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Pharmakokinetisch/pharmakodynamische Untersuchung zur in vitro Aktivtität von Levofloxacin und Moxifloxacin gegenüber B. fragilis und E. coli in Mono- und MischkulturRossi geb. Hoffmann, Stefanie 30 September 2013 (has links) (PDF)
Bibliographische Beschreibung
Pharmakokinetisch/pharmakodynamische Untersuchung zur in vitro Aktivtität von Levofloxacin und Moxifloxacin gegenüber B. fragilis und E. coli in Mono- und Mischkultur
Universität Leipzig, Dissertation
92 S., 190 Lit., 25 Abb., 20 Tab., 3 Anlagen
Referat:
Bei intraabdominellen Infektionen findet sich häufig ein polymikrobielles Erregerspektrum aus fakultativ und obligat anaeroben Bakterien. Natürliches Habitat der dabei am häufigsten isolierten Erreger E. coli und B. fragilis ist der gastrointestinale Trakt. Durch Störungen der Darmwandintegrität und nachfolgendem Eindringen der Bakterien in eine sterile Umgebung, wie beispielsweise der Peritonealhöhle, kann es zur Infektion kommen. Die häufigste Form der intraabdominellen Infektionen ist die sekundäre Peritonitis. Die Therapie erfolgt chirurgisch, begleitet von einer antibiotischen Therapie. Dabei sind Kenntnisse über Wirksamkeit und Empfindlichkeit der Erreger gegenüber den verwendeten Antibiotika von entscheidender Bedeutung.
In dieser Arbeit wurden die MHK-Werte von vier B. fragilis und vier E. coli Stämmen für Levofloxacin und Moxifloxacin bestimmt, wobei ein B. fragilis und drei E. coli Stämme resistent gegenüber Levofloxacin und Moxifloxacin waren. Anschließend wurden mit einem in vitro PK/PD-Modell die pharmakodynamischen Effekte von Levofloxacin und Moxifloxacin in Mono- und Mischkulturen von B. fragilis und E. coli untersucht. Die Monokulturversuche mit E. coli Stämmen wurden sowohl unter aeroben als auch anaeroben Bedingungen durchgeführt. Durch die Untersuchung von Aktivität und Wirksamkeit von Levofloxacin und Moxifloxacin in vitro können Aussagen über eine mögliche Verwendung bei intraabdominellen Infektionen getroffen werden. Levofloxacin wirkte auf den sensiblen E. coli Stamm nur unter aeroben Bedingungen bakterizid, nicht jedoch unter anaeroben Bedingungen. Hingegen wirkte Moxifloxacin in aerober und anaerober Umgebung bakterizid auf diesen E. coli Stamm. In den Mischkulturen zeigte Moxifloxacin eine bessere in vitro Aktivität als Levofloxacin, wobei Moxifloxacin allerdings auch nur eine moderate Aktivität hatte. Aufgrund der Ergebnisse könnte Moxifloxacin dennoch eine theraupeutische Option bei der Behandlung intraabdomineller Infektionen bieten. Der Einsatz dieser Substanzen sollte jedoch nicht unkritisch erfolgen.
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Pharmakokinetisch/pharmakodynamische Untersuchung zur in vitro Aktivtität von Levofloxacin und Moxifloxacin gegenüber B. fragilis und E. coli in Mono- und MischkulturRossi geb. Hoffmann, Stefanie 29 July 2013 (has links)
Bibliographische Beschreibung
Pharmakokinetisch/pharmakodynamische Untersuchung zur in vitro Aktivtität von Levofloxacin und Moxifloxacin gegenüber B. fragilis und E. coli in Mono- und Mischkultur
Universität Leipzig, Dissertation
92 S., 190 Lit., 25 Abb., 20 Tab., 3 Anlagen
Referat:
Bei intraabdominellen Infektionen findet sich häufig ein polymikrobielles Erregerspektrum aus fakultativ und obligat anaeroben Bakterien. Natürliches Habitat der dabei am häufigsten isolierten Erreger E. coli und B. fragilis ist der gastrointestinale Trakt. Durch Störungen der Darmwandintegrität und nachfolgendem Eindringen der Bakterien in eine sterile Umgebung, wie beispielsweise der Peritonealhöhle, kann es zur Infektion kommen. Die häufigste Form der intraabdominellen Infektionen ist die sekundäre Peritonitis. Die Therapie erfolgt chirurgisch, begleitet von einer antibiotischen Therapie. Dabei sind Kenntnisse über Wirksamkeit und Empfindlichkeit der Erreger gegenüber den verwendeten Antibiotika von entscheidender Bedeutung.
