Le travail concerne le comportement des plaques et coques soumises à des charges dynamiques dues à des explosions des mélanges gazeux. Des problèmes mécaniques d’apparition des fissures et d’endommagement ductile sont analysés. En introduction, la revue de la littérature a été présentée ainsi que les théories actuellement les plus souvent utilisées dans ce domaine. Une brève description des outils numériques qui ont servi dans l’étude a été également donnée. Les essais expérimentaux et les résultats des mesures ont été discutés dans la deuxième partie du mémoire. Ils ont permis d’identifier les paramètres matériels du modèle constitutif viscoplastique et d’endommagement nécessaires pour mener une analyse numérique du comportement des plaques, de faire la vérification des nombreuses simulations discutées à la fin du travail. Dans les conclusions, est présenté le bilan des modélisations en exposant surtout celles qui ont conduit à de meilleurs résultats.L’auteur discute les hypothèses utilisées, les limitations du modèle et esquisse desperspectives et l’évolution possible à l’avenir. / The work presents the investigation in the response of plate-shell structures subjected to impact loadings (gas mixture explosions). This phenomenon is studied in the context of its mechanical aspects, mainly the ductile fracture prediction. The work starts with the literature review and the description of theories, which are nowadays the most popular in the damage and fracture modelling. After selecting the theoretical models and the numerical tools for the further analysis, the detailed report of all realized experimental tests and their results ispresented. Then, for the assumed constitutive and damage laws, the identification of material and fracture criteria parameters is realized. Finally, the numerical simulations are performed and their results, verified by the experiments, are summarized and commented.The work finishes with the conclusions, where the best approaches (from those, which havebeen tested) are pointed, all assumptions or limitations used in the study are discussed and the objectives for the further research are indicated.

There is an urgent need for the development of new therapeutic strategies for Alzheimer's disease (AD). The dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase-1A (Dyrk1a) is a protein kinase that phosphorylates the amyloid precursor protein (APP) and tau and thus represents a link between two key proteins involved in AD pathogenesis. Furthermore, Dyrk1a is upregulated in postmortem human brains, and high levels of Dyrk1a are associated with mental retardation. Here, we sought to determine the effects of Dyrk1 inhibition on AD-like pathology developed by 3xTg-AD mice, a widely used animal model of AD. We dosed 10-month-old 3xTg-AD and nontransgenic (NonTg) mice with a Dyrk1 inhibitor (Dyrk1-inh) or vehicle for eight weeks. During the last three weeks of treatment, we tested the mice in a battery of behavioral tests. The brains were then analyzed for the pathological markers of AD. We found that chronic Dyrk1 inhibition reversed cognitive deficits in 3xTg-AD mice. These effects were associated with a reduction in amyloid-beta (Ab) and tau pathology. Mechanistically, Dyrk1 inhibition reduced APP and insoluble tau phosphorylation. The reduction in APP phosphorylation increased its turnover and decreased Ab levels. These results suggest that targeting Dyrk1 could represent a new viable therapeutic approach for AD.

Ce travail a consisté premièrement en une étude en cross over comparant l’effet d’une sieste versus une période de repos sur une mesure électrophysiologique de récupération motrice post-exercice chez des patients fatigués atteints de sclérose en plaques (SEP) (n=12) et des témoins sains (n=12). Cette mesure correspondait à l'amplitude des potentiels moteurs évoqués par la stimulation magnétique corticale et enregistrés au niveau de la main effectuant l'exercice. Cette étude a montré que la fonction restauratrice du sommeil sur la récupération de la dépression des potentiels évoqués moteurs post-exercice était altérée chez les patients atteints de SEP et fatigués comparativement à la population témoin. Deuxièmement, une étude comparative de la puissance spectrale de la bande de fréquence delta et sigma dans les différents stades de sommeil puis de la pente des ondes lentes du sommeil lent profond a été effectuée à partir de données polysomnographiques dans une série de patients atteints de SEP et fatigués (n=15) comparés à des sujets sains (n=15). L’hypothèse posée était que la perte de l’effet restaurateur du sommeil sur les performances motrices dans la SEP pouvait être le reflet d’un dysfonctionnement de la synchronisation de certains réseaux neuronaux. Nos résultats ne montrent pas d’altération de la pente des ondes lentes chez les patients atteints de SEP comparativement aux sujets sains, ce qui invalide notre hypothèse. Cependant, une diminution de la puissance spectrale dans les bandes de fréquences sigma et delta a été retrouvée chez les patients atteints de SEP comparativement à la population témoin. Ce résultat pourrait être expliqué par des différences concernant les microéveils corticaux, les mouvements périodiques de jambes éveillants ou le sex-ratio entre les deux groupes. L'implication d'une altération des connexions thalamo-corticales par atteinte myélinique dans la perte de la fonction restauratrice du sommeil reste tout de même une hypothèse à explorer dans le cadre de la SEP. / This work consisted first in a crossover study comparing the effect of a nap versus a rest on an electrophysiological measure of post-exercise motor recovery in fatigued patients with multiple sclerosis (MS) (n = 12) and healthy controls (n = 12). This measure corresponded to the amplitude of motor potentials evoked by magnetic stimulation of the cortex, recorded at the hand performing the exercise. This study showed that the restorative function of sleep on the recovery of post-exercise motor evoked potential depression was impaired in fatigued MS patients compared to controls. Second, a comparative study of the spectral power density in the sigma and delta bands at different stages of sleep and of the slope of slow wave during deep sleep was conducted from polysomnographic data in a series of fatigued MS patients (n = 15) compared to healthy subjects (n = 15). The assumption was that the loss of the restorative effect of sleep on motor performance in MS could be due to a dysfunction of synchronization in some neural networks. Our results show no impairment of slow waves slope in patients with MS compared to healthy subjects, which invalidates our hypothesis. However, a decrease in the spectral power density in the sigma and delta bands was found in