Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Pour ce travail de thèse, nous avons réalisé cinq études originales en utilisant trois technologies d'imageries cardiovasculaires non-invasives.-Nous avons démontré, à partir d'une étude ex-vivo sur des artères coronaires humaines, que le scanner64 détecteurs ne permettait pas de caractériser précisément les différents composants des plaques. Ladistinction des plaques fibreuses et des plaques lipidiques est en effet impossible. Par ailleurs, notretravail a montré que l'IVUS ne devait pas servir d'imagerie de référence lors des études sur la plaque carcet examen présente lui aussi de nombreuses imprécisions.-Notre travail sur la thrombo-aspiration rapporte un effet très significatif de l'extraction effective dethrombus lors des thrombo-aspirations à la phase aiguë des STEMI, avec une réduction de la taille du no-reflow et de l'infarctus, évaluées en IRM ; une thrombo-aspiration positive représentant par ailleurs dansnotre travail, un critère indépendamment lié à la taille finale de l'infarctus. L'extraction effective dethrombus pourrait être considéré, en salle de cathétérisme, comme un critère de jugement de l'efficacitéde la thrombo-aspiration.-Notre étude sur les syndomes coronaires à coronaires angiographiquement normales a confirmé l'intérêtde l'IRM dans le bilan étiologique de cette présentation clinique, permettant un diagnostic étiologiquedans 2/3 des cas. Par ailleurs, nous avons observé une excellente évolution pour le tiers des patients chezqui l'IRM ne décèle pas d'anomalie myocardique. Des études d'une plus grande envergure serontnécessaires afin de confirmer nos résultats.-A partir d'IRM cardiaque réalisées chez des patients ayant présenté un premier épisode de STEMI, nousavons pu déterminer une valuer seuil de troponine prédictive de la survenue d'un no-reflow.-Enfin, à partir d'analyses en Speckle Tracking, nous avons mis en évidence une dysfonction systolique VD,objectivée par une altération des valeurs de Strain longitudinal VD, chez les patients présentant une EPgrave ou de gravité intermédiaire, comparativement à un groupe de patients avec une EP non grave. / In this doctoral thesis, we report on five original studies that use three différent non-invasive cardiovascular imaging techniques:- In an ex vivo study of human coronary arteries, we show that 64-slice computed tomography (CT) scan isnot capable of distinguishing between différent components of plaques. Indeed, it is impossible todifferentiate between fibrous and lipid plaques. Our study also showed that intravascular ultrasound(IVUS) should not be used as thé référence method in studies of plaque composition, since this techniquealso suffers from numerous limitations.- Our study of thé efficacy of thrombo-aspiration showed a significant benefit with effective extraction ofthrombus during thrombo-aspiration at thé acute phase of ST élévation myocardial infarction (STEMI),notably with a réduction of thé extent of no-reflow and of infarct size as evaluated by magnetic résonanceimaging (MRI). Productive thrombo-aspiration was shown in our study to be an independent predictor offinal infarct size. Effective extraction of thrombotic material could be considered in thé cathlab as acriterion for evaluating thé success of thé thrombo-aspiration procédure.- Our study of acute coronary syndromes with normal coronary arteries confirmed thé utility of MRI inestablishing thé etiology of this clinical présentation, and made it possible to establish an etiologicaldiagnosis in two-thirds of patients. We also observed excellent outcomes in thé third of patients in whomMRI did not find any myocardial anomalies. Larger studies are warranted to confirm thèse findings.- Based on cardiac MRI performed in patients presenting a first épisode of STEMI, we established athreshold value of troponin that predicts thé occurrence of no-reflow.- Lastly, using speckle-tracking analysis, we demonstrated impaired systolic right ventricular function inpatients with intermediate to high risk pulmonary embolism (PE), evaluated by altérations in longitudinalstrain values at thé level of thé right ventricle, compared to a control group of patients with low risk PE.

