupes de cellules saines. Dans plusieurs cas, les effets secondaires peuvent être fatals pour les patients traités ou encore contraindre le clinicien à mettre fin au traitement. Pour cette raison, la recherche de composés actifs offrant une meilleure sélectivité envers les cellules malignes présente un grand intérêt. C’est autour de cette vision qu’un criblage de quinze espèces de champignons de la forêt boréale, comestibles ou non, a précédemment été mené au Laboratoire LASEVE. Cette étude a permis d’identifier un extrait à l’hexane et à l’éthanol d’un champignon de type polypore présentant une forte cytotoxicité sélective envers les lignées cancéreuses comparativement aux lignées cellulaires saines. Il s’agit de Pycnoporus cinnabarinus, un champignon poreux de forme semi-circulaire et de couleur rouge-orangé caractéristique. L’objectif principal du projet de recherche consistait à identifier et à caractériser les composés responsables de l’activité cytotoxique d’un extrait hydroéthanolique de P. cinnabarinus. Plusieurs étapes de fractionnement ont permis d’isoler et d’identifier quatre composés incluant la cinnabarine, l’acide cinnabarinique, le peroxyde d’ergostérol ainsi que le tréhalose. Les molécules isolées dans le cadre du projet sont déjà connues de la littérature scientifique et identifiées comme présentes dans P. cinnabarinus, mais les résultats du projet permettent de fournir des données spectrales plus récentes pour certains composés. Les résultats suggèrent que l’activité cytotoxique ainsi que la sélectivité pour les lignées cancéreuses de l’extrait hydroéthanolique de P. cinnabarinus sont attribuables en partie aux molécules de type phénoxazone, soient l’acide cinnabarinique et la cinnabarine. On constate effectivement une activité cytotoxique pour ces composés, avec des valeurs d’IC50 entre 10 et 16 μM sur A-549 et entre 13 et 20 μM sur DLD-1. Cependant, ces phénoxazones sont moins actives envers les cellules saines, WS-1. Par ailleurs, les deux composés testés individuellement présentent une activité moindre par rapport aux extraits bruts de départ, suggérant un effet de synergie entre ces deux molécules ou avec d’autres présentes dans l’extrait. En résumé, ce projet a permis d’expliquer partiellement l’activité cytotoxique marquée d’un extrait hydroéthanolique de P. cinnabarinus, en plus de consolider les connaissances déjà existantes sur ce polypore.