In dieser Arbeit wurden die MHK-Werte von vier B. fragilis und vier E. coli Stämmen für Levofloxacin und Moxifloxacin bestimmt, wobei ein B. fragilis und drei E. coli Stämme resistent gegenüber Levofloxacin und Moxifloxacin waren. Anschließend wurden mit einem in vitro PK/PD-Modell die pharmakodynamischen Effekte von Levofloxacin und Moxifloxacin in Mono- und Mischkulturen von B. fragilis und E. coli untersucht. Die Monokulturversuche mit E. coli Stämmen wurden sowohl unter aeroben als auch anaeroben Bedingungen durchgeführt. Durch die Untersuchung von Aktivität und Wirksamkeit von Levofloxacin und Moxifloxacin in vitro können Aussagen über eine mögliche Verwendung bei intraabdominellen Infektionen getroffen werden. Levofloxacin wirkte auf den sensiblen E. coli Stamm nur unter aeroben Bedingungen bakterizid, nicht jedoch unter anaeroben Bedingungen. Hingegen wirkte Moxifloxacin in aerober und anaerober Umgebung bakterizid auf diesen E. coli Stamm. In den Mischkulturen zeigte Moxifloxacin eine bessere in vitro Aktivität als Levofloxacin, wobei Moxifloxacin allerdings auch nur eine moderate Aktivität hatte. Aufgrund der Ergebnisse könnte Moxifloxacin dennoch eine theraupeutische Option bei der Behandlung intraabdomineller Infektionen bieten. Der Einsatz dieser Substanzen sollte jedoch nicht unkritisch erfolgen.
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Intratumoral Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Gefitinib in an Orthotopic Brain Tumor ModelSharma, Jyoti January 2013 (has links)
Glioblastomas are highly vascular brain tumors that are characterized as heterogeneous, comprised of an anatomically and functionally irregular blood brain barrier (BBB) that contributes to variable drug distribution and possibly associated pharmacodynamics (PD) responses. Standard pharmacokinetic (PK) approaches that are based on whole tumor homogenates and accordingly averaged drug concentrations are limited in their ability to depict regional variations in drug concentrations, and could lead to faulty assessments of drug distribution and activity. Given the paucity of quantitative information on intratumoral PK/PD variability of anticancer drugs, the goal of this project was to characterize the regional PK and PD properties of gefitinib, an EGFR inhibitor, in brain tumors, in the context of biological characteristics, and use the information to develop mechanistic PK/PD models that may be valuable to understand why some anticancer drugs are inactive. Towards this end, in vitro cytotoxicity assays and pilot in vivo studies were first conducted and identified U87VIII mutant cell line as a gefitinib sensitive orthotopic brain tumor model with suitable growth characteristics to allow for immunohistochemical (IHC) analysis of tumor biological characteristics for further studies. Subsequently, in vitro PD studies identified phosphorylated-ERK1/2 (pERK) as a PD marker for this cell line. Thereafter, to set up a framework to obtain intratumoral PK/PD information in vivo, a novel tumor sectioning protocol was devised and sensitive and robust PK (LC-MS/MS) and PD (Meso Scale Discovery, MSD, electrochemiluminescence-based assay) methods were developed to enable the use of minimal amounts of tumor samples to assess the intratumoral PK and PD characteristics of gefitinib. Mice bearing orthotopic U87VIII mutant tumors were administered gefitinib at doses of 150 mg/kg and 50 mg/kg orally (p.o.), followed by collection of plasma and tumor samples at various time points, based on a serial sacrifice study design. Serial tumor sections were obtained in four distinct regions according to the aforementioned protocol for PK, PD and IHC measurements. An IHC index called microvessel pericyte index (MPI), a measure of BBB integrity, reflected the variability in gefitinib brain tumor concentrations, and was used to bin the data to generate three intratumoral PK/PD data sets. These data sets were then used to develop a set of hybrid physiologically based PK/PD models accounting for variable BBB permeability within the tumor. Each model consisted of a forcing function describing plasma concentration profile, a tissue compartment to represent the drug disposition within the tumor, and target-response compartments for the PD model. The intratumoral variation in the PKs of gefitinib was accurately described by the MPI classifications and ranged about 2-fold, and was responsible for the associated PD variability. In summary, using a novel tumor sectioning protocol and sensitive analytical methods in an orthotopic glioblastoma (GBM) model, the intratumoral variability of gefitinib PK/PD could be binned according to BBB integrity and enabled the development of a mechanistic hybrid physiologically based PK/PD models, which provides a means to assess the influence of tumor heterogeneity on drug response. / Pharmaceutical Sciences