La maladie coronaire représente un problème majeur de santé publique. Sa manifestation la plus sévère, le syndrome coronarien aigu, est en grande majorité lié à la rupture de plaques d'athérome vulnérables. Les travaux effectués dans le cadre de cette thèse portent sur l'étude pré-clinique de la plaque d'athérome dans un modèle murin : la souris déficiente en apolipoprotéine E (apoE-/-).La rupture des plaques d'athérome vulnérables survient à la suite d'une élévation des contrainte mécaniques au niveau de la capsule fibreuse. Une première partie de ce travail de thèse porte sur l'évaluation de la contrainte présente dans la paroi des vaisseaux de souris apoE-/- porteuses de lésions athéromateuses. Ces lésions présentent une faible rigidité et en conséquence de faibles contraintes. Ces observations donnent un élément d'explication de l'absence de rupture dans ce modèle animal.Les plaques d'athérome vulnérables présentent une inflammation importante ; l'imagerie de l'inflammation vasculaire est une approche pertinente pour l'identification des plaques d'athérome vulnérables. Une seconde partie de ce travail de thèse porte sur l'imagerie de l'athérosclérose en ciblant le processus inflammatoire chez la souris apoE-/- avec d'une part l'évaluation de radiotraceurs peptidiques développés au sein du laboratoire et décrits comme ligands de la molécule d'adhésion VCAM-1, surexprimée dans le contexte inflammatoire, et d'autre part l'évaluation du [18F]-fluorodésoxyglucose (FDG), décrit pour s'accumuler dans les cellules inflammatoires et le tissu adipeux brun. L'évaluation poussée des peptides originaux a mis en évidence un manque de robustesse dans leur comportement biologique. D'autre part, une captation similaire de FDG a été observée dans les lésions athéromateuses et du tissu le brun péri-aortique se trouvant à proximité chez la souris apoE-/- . Cette limitation souligne la nécessité de l'optimisation des procédés expérimentaux destinés à l'évaluation de l'inflammation des lésions d'athérosclérose avec le FDG dans ce modèle animal. / Coronary artery disease is a major healthcare issue. Acute coronary syndrome is mainly caused by the rupture of vulnerable coronary plaques. This thesis focused on the preclinical study of atherosclerosis in a mouse model: the apolipoprotein E-deficient mouse (apoE-/-).Vulnerable plaque rupture is caused by an elevation of mechanical stress in the fibrous cap of atherosclerotic plaques. The first part of this thesis focused on the parietal stress evaluation in atheromatous lesions from apoE-/- mouse vessels. Atherosclerotic tissue showed low stiffness resulting in low levels of mechanical stress in atheromatous lesions. The low level of mechanical stress might account for the atherosclerotic plaque stability in this animal model.Rupture-prone vulnerable atheromatous plaques are highly inflammatory; vascular inflammation imaging appears therefore as a relevant strategy for vulnerable plaque imaging. The second part of this thesis dealt with atherosclerosis imaging in the apoE-/- mouse model, firstly with the evaluation of original peptidic radiotracers described as a VCAM-1 binders, an adhesion molecule over-expressed during inflammation, and secondly with the evaluation of [18F]-fluorodeoxyglucose (FDG), which was shown to accumulate in inflammatory cells and in the brown adipose tissue (BAT). Advanced evaluation of peptides revealed a lack of robustness in their biological behavior. A similar FDG uptake was observed in the atherosclerotic lesions and in the periaortic brown adipose tissue of apoE-/- mouse found in the vicinity. This potential confounding factor emphasizes the need to carefully design preclinical studies using FDG for the evaluation of lesion inflammation in this animal model.

