L'huile d'argane est traditionnellement utilisée au Maroc en usage externe pour le traitement des affections cutanées et en usage interne pour prévenir les troubles cardiovasculaires. Particulièrement riche en acides gras insaturés, l'huile d'argane est caractérisée également par ses composés mineurs : polyphénols, tocophérols, stérols, du squalène, et alcools triterpéniques.L'objectif de ce travail est de contribuer à la valorisation de l'huile d'argane et de ses co-produits. C'est un travail pluridisciplinaire car il est composé de deux parties : phytochimie et activité pharmacologique.Pour la partie phytochimique, onze polyphénols des co-produits d'argane ont été identifiés et quantifiés par LC-ESI-MS. Leur activité antioxydante a été évaluée par plusieurs techniques. La composition chimique des composés volatiles de l'huile d'argane a été étudiée en fonction du temps de torréfaction des amandons. Ces arômes, obtenus par microextraction en phase solide (SPME), ont été élucidés et quantifiés par CPG-MS. La deuxième partie de ce travail, a mis en exergue pour la première fois des propriétés photoprotoctrices et antioxydantes de l'huile d'argane. En effet, l'effet antioxydant de l'huile d'argane a été confirmé, lors d'une étude clinique, par la mesure sérique de la vitamine E chez des femmes ménopausées après 8 semaines de consommation de 25 ml d'huile d'argane vs huile d'olive. Les résultats sont significatifs chez le groupe consommant de l'huile d'argane. Le dosage de la vitamine E dans le sérum, a été réalisé par HPLC. Les propriétés photoprotectrices de l'huile d'argane ont été mises en évidence in-vitro par l'action des UVC sur un model moléculaire de l'ADN : la thymidylyl-(3',5')-thymidine. Les résultats préliminaires sont encourageants. L'huile d'argane, même diluée 9 fois par la paraffine, reste toujours active. / Argan oil is traditionally used in Morocco as an ointment to cure some skin pathlogies or is ingested to prevent cardiovascular diseases. Its content in unsaturated fatty acids is high as is its content in polyphenols, tocopherols, sterols, squalene and triterpenic alcohols.The aim of this thesis was to increase the value of argan oil and derivatives. Our work focuses on phytochemistry and pharmacology.Concerning the phytochemical aspect, 11 polyphenols were identified and quantified by LC-ESI-SM. Their anti-oxidant activity has been evaluated as a function of kernel roasting time. Volatils obtained by microextraction were also quantified using CPG-SM.In a second section, photoprotective and anti-oxidant properties of argan oil were studied. Blood vitamine E level was determined in post menopausal women after 8 weeks of daily consumption of 25 ml of argan. Olive oil was given as a blank. Photoproptective properties of argan oil were evidenced in vitro using UV-C and Thymidylyl-(3',5') thymidine as DNA model. Preliminary results indicate a good photoproective activity even when argan oil is diluted (1/10) in parafin oil.

La richesse moléculaire des végétaux constitue une source importante de molécules tinctoriales et bioactives d'origine naturelle, utilisées depuis toujours par les artisans et tradipraticiens dans le domaine artisanal et thérapeutique. Ces travaux contribuent principalement à l’étude chimique de cinq plantes tinctoriales : T. grandis, L. inermis, K. senegalensis, I. tinctoria et P. cyanescens, lesquelles représentent les plus employées par les artisans à l'issue d'une enquête ethnobotanique réalisée au Sud-Est du Bénin. Un essai d'optimisation des conditions d’extraction des colorants de T. grandis assistée par ultrasons a été effectué et comparée à trois autres techniques utilisées conventionnellement. Ce procédé a été établi comme le plus simple, rapide, efficace et donnant le rendement le plus important en colorants jaunes et rouges extraits des plantes étudiées, en comparaison aux extractions classiques. De la même manière, il a été mis au point un procédé d'extraction de l’indigotine par usage du dithionite de sodium. Il a pu être démontré que ce procédé permet d'extraire rapidement et efficacement cette molécule à partir de P. cyanescens comparativement à l'emploi de solvants organiques usuels. Une étude fondamentale sur l’identification des colorants extraits à partir des plantes étudiées a été effectuée. Une approche chromatographique utilisant la CLHP/UV-Vis a permis d’identifier la catéchine et l'épicatéchine ainsi que des acides phénoliques, constitutifs des tanins quantitativement caractéristiques des espèces K. senegalensis et L. inermis. En outre, la lawsone et des flavones ont été identifiées dans L. inermis. Il a été caractérisé en plus de la tectoquinone, trois autres anthraquinones Ta, Tb et Tc dont les structures n'ont pas été élucidées, à ce jour, ainsi que des flavonoïdes dont cinq n'ont jamais été décrits dans littérature de T. grandis. Quant aux plantes à indigo, elles se différencient non seulement par la teneur en indigoïdes issue de leurs divers extraits mais aussi par trois