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Optimisation du développement clinique de nouveaux anticancéreux par modélisation de données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques précliniques / Optimization of new anticancer drugs clinical developement by pharmacokinetic and pharmacodynamic modelling of preclinical dataPierrillas, Philippe 18 April 2016 (has links)
L’amélioration du développement du médicament est un véritable défi et ceci encore plus dans le domaine de l’oncologie dans lequel le besoin d’avoir de nouvelles alternatives thérapeutiques est primordial. De plus, on note que le taux d’approbation des nouveaux anticancéreux après leur entrée en phase 1 fait partie des plus bas taux de toutes les aires thérapeutiques. De ce fait, ce processus doit être amélioré et l’utilisation de nouvelles approches faisant le lien entre développement préclinique et clinique par anticipation des propriétés pharmacocinétiques et d’efficacité pourrait être une perspective intéressante.L’objectif de ce travail est l’élaboration de stratégies basées sur la modélisation mathématique de données précliniques in vivo et in vitro afin d’anticiper le comportement chez l’homme d’un nouvel inhibiteur de bcl-2 développé par les Laboratoires Servier pour soutenir le développement clinique. Ce projet a été mené suivant différentes étapes :Premièrement, un modèle semi-mécanistique décrivant le mode d’action de la molécule a été établi chez la souris.Une stratégie d’extrapolation inter-espèces des caractéristiques PK utilisant la modélisation PBPK a été effectuée afin d’anticiper les profils temps-concentration chez l’homme.Des stratégies d’extrapolation de la partie PD basées sur différentes hypothèses ont été proposées pour prédire une efficacité chez l’homme et des doses à tester lors de l’étude clinique.Les prédictions obtenues ont ainsi été comparées aux résultats cliniques issus de la première étude réalisée chez l’homme confirmant le caractère utile de telles approches et la supériorité des stratégies bâties à l’aide de concepts semi-mécanistiques par rapport aux approches plus empiriques.Ce projet souligne donc le grand intérêt d’élaborer des approches translationnelles inter-espèces durant le développement du médicament et pourrait favoriser leur utilisation afin d’accélérer le développement de nouvelles entités, diminuant ainsi les risques d’échecs ainsi que les coûts financiers / Improvement of drug development is a very challenging question and even more in the field of oncology wherein the need for new medicines is crucial. In addition, the rate of approval for anticancer drugs after entry in phase I clinical trial was reported as one of the lowest of all therapeutic areas. Thereby, this process has to be improved, and the use of new approaches fulfilling the gap between preclinical and clinical settings by anticipating human pharmacokinetics and efficacy could be an interesting solution.The work is focused on the building of strategies based on mathematical modeling of in vivo and in vitro preclinical data to anticipate the behavior of a new bcl-2 inhibitor developed by Servier laboratories in human to support clinical development. This project was elaborated following different steps:Firstly, a semi-mechanistic relationship was established in mice to describe the mechanism of action of the compound.PK extrapolation strategy using PBPK modeling was performed to anticipate human concentration-time profiles.PD extrapolation strategies based on different assumptions were proposed to predict human efficacy and doses to be tested in clinical trial.Predictions obtained were consequently compared to clinical results from a First in Human study confirming the usefulness of such approaches and the superiority of mechanism-based strategies compared to more empirical approaches.Therefore, this project highlights the large interest of elaborating interspecies translational approaches during drug development and could promote their use to accelerate new entities development, decreasing the risks of failure and financial costs.
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