Pour ce travail de thèse, nous avons réalisé cinq études originales en utilisant trois technologies d'imageries cardiovasculaires non-invasives.-Nous avons démontré, à partir d'une étude ex-vivo sur des artères coronaires humaines, que le scanner64 détecteurs ne permettait pas de caractériser précisément les différents composants des plaques. Ladistinction des plaques fibreuses et des plaques lipidiques est en effet impossible. Par ailleurs, notretravail a montré que l'IVUS ne devait pas servir d'imagerie de référence lors des études sur la plaque carcet examen présente lui aussi de nombreuses imprécisions.-Notre travail sur la thrombo-aspiration rapporte un effet très significatif de l'extraction effective dethrombus lors des thrombo-aspirations à la phase aiguë des STEMI, avec une réduction de la taille du no-reflow et de l'infarctus, évaluées en IRM ; une thrombo-aspiration positive représentant par ailleurs dansnotre travail, un critère indépendamment lié à la taille finale de l'infarctus. L'extraction effective dethrombus pourrait être considéré, en salle de cathétérisme, comme un critère de jugement de l'efficacitéde la thrombo-aspiration.-Notre étude sur les syndomes coronaires à coronaires angiographiquement normales a confirmé l'intérêtde l'IRM dans le bilan étiologique de cette présentation clinique, permettant un diagnostic étiologiquedans 2/3 des cas. Par ailleurs, nous avons observé une excellente évolution pour le tiers des patients chezqui l'IRM ne décèle pas d'anomalie myocardique. Des études d'une plus grande envergure serontnécessaires afin de confirmer nos résultats.-A partir d'IRM cardiaque réalisées chez des patients ayant présenté un premier épisode de STEMI, nousavons pu déterminer une valuer seuil de troponine prédictive de la survenue d'un no-reflow.-Enfin, à partir d'analyses en Speckle Tracking, nous avons mis en évidence une dysfonction systolique VD,objectivée par une altération des valeurs de Strain longitudinal VD, chez les patients présentant une EPgrave ou de gravité intermédiaire, comparativement à un groupe de patients avec une EP non grave. / In this doctoral thesis, we report on five original studies that use three différent non-invasive cardiovascular imaging techniques:- In an ex vivo study of human coronary arteries, we show that 64-slice computed tomography (CT) scan isnot capable of distinguishing between différent components of plaques. Indeed, it is impossible todifferentiate between fibrous and lipid plaques. Our study also showed that intravascular ultrasound(IVUS) should not be used as thé référence method in studies of plaque composition, since this techniquealso suffers from numerous limitations.- Our study of thé efficacy of thrombo-aspiration showed a significant benefit with effective extraction ofthrombus during thrombo-aspiration at thé acute phase of ST élévation myocardial infarction (STEMI),notably with a réduction of thé extent of no-reflow and of infarct size as evaluated by magnetic résonanceimaging (MRI). Productive thrombo-aspiration was shown in our study to be an independent predictor offinal infarct size. Effective extraction of thrombotic material could be considered in thé cathlab as acriterion for evaluating thé success of thé thrombo-aspiration procédure.- Our study of acute coronary syndromes with normal coronary arteries confirmed thé utility of MRI inestablishing thé etiology of this clinical présentation, and made it possible to establish an etiologicaldiagnosis in two-thirds of patients. We also observed excellent outcomes in thé third of patients in whomMRI did not find any myocardial anomalies. Larger studies are warranted to confirm thèse findings.- Based on cardiac MRI performed in patients presenting a first épisode of STEMI, we established athreshold value of troponin that predicts thé occurrence of no-reflow.- Lastly, using speckle-tracking analysis, we demonstrated impaired systolic right ventricular function inpatients with intermediate to high risk pulmonary embolism (PE), evaluated by altérations in longitudinalstrain values at thé level of thé right ventricle, compared to a control group of patients with low risk PE.