flavonoïdes identifiés spécifiquement dans P. cyanescens. L’ensemble de ces résultats expérimentaux a pu être appliqué avec succès à l’étude de colorants extraits à partir d'échantillons prélevés sur des objets du patrimoine notamment des masques, statuettes et textiles provenant de collections muséales, ce qui a contribué à la détermination de leur origine minérale et botanique. Par ailleurs, des tests chimiques sur des fractions plus ou moins enrichies en molécules colorantes issues des plantes étudiées ont permis l'évaluation des propriétés pharmacologiques réalisés in-vitro révélant une activité antioxydante et cytotoxique sur les cellules cancéreuses MCF-7 et IGROV / Molecular plant wealth is an important source of dyes and naturally occurring bioactive molecules, have always been used by artisans and crafts and traditional healers in the therapeutic field. This work contributes mainly to the chemical study of five dye plants: T. grandis, L. inermis, K. senegalensis, I. tinctoria and P. cyanescens, which represent the most used by the artisans at from a ethnobotanical study conducted in southeastern Benin. An optimization of the extraction conditions dyes from T. grandis assisted ultrasonic tests was carried out and compared with three other techniques conventionally used. This process has been established as the simplest, quick, efficient and providing the most important yield in yellow and red dyes extracted from plants studied, in comparison to conventional extractions. Similarly, a method of indigotine extraction using sodium dithionite has been developed. It could be shown that this method can extract quickly and efficiently indigotine from P. cyanescens compared to the use of conventional organic solvents. A fundamental study of the identification of dyes extracted from plants studied was performed. Chromatographic approach using HPLC / UV-Vis permits to identify catechin and epicatechin and phenolic acids, tannins constituent species characteristics quantitatively and K. senegalensis and L. inermis. Furthermore, lawsone and flavones have been identified in L. inermis. It was further characterized by the tectoquinone, three other anthraquinones Ta, Tb and Tc whose structures have not been elucidated and flavonoids which five were never been described in literature of T. grandis. As for indigo plants, they differ not only by the content of their various end indigoid extracts but also specifically identified by three flavonoids in P. cyanescens. All these experimental results have been successfully applied to the study of dyes extracted from samples of objects including heritage masks, statuettes and textiles from museum collections, which contributed to the determination of their mineral and botanical origin. Furthermore, evaluation of the pharmacological properties, by chemical tests in vitro and antioxidant showed cytotoxic activity on cancer cells MCF-7, IGROV and very important fraction of more or less enriched in the dye molecules from plants tested

Les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGlus) sont connus pour moduler la transmission excitatrice dans le système nerveux central. Parmi ces récepteurs, ceux localisés au niveau de la pré-synapse, exercent un rôle d’autorécepteur, entrainant une diminution de la libération de glutamate à la suite de leur activation. L’étude du rôle fonctionnel de tel ou tel sous-type de mGlus est complexe compte-tenu du manque d’outils pharmacologiques sélectifs permettant de cibler spécifiquement un sous-type mGlus donné. Dans un premier temps, nous avons, par des techniques d’électrophysiologie et de fluorométrie calcique, validé de nouveaux outils pharmacologiques spécifiques de mGlu2 (un « nanobody » modulateur allostérique positif, PAM) et mGlu4 (OptoGluNAM4.1, un modulateur allostérique négatif, NAM), respectivement sur tranches d’hippocampe et de cervelet de rongeur. Nous avons ensuite, au sein du cortex cérébelleux, utilisé l’OptoGluNAM4.1 pour démontrer pour la première fois, l’implication de mGlu4 dans un contexte physio-pathologique: l’ischémie cérébelleuse. A l’aide d’outils pharmacologiques plus classiques nous avons également pu mettre en évidence, au sein des synapses qu’établissent les fibres parallèles avec les cellules de Purkinje l’existence d’un “dialogue” entre les récepteurs mGlu4 et les récepteurs A1 (récepteurs à l’adénosine de type 1), conséquence d’intéractions fonctionnelles entres les voies de signalisation de ces récepteurs présynaptiques dimériques et/ou conséquence de l’association physique de ces récepteurs au sein d’hétérodimères, fonctionnels. / Metabotropic glutamate receptors (mGlus) are known to modulate excitatory transmission in the Central Nervous System. Among them, those situated at the pre-synaptic level behave like autoreceptors, their activation leading to a decrease in glutamate release. Functional studies of the different mGlus have been hampered by the lack of selective pharmacological tools specifically targeting a given subgroup of