La thrombose est souvent liée à la survenue d’une rupture de la plaque d’athérosclérose qui expose le tissu sous endothélial thrombogène aux plaquettes sanguines circulantes. L’un des problèmes actuels est l’identification des mécanismes qui sont à l’origine de la fracture. Nous avons testé l’hypothèse que la vasoconstriction, induite par le LTC4 ou le thromboxane A2 (TXA2), joue un rôle dans la rupture de plaques d’athérosclérose et dans la formation de l’athérothrombose. Dans ce travail nous avons adapté la technique classique de la microscopie électronique pour observer les ruptures survenues sur une plaque d’athérosclérose. Avec cette méthode, nous avons montré qu’une vasoconstriction peut engendrer des ruptures de plaques, mais seulement lorsque ces plaques sont fragilisées (dites ‘vulnérables’) soit par un régime riche en graisse ou après exposition de la souris à un lipopolysaccharide extrait de membranes bactériennes. Nous avons montré aussi que la plaque produit du TXA2, et que l’absence de son récepteur chez les souris apoE-/- déficientes en TP prévient la rupture des plaques vulnérabilisées. La vasoconstriction constitue donc un élément déterminant dans la rupture des plaques vulnérables. Les résultats de ce travail identifient le TXA2 comme étant une éventuelle cible thérapeutique pour prévenir les ruptures des plaques. D’autre part, les analyses par microscopie électronique à balayage de la thrombose in vivo, et les analyses en microscopie électronique en transmission (MET) de l’ultrastructure des plaquettes agrégées in vitro, ont montré que les plaquettes activées fusionnent entre elle permettant ainsi la cicatrisation de l’endothélium lésé. / Rupture of atherosclerotic plaques exposes sub-endothelial thrombogenic material to circulating platelets, frequently leads to thrombus formation. At present, the mechanisms behind plaque ruptures are not well understood. We studied the hypothesis that vasoconstriction induced by LTC4 or thromboxane A2 (TXA2) plays an important role in plaque rupture and formation of atherothombosis. We used scanning electron microscopy to study rupture of the plaque in detail. We were able to show that vasoconstriction leads to plaque rupture, but only after plaques have been vulnerabilized by high fat diet, or by exposure of mice to lipopolysaccharide extracted from bacterial membranes. We could also show that plaques produce TXA2. As consequence the absence of TP, a receptor for TXA2 in apoE-/- mice prevented rupture of vulnerable plaques. Vasoconstriction is hence a determining factor in the rupture of vulnerable plaques. Our work has identified TXA2 as a potential therapeutic target in preventing plaque rupture. Moreover, analysis of the thrombosis in vivo by scanning electron microscopy, and the in vitro study of the ultra structure of aggregated platelets by transmission electron microscopy, showed that activated platelets fuse together to heal the injured endothelium.

L’athérothrombose représente 80% des causes de décès chez les patients diabétiques de type II (DM-II). L’objectif de ce travail est d’étudier les déterminants de l’athérothrombose chez le patient DM-II : (I) étude de l’inhibition des fonctions plaquettaires par le clopidogrel chez le patient DM-II: cette première partie du travail est centrée sur : l’impact du DM-II sur la qualité de l’inhibition plaquettaire par le clopidogrel, l’impact clinique de cette inhibition insuffisante (LR) des fonctions plaquettaires par le clopidogrel en terme d’évènements cardiovasculaires majeurs après angioplastie coronaire avec mise en place d’un stent (ACT+stent) chez des patients DM-II et l’étude des déterminants d’une LR au clopidogrel chez le patient DM-II. (II) Caractérisation de la plaque d’athérome chez le patient DM-II. A partir de plaques d’athéromes carotidiennes humaines, l’objectif est d’étudier les spécificités de ces plaques chez le patient DM-II par rapport au non diabétique (NDM), et d’identifier des marqueurs de vulnérabilité de la plaque spécifiques chez le DM-II. Deux approches ont été réalisées : (i) évaluation du potentiel pro-thrombotique de la plaque, par dosage des microparticules pro-coagulantes obtenues par broyat de la plaque d’athérome: réalisation d’activité prothrombinase et du facteur tissulaire et caractérisation phénotypique des microparticules (MPs) émises (origine cellulaire), (ii) évaluation dans des modèles de chambre de perfusion en condition de flux du caractère prothrombogène des broyats de plaque d’athérome.Nous avons montré que près de 40% des patients traités par ACT+stent ont une LR au clopidogrel évaluée par le test VASP. Cette réponse insuffisante (LR) au clopidogrel est accrue chez les patients DM-II et les patients obèses. Les déterminants indépendants de cette LR au clopidogrel chez les patients DM-II sont l’obésité et l’hyperleucocytose. En revanche, ni la glycémie, ni un équilibre glycémique strict (l’HbA1C) ne paraissent des déterminants d’une LR par le clopidogrel. Les patients ayant une LR au clopidogrel ont un surrisque de mortalité cardiaque et de survenue de thrombose de stent à 11 mois par rapport aux bons répondeurs au clopidogrel notamment en présence d’un diabète.Dans la deuxième partie, nous n’avons pas pu mettre en évidence une thrombogénicité accrue de la plaque d’athérome du patient DM-II. La présence de concentrations élevées de MPs plaquettaires et/ou érythrocytaires dans les plaques de patient DM-II et symptomatique souligne l’importance des mécanismes d’hémorragie intraplaque dans leur déstabilisation. En conclusion, ce travail souligne la complexité des mécanismes impliqués dans l’athérothrombose du patient diabétique. Au cours d’une ACT+stent, une inhibition insuffisante des fonctions plaquettaires par le clopidogrel permet l’identification d’un sous-groupe à très haut risque cardiovasculaire qui pourrait bénéficier des nouveaux inhibiteurs du récepteur P2Y12. A contrario, la présence de concentrations plaquettaires et érythrocytaires dans la plaque d’athérome de patients diabétiques symptomatiques souligne l’importance des mécanismes d’hémorragie intra-plaque dans leur déstabilisation. Au total, ces données remettent en cause le paradigme classique associent diabète-risque thrombotique accru-nécessité de majorer le traitement anti-plaquettaire. / The aim of this PhD is to study determinants of atherothrombosis in diabetes mellitus type II (DM-II): (i) study of platelets inhibition by clopidogrel in DM-II patients, the impact of low response (LR) to clopidogrel on cardiac prognosis after percutaneous coronary intervention (PCI). Furthermore evaluate determinants of LR to clopidogrel in DM-II patients undergoing PCI. (ii) Study of specificities of atherosclerotic plaque in DM-II and identification of specific markers of plaque vulnerability in DM-II. Two methods were used: (a) evaluation of plaque prothrombotic potential using measurement of prothrombinase and tissue factor activity of procoagulante microparticles (MP) and determination of the different cellular origins of MPs in atherosclerotic plaque homogenate. (b) evaluation of prothrombogenic potentiel of plaque homogenate in flow chambers. The main results were: 40% of patients treated with PCI are LR to clopidogrel evaluated by the test VASP. LR was more frequent in DM-II patients as compered to NDM-II. The independent determinants of LR in DM-II were obesity and hyperleucocytosis. In contrast, glycaemia and HbA1C were not determinants of LR in DM-II. Low responders to clopidogrel had higher cardiac death and stent thrombosis at 11 months after PCI as compared to responders to clopidogrel. In the second part of this work, we could not found a higher atherosclerotic plaque thrombogenicity in DM-II as compared to NDM patients. DM-II symptomatic patients had higher levels of platelets and erythrocytes MPs origins; these results could reflect a higher intra-plaque haemorrhage.

Il est maintenant admis que la composition de la plaque athérosclérotique est un déterminant majeur de sa vulnérabilité à se rompre. Vu que la composition de la plaque affecte ses propriétés mécaniques, l'évaluation locale des propriétés mécaniques de la plaque d'athérome peut nous informer sur sa vulnérabilité. L'objectif est de comparer les techniques d’élastographie ultrasonores endovasculaire (EVE) et non-invasive (NIVE) en fonction de leur potentiel à identifier les composantes calcifiées et lipidiques de la plaque. Les acquisitions intravasculaire et extravasculaire ont été effectuées sur les artères carotidiennes de neuf porcs hypercholestérolémiques à l’aide d’un cathéter de 20 MHz et d'une sonde linéaire de 7.5 MHz, respectivement. Les valeurs de déformation radiale et axiale, rapportés par EVE et NIVE, ont été corrélées avec le pourcentage des zones histologiques calcifiées et lipidiques pour cinq plaques. Nos résultats démontrent une bonne corrélation positive entre les déformations et les composantes calcifiées (r2 = 0.82, P = 0.034 valeur par EVE et r2 = 0.80, P = 0.041 valeur par NIVE). Une forte corrélation entre les déformations axiales et les contenus lipidiques par NIVE (r2 = 0.92, P-value = 0.010) a été obtenue. En conclusion, NIVE et EVE sont des techniques potentielles pour identifier les composants de la plaque et aider les médecins à diagnostiquer précocement les plaques vulnérables. / It is now widely accepted that plaque composition is a major determinant of plaque’s vulnerability to rupture. Since composition of the plaque affects its mechanical properties, the local assessment of mechanical properties of atherosclerotic plaque may inform us about plaque’s vulnerability. The objective is to compare ultrasonic endovascular elastography (EVE) versus non-invasive vascular elastography (NIVE) according to their potential to identify plaque contents. Intravascular and extravascular acquisitions were performed on carotid arteries of nine hypercholesterolemic minipigs with a 20 MHz catheter and a 7.5 MHz standard probe, respectively. Radial and axial strain values, reported by EVE and NIVE respectively, were correlated with histological area of lipid and calcium for five plaques. Our results demonstrate a good positive correlation between strains and calcified contents (r2=0.82, P-value=0.034 by EVE and r2=0.80, P-value= 0.041 by NIVE). Additionally, there is a strong correlation between axial strains and lipid contents by NIVE (r2=0.92, P-value= 0.010). In conclusion, NIVE and EVE are the potential techniques to identify plaque components and to help physicians to early diagnose the vulnerable plaques.

Il est maintenant admis que la composition de la plaque athérosclérotique est un déterminant majeur de sa vulnérabilité à se rompre. Vu que la composition de la plaque affecte ses propriétés mécaniques, l'évaluation locale des propriétés mécaniques de la plaque d'athérome peut nous informer sur sa vulnérabilité. L'objectif est de comparer les techniques d’élastographie ultrasonores endovasculaire (EVE) et non-invasive (NIVE) en fonction de leur potentiel à identifier les composantes calcifiées et lipidiques de la plaque. Les acquisitions intravasculaire et extravasculaire ont été effectuées sur les artères carotidiennes de neuf porcs hypercholestérolémiques à l’aide d’un cathéter de 20 MHz et d'une sonde linéaire de 7.5 MHz, respectivement. Les valeurs de déformation radiale et axiale, rapportés par EVE et NIVE, ont été corrélées avec le pourcentage des zones histologiques calcifiées et lipidiques pour cinq plaques. Nos résultats démontrent une bonne corrélation positive entre les déformations et les composantes calcifiées (r2 = 0.82, P = 0.034 valeur par EVE et r2 = 0.80, P = 0.041 valeur par NIVE). Une forte corrélation entre les déformations axiales et les contenus lipidiques par NIVE (r2 = 0.92, P-value = 0.010) a été obtenue. En conclusion, NIVE et EVE sont des techniques potentielles pour identifier les composants de la plaque et aider les médecins à diagnostiquer précocement les plaques vulnérables. / It is now widely accepted that plaque composition is a major determinant of plaque’s vulnerability to rupture. Since composition of the plaque affects its mechanical properties, the local assessment of mechanical properties of atherosclerotic plaque may inform us about plaque’s vulnerability. The objective is to compare ultrasonic endovascular elastography (EVE) versus non-invasive vascular elastography (NIVE) according to their potential to identify plaque contents. Intravascular and extravascular acquisitions were performed on carotid arteries of nine hypercholesterolemic minipigs with a 20 MHz catheter and a 7.5 MHz standard probe, respectively. Radial and axial strain values, reported by EVE and NIVE respectively, were correlated with histological area of lipid and calcium for five plaques. Our results demonstrate a good positive correlation between strains and calcified contents (r2=0.82, P-value=0.034 by EVE and r2=0.80, P-value= 0.041 by NIVE). Additionally, there is a strong correlation between axial strains and lipid contents by NIVE (r2=0.92, P-value= 0.010). In conclusion, NIVE and EVE are the potential techniques to identify plaque components and to help physicians to early diagnose the vulnerable plaques.

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La détection précoce de l’athérosclérose, avant le développement de ses séquellespathologiques, comme l’infarctus du myocarde, l’angine ou l’accident cérébrauxvasculaire(ACV), représente un important défi au niveau de la médecine diagnostiqueactuelle. Malgré les récentes avances technologiques, les maladies cardiovasculairesdemeurent la principale cause de décès dans les pays occidentaux et la détection à unstage plus précoce s’avère nécessaire pour permettre une intervention thérapeutiqueadéquate. Notre étude se concentre sur la détection de l’athérosclérose, plusspécifiquement la vulnérabilité de la plaque, grâce à l’imagerie moléculaire combinée àl’observation pathologique. Afin de prédire la rupture de la plaque, l’imageriemoléculaire a émergé comme outil diagnostique puissant suite au développementcroissant de sondes ayant de l’affinité pour les molécules cibles du processusd’athérosclérose. Comme résultantes, ces molécules sélectives possédant une forteaffinité pour des cibles surexprimées durant le processus de formation de la plaque,comme l’αvβ3 par exemple, devrait représentées des sondes prometteuses pour ladétection de l’athérosclérose.Objectif L’objectif global de notre étude était d’évaluer et de prédire lavulnérabilité de la plaque d’athérome à l’aide de différents marqueurs moléculaires. Leprincipal objectif de notre recherche était d’évaluer la possibilité de détecter précocementla plaque en utilisant une ITOP (integrin targeted optical probe). Cette sonde synthétiquenouvellement développée et ciblant l’intégrine αvβ3 avait déjà démontré une affinité etspécificité particulièrement élevée pour le récepteur de l’αvβ3 dans le cancer. Nousavons également exploré la relation entre cette sonde et l’observation pathologique desplaques d’athéromes sur le modèle animale WHHL et sur des plaques humainesprovenant de différents patients.Procédure et Résultats Les expériences ont été réalisées sur un total de 12 lapinsWatanabe hyperlipidémiques de souche WHHL (Watanabe heritable hyperlipidemic) et 1lapin contrôle NZW (New Zealand White). Premièrement, notre ITOP, marquée avec lafluorescéine isothiocyanate (FITC), a été utilisée pour détecter in vitro et ex vivo laprésence du récepteur de l’αvβ3. La microscopie à fluorescence a révélé un importantmarquage de la plaque d’athérome, lequel était absent dans les tissus provenant des lapinscontrôles NZW. Le marquage a été détecté au niveau de segments de plaques provenantde deux régions distinctes de l’aorte ascendante et descendante dans chaque lapin. Lesignal a été détecté principalement au niveau de l’adventitia et de l’intima proximale desvaisseaux aortiques, correspondant directement à l’expression de l’intégrine αvβ3,déterminée par essai immunochimique avec un anticorps contre l’αvβ3. De plus, uneforte association s’est révélée entre le niveau de marquage de la sonde ciblant l’αvβ3 etl’épaisseur de l’adventitia. Deuxièmement, nous avons évalué notre sonde sur deséchantillons humains affectés par l’athérosclérose et comparé les résultats avec uneévaluation morphologique. Nous avons remarqué la même tendance que chez le lapin, soiun marquage plus important lorsque l’adventitia s’épaissi. Finalement, nous avons testé lasonde sur des artères coronaires provenant d’une autopsie d’un patient affecté par le ADHIESet comparé les résultats avec l’évaluation morphologique de leurs artèrescoronaires. Nous avons trouvé un lien entre la morphologie de la plaque et la prévalenced’anévrysmes coronaires chez ces patients.Conclusion L’expression de l’αvβ3 est reliée à la foi aux processus inflammatoires età la sténose. Notre ITOP à marqué efficacement in vitro le premier type de plaqued’athérome classé comme avancé (type IV) et pouvant produire des manifestationscliniques. En combinaison avec l’imagerie noninvasive détectant la sténose, il pourraits’avéré utile dans la détection de la plaque vulnérable. / Purpose The detection of early atherosclerosis, before the development of its later sequelae of myocardial infarction, angina or stroke, constitutes an important challenge in current diagnostic medicine. Despite all the recent technological advances, cardiovascular disease remains the leading cause of death in the Western World and needs to be detected at an earlier stage to allow for more timely therapeutic intervention. This study is focusing on the detection of atherosclerosis or more specifically plaque vulnerability with the help of molecular imaging and pathological observation. Effectively, to predict plaque rupture, molecular imaging has emerged as a powerful diagnostic tool, consequent to the development of a growing number of new probes with affinity for key molecular targets. As a result, such selective molecule with high affinity for overexpressed target in plaque formation, as αvβ3 integrin, should have promise as a probe for imaging atherosclerosis. With the help of molecular imaging combined with pathological observations, we can better comprehend, predict, and detect plaque vulnerability and rupture. Objectives The overall objective of this study is to evaluate different molecular tools to predict the vulnerability of the atheromatous plaque. The major objective of the research was to investigate the possibility of detecting atherosclerotic plaque by using a newly developed synthetic αvβ3 integrin targeted optical probe (ITOP) showing particularly high affinity and specificity for the αvβ3 receptor. We also investigate the relation between this probe and pathological observation of atherosclerotic plaques from WHHL animal model and different human samples. Procedures and Results For this study, experiments were performed on 12 Watanabe heritable hyperlipidemic (WHHL) rabbits and 1 New Zealand White (NZW) rabbits for control. First, our ITOP labeled with fluorescein isothiocyanate was used for detecting the presence of αvβ3 receptors in vitro and ex vivo on a Watanabe rabbit model. Fluorescence microscopy demonstrated a strong labeling of atherosclerotic plaques, which was absent in tissue from normal NZW rabbits. Segments of plaque accumulation from two distinct regions of ascending and descending aortas were labeled in each rabbit. The signal was found principally in the adventitia and proximal intima of the aortic vessel, corresponding directly to the expression of integrin αvβ3 as determined by antibody assay. Moreover, there was a close association between the level of labeling with the αvβ3 targeted probe and the thickness of the adventitia. Secondly, the ITOP was evaluated on human atherosclerotic samples, and was found to efficiently labeled atherosclerotic plaques. Moreover, we observed the same tendency as in the Watanabe rabbit: the ITOP intensity correlated with the degree of adventitial thickening. Finally, we tested the ITOP on Job's Syndrome coronary arteries, and have been able to detect a plaque corresponding to the first type of advanced atherosclerosis (type IV). We also found a relationship between plaque morphology and predisposition to aneurysms in Job's syndrome. Conclusions αvβ3 expression is related to inflammatory and stenotic processes. Our ITOP can efficiently label in vitro the first type of advanced atherosclerotic plaque. In combination with noninvasive imaging techniques that evaluate stenosis, it has great potential for the detection of vulnerable plaque.