these receptors. As a first step, using electrophysiological and calcium fluorometry techniques, we validated new specific pharmacological tools acting on mGlu2 (a nanobody, positive allosteric modulator, PAM) and mGlu4 (OptoGluNAM4.1, a negative allosteric modulator, NAM) on rodent hippocampal and cerebellar slices, respectively. We then used the OptoGluNAM4.1 in the cerebellar cortex to demonstrate, for the first time, the involvement of mGlu4 in a physiopathological condition: cerebellar ischemia. Using more conventional pharmacological tools, we were also able to show the existence of a dialog between mGlu4 and A1 (Adenosine type 1) receptors at the level of the synapse between parallel fibers and Purkinje cells. Whether this dialog results from functional interactions between the signaling pathways of these pre-synaptic dimeric receptors and/or is a consequence of their physical association in heterodimers is presently under study.

Le Maroc, avec sa double façade Atlantique et Méditerranéenne, longue de plus de 3500 Km, est un pays profondément influencé par la mer, ce qui implique l'existence de milliers d'espèces marines. Ce mémoire est consacré à la valorisation de deux algues brunes Cystoseira tamariscifolia et Bifurcaria bifurcata de la côte atlantique marocaine (région du Casablanca). Deux applications ont été investiguées : les potentialités pharmacologiques et les applications environnementales. L'étude des potentialités pharmacologiques de ces deux algues marines a été effectuée par le biais de l'étude des activités antibactériennes, antileishmaniens, antitumorales et cytotoxicité. Des métabolites secondaires ont été isolés au cours de cette étude par des techniques analytiques de biodirection, leurs identifications ont été effectuées par les techniques spectroscopiques : UV - visible, Infrarouge et Résonnance Magnétique Nucléaire. L'autre partie de ce mémoire, s'intéresse aux applications environnementales et concerne l'élimination du chrome par des supports préparés à partir de ces deux algues marines. Des études cinétiques et des isothermes d'adsorption ont été réalisées selon des modèles théoriques pour expliquer et mettre au point les processus d'adsorption. L'ensemble des résultats obtenus au cours de cette partie ont montré l'intérêt de l'utilisation de ces supports algaux dans le traitement des eaux polluées.

Les dérivés phosphorylés de nucléosides naturels ou d'analogues (appelés nucléotides) sont des composés primordiaux largement utilisés comme outils biologiques. Certains d'entre eux présentent également un fort potentiel thérapeutique en particulier comme agents antiviraux ou antitumoraux. La préparation des dérivés polyphosphorylés de nucléosides demeure cependant un challenge du fait de rendements de synthèse parfois faibles et des multiples étapes de purification longues et fastidieuses. Ce manuscrit relève donc de la problématique globale de synthèse de ces composés. Le premier chapitre est consacré à l’étude non exhaustive des méthodes de synthèse décrites dans la littérature pour ces dérivés, en rappelant les avantages et inconvénients de ces approches. Le deuxième chapitre rapporte la voie de synthèse en milieux aqueux de nucléotides, et de quelques analogues, que nous avons développée. Des résultats préliminaires de mécanosynthèse basée sur cette même approche sont également présentés. Enfin, le troisième chapitre porte sur deux voies de synthèse supportée de nucléotides. L’une implique la cytidine et son ancrage sur polyéthylène glycol afin de fournir les dérivés 5’-di- et triphosphate correspondants. L’autre porte sur le développement d’un support tétrapode inédit en vue de son utilisation pour la synthèse de dérivés de l'adénosine. / Phosphorylated derivatives of endogenous nucleosides or analogues (called nucleotides) are crucial compounds widely used as biological tools. Some of them also have a high therapeutic potential, in particular as antiviral or antitumor agents. However, the synthesis of polyphosphorylated derivatives of nucleosides remains a challenge due to low yields as well as long and tedious multiple purification steps. Thus, this manuscript is dealing with the overall problem of synthesis of these compounds. The first chapter is devoted to the non-exhaustive study of the synthetic methods described in the literature for such compounds, recalling the advantages and disadvantages of these approaches. In the second chapter, we report our contribution to an original synthetic pathway in aqueous media of some nucleotides and analogues. Some preliminary results of mecanosynthesis based on the same approach are also presented. Finally, the third chapter refers to supported synthesis of nucleotides with two different approaches. One involves cytidine and its anchoring on polyethylene glycol in order to provide the corresponding 5'-di- and triphosphate derivatives. The other concerns the development of a novel tetrapod support that may be valuable for the synthesis of adenosine derivatives.

Récemment, le concept de chaperon pharmacologique a émergé pour le traitement des maladies lysosomales. Comme inhibiteurs réversibles de glycosidases mutantes impliquées dans ces maladies, les chaperons pharmacologiques sont capables, à des concentrations sub-inhibitrices, de sauver ces enzymes des mécanismes de destruction du réticulum endoplasmique (RE). Ainsi, une partie de l’activité enzymatique est restaurée. Les iminosucres sont connus pour être une classe importante de chaperons pharmacologiques. Au cours de ce travail de thèse, de nouvelles classes d’iminosucres mono- et multivalents ont été conçues et synthétisées. Nos objectifs étaient de mettre en évidence de nouveaux chaperons pour la β-glucocérébrosidase, impliquée dans la maladie de Gaucher, mais également d’identifier de nouveaux inhibiteurs des α-glucosidases du RE impliquées dans la destruction de la protéine déficiente chez les malades atteints de la mucoviscidose. Plusieurs stratégies ont été mises en œuvre: l’utilisation d’une méthodologie de diamination d’alcènes pallado-catalysée, d’une méthodologie permettant la synthèse rapide d’une bibliothèque de composés iminosucres par chimie click ou encore de la multivalence. Une étude poussée sur la multivalence et l’inhibition de glycosidases a également été réalisée en faisant varier des paramètres clés de la multivalence tels que la valence, la charpente, le linker, ou encore la nature des ligands iminosucres. Le premier exemple d’un effet multivalent puissant jusqu’à quatre ordre de grandeur sur l’inhibition de glycosidases a été mis en évidence avec des systèmes iminosucres multivalents basés sur des charpentes de type β-cyclodextrine et fullerène C60. / Recently an innovative concept for the treatment of lysosomal diseases as emerged called pharmacological chaperone. Pharmacological chaperones are reversible inhibitors of the deficient glycosidases involved in these diseases. These molecules are able, at sub-inhibitory concentrations, to stabilize the enzymes and rescue them from the destruction by the quality control system of the endoplasmic reticulum. A part of the catalytic activity of the enzyme could be restored. Iminosugars are known to be an important class of pharmaceutical chaperones. During this PhD work, novel classes of mono- and multivalent iminosugars were designed and synthesized in order to identify novel pharmacological chaperones for the glycosidase: β-glucocerebrosidase involved in Gaucher’s disease and novel inhibitors of the α-glucosidases involved in the destruction of the defective protein delF508CFTR in cystic fibrosis. Several strategies were applied to achieve this aim. These strategies consist in the use of a synthetic methodology of palladium catalyzed alkenes diamination, the use of an efficient methodology to synthesize a library of novel iminosugars by click chemistry and the use of multivalency. A full study on the impact of multivalency on glycosidases inhibition was also completed by changing crucial structural parameters including valency, scaffold, linker and ligand. The first strong multivalent effect on glycosidases inhibition up to four orders of magnitude was reported with multivalent iminosugars based on β-cyclodextrin or C60 fullerene cores.

Terminalia glabrata et Rauvolfia nukuhivensis sont deux espèces végétales polynésiennes endémiques et menacées d’extinction. T. glabrata cohabite avec T. catappa, commune du Pacifique, ce qui contribuerait à sa vulnérabilité par interfertilité. R. nukuhivensis souffre de problèmes de régénération en raison de stress climatiques, de prédation et d’exploitation anthropique. Des approches de génétique et de chimie ont été developpées afin d’étudier ces deux espèces. Pour T. glabrata, les résultats de « barcoding » ont permis d’établir une très forte proximité génétique avec T. catappa. L’analyse métabolomique a révélé une forte variabilité intraspécifique. Les études génétiques de R. nukuhivensis ont permis de relier des espèces distinctes et d’origines géographiques différentes. Elles ont aussi démontré la présence d’un seul groupe de Rauvolfia dont les individus proviennent des îles de Nuku Hiva et de Ua Huka. Ces travaux ont permis d’établir des relations entre les diversités génétiques et chimiques. L’étude des métabolites secondaires de l’écorce de R. nukuhivensis et de la préparation médicinale a permis d’identifier 13 composés, appartenant à 4 familles chimiques (ajmalanes, sarpaganes, macrolines et  carbolines). 8 de ces composés sont nouvellement identifiés dans la nature et une hypothèse de biosynthèse inédite permettant d’expliquer leur co occurrence chez R. nukuhivensis a été établie. Enfin, ces produits ont été soumis à des tests d’activité pharmacologique. La préparation médicinale a stimulé la prolifération cellulaire et la cicatrisation (tissus FHN). Ces tests ont aussi montré la forte inhibition des canaux ioniques Kv11.1 par les nukuhivensiums. / Terminalia glabrata and Rauvolfia nukuhivensis are endangered Polynesian plant species and endemic. T. glabrata co-exists with a common species from the Pacific T. catappa, thus contributing to its vulnerability by interfertility. R nukuhivensis endures regeneration issues due to climate stress, predation and overexploitation. Hence, these species have been classified as protected species by the authorities and are subjected to conservation plans. Because of their heritage value and their traditional uses, they represent species of cultural importance for the country. Genetics and chemistry approaches were conducted for this study. Concerning T. glabrata, barcoding assays established great similarity with T. catappa. Metabolomics data showed infraspecific variability. Phylogenetic data of Rauvolfia species are consistent with their biogeography, and revealed the existence of an only group of individuals from Nuku Hiva and Ua Huka. Genetic diversity is linked to phytochemical occurence. Investigation of R. nukuhivensis bark metabolites and the traditional remedy led to identification of 13 isolated compounds within 8 new ones, belonging to the ajmalan, sarpagan, macroline and β-carboline skeleton. The co-occurrence of these alkaloid skeletons led to establish an unprecedented biosynthesis route. Finally, isolated compounds and the traditional remedy were submitted to bioassays. The traditional remedy induced cell proliferation and wound healing activities on FHN cells and ion channels Kv11.1 were strongly inhibited by

La pandémie de l'obésité entraine une augmentation de la prévalence des maladies chroniques du foie ou stéatopathies métaboliques (NAFLD). Le spectre des NAFLD va de la stéatose caractérisée par une accumulation de lipides dans le foie à la stéatohépatite (NASH) associant une inflammation, de la mort hépatocytaire et de la fibrose. Lors de l'obésité, l'élévation de signaux de dangers métaboliques perturbe les fonctions du réticulum endoplasmique (RE) essentielles pour l’homéostasie cellulaire. Les perturbations sont transmises par 3 senseurs : IRE1α, ATF6 et PERK pour activer une réponse adaptative. Si ce stress est sévère ou devient chronique, la cellule enclenchera une réponse terminale apoptotique. La protéine Bax Inhibitor-1 (BI-1) pourrait jouer un rôle hépatoprotecteur en inhibant l’hyperactivation de la voie de signalisation IRE1α.En combinant des études chez l’homme et dans des modèles animaux, l’objectif de cette étude était de mieux caractériser l'activation chronique du stress du RE dans les NAFLD. Ce travail a émis l’hypothèse qu’une déficience en BI-1 entrainerait l’activation soutenue de la voie IRE1α qui serait responsable de la transition de la stéatose à la NASH. Cette étude s'intéresse au dialogue potentiel entre le stress du RE et l’activation de l'inflammasome NLRP3, qui induit la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-18) grâce aux caspases pro-inflammatoires (caspase-1, caspase-4/11). L’utilisation d’un inhibiteur global du stress du RE ou des inhibiteurs pharmacologiques spécifiques à la voie IRE1α améliorerait les caractéristiques pathophysiologiques de la NASH et pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques. / Due to the obesity pandemic, the last decades have been marked by a constantly increasing prevalence of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). NAFLD covers a spectrum of hepatic disorders ranging from steatosis, characterized by the ectopic accumulation of lipids in the liver, to steatohepatitis (NASH), featuring inflammation, hepatocellular death and fibrosis. During obesity, an increase in metabolic danger signals leads to disrupted endoplasmic reticulum (ER) function, essential for cellular homeostasis. The resulting ER stress activates a signaling network involving three sensors: IRE1α, ATF6 and PERK to enforce adaptive programs. If this stress is severe or becomes chronic, the cell will trigger a terminal apoptotic response. The protein Bax Inhibitor-1 (BI-1), as a negative endogenous regulator of the IRE1α signaling pathway in the liver, may play a hepatoprotective role.By combining data from obese patients with liver complications and experimental approaches in mice, this thesis aimed to better characterize the chronic activation of ER stress in NAFLD pathogenesis. This work also emitted the hypothesis that a deficiency in BI-1 leads to unrestrained IRE1α signaling that may be responsible for the steatosis to NASH transition. This study further investigated the potential dialogue between ER stress and the activation the NLRP3 inflammasome, which induces the secretion of pro-inflammatory cytokines (IL-1β, IL-18) by activating pro-inflammatory caspases (caspase-1, caspase-4/11). The administration of a broad spectrum ER stress inhibitor or specific inhibitors of IRE1α improved the pathophysiological features of NASH and may open novel therapeutic perspectives.

L’insuffisance cardiaque (IC) est associée à une mortalité élevée et de récurrentes hospitalisations. Sa détection précoce et sa prise en charge sont alors considérées fondamentales à une amélioration de la survie et de la qualité de vie des patients qui en souffrent. Pourtant, bien que des lignes directrices synthétisant les évidences des essais cliniques phares soient périodiquement publiées pour guider les cliniciens dans la prise en charge de l’IC, l’adhésion des professionnels de la santé à celles-ci semble être insatisfaisante. En effet, alors que les taux de prescription de certaines thérapies soient élevés, les doses prescrites n’atteignent pas toujours les cibles recommandées et d’autres thérapies sont moins utilisées. Ainsi, bien que l’inertie clinique puisse justifier une partie de ces lacunes, une caractérisation plus élaborée de cette adhésion aux lignes directrices en milieu clinique est nécessaire à une meilleure compréhension de ces écarts et par le fait même, à une meilleure prise en charge de l’IC. L’objectif de ce projet est alors de dresser, dans un premier temps, un portrait détaillé de la prise en charge des patients atteints d’IC avec une fraction d’éjection réduite suivis par une équipe interdisciplinaire dans une clinique ambulatoire spécialisée au Québec puis, dans un second temps, d’évaluer l’impact de cette adhésion sur le pronostic de ces patients. Le premier papier présenté dans ce travail démontre non seulement des taux de prescriptions élevés, mais également des taux d’optimisation des thérapies recommandées supérieurs à ce qui est rapporté dans la littérature, lorsque les paramètres physiologiques et biologiques propres à chaque patient sont considérés. Il reste néanmoins une proportion considérable de patients qui nécessitent une titration plus lente au-delà des 6 mois recommandés tandis que d’autres demeurent indéfiniment à des doses inappropriées. Le second papier présenté approfondit cette analyse et démontre que les patients recevant un traitement pharmacologique aux doses optimales sont ceux qui présentent le meilleur pronostic dans l’année suivant la période d’optimisation allouée, suivis de ceux nécessitant une titration prolongée puis, ceux demeurant à des doses sous-optimales. Or, les patients à plus haut risque de morbidité ou de mortalité sont ceux présentant une intolérance ou une contre-indication aux thérapies recommandées, une population de patients fragiles nécessitant une attention particulière lors de la prise en charge de leur IC. / Heart failure (HF) is associated with high mortality rates and recurrent hospitalizations. Hence, its early detection and optimal management are essential to improve the survival and quality of life of patients who suffer from it. Yet, although guidelines synthesizing evidence from landmark clinical trials are periodically published to guide clinicians regarding the management of HF, healthcare providers’ adherence to these recommendations appears to be unsatisfactory. Indeed, while the prescription rates for some therapies are high, doses prescribed do not always reach recommended targets, let alone other therapies that are less often used. Although clinical inertia has been suggested to potentially justify some of these care gaps, a more elaborate characterization of this adherence to guidelines in the real-world clinical setting is necessary for a better understanding of these deviations and ultimately, for a better management of HF. The objective of this project is therefore to, firstly, draw-up a detailed portrait of the management of patients with HF and reduced ejection fraction (HFrEF) followed by a multidisciplinary team in a specialized outpatient clinic in Quebec and then, to assess the impact of the different level of adherence to guidelines on the prognosis of these patients. The first paper presented in this work demonstrates not only high prescription rates, but also rates of optimization of recommended therapies higher than what was previously reported in the literature, when physiological and biological parameters specific to each patient are considered. However, there remains a considerable proportion of patients who require slower titration beyond the recommended 6 months while others remain indefinitely on inappropriately low doses. The second paper presented deepens this analysis and demonstrates that patients receiving pharmacological treatment at optimal doses are those with the best prognosis in the year following the allocated optimization period, followed by those requiring prolonged titration and then those remaining at suboptimal doses. However, the patients at the highest risk of morbidity or mortality are those presenting an intolerance or a contraindication to the recommended therapies, a population of fragile patients requiring special attention during the management of their HF.

Les néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) sont des maladies acquises touchant la cellule souche hématopoïétique et qui aboutissent à une hyperproduction de cellules sanguines dont le phénotype dépend du type du NMP. La mutation la plus proéminente des NMP est JAK2V617F. Elle peut être associée à différents NMP sporadiques et familiaux.Une des problématiques, non résolue, des NMP est de comprendre comment une même mutation JAK2V617F peut donner plusieurs maladies. Notre hypothèse est que le phénotype observé pourrait dépendre du nombre de copies de JAK2V617F. Une autre inconnue concerne la cause génétique des formes familiales.Pour ces raisons, nous avons modélisé des NMP sporadiques et un cas familial par les iPS. Cette approche devrait nous permettre d’une part, de comparer les effets de JAK2V617F à l’état hétérozygote et homozygote sur l’hématopoïèse et d’autre part, d’avancer dans la compréhension des effets d’une duplication de 5 gènes que nous avons identifiée, par une approche de génétique, comme un facteur de susceptibilité chez 2 familles.Dans la première partie du travail, concernant la modélisation des NMP sporadiques, nous avons montré que JAK2V617F augmente la prolifération des cellules myéloïdes obtenues à partir des iPS. D’autre part, nous avons pu mettre en évidence une différence marquée dans l’hypersensibilité à la TPO et à l’EPO entre les lignées hétérozygotes et homozygotes pour JAK2V617F permettant d’expliquer le phénotype des PV et des TE. Dans la deuxième partie concernant les NMP familiaux, nous avons pu mettre en évidence un phénotype spécifique attribuable à la seule duplication. Grace à ce modèle, nous allons pouvoir identifier le(s) gène(s) responsable(s) du phénotype. Ce travail apporte la preuve de concept que les iPS sont un bon outil pour modéliser les NMP sporadiques et familiaux et qu’elles peuvent servir comme outils de criblage de petites molécules développées à des fins thérapeutiques. / Myeloproliferative neoplasms (MPN) are clonal hematologic diseases which lead to an overproduction of blood cells. The affected myeloid lineage depends on the type of MPN. JAK2V617F is the most predominant mutation in MPN and can be associated with various sporadic and familial cases.One main issue to address in MPN is to understand how a single mutation JAK2V617F can give rise to several diseases. Our hypothesis is that this phenotypic heterogeneity might be due to the JAK2V617F gene dosage. Another goal is to identify the genetic cause of familial MPN.For these reasons, we modeled sporadic and familial MPN cases with iPS technology. This approach allowed us i) to compare the impact of heterozygous and homozygous JAK2V617F mutation on hematopoiesis and ii) to get insight into the effects of a 5 genes duplication that we identified as a susceptibility locus uncovered by a genetic approach in 2 families.In the first part of the work concerning sporadic MPN modeling, we showed that JAK2V617F increases iPS myeloid potential. Furthermore, we showed a marked difference in the TPO and EPO hypersensitivity between heterozygous and homozygous JAK2V617F iPS cell lines that could be linked to the difference between PV and ET. In the second part of the work, we demonstrated a specific phenotype due to the sole duplication. This model will allow us to identify the gene(s) responsible of the phenotype. This study brings the proof of concept that iPS can be used for sporadic and familial MPN modeling and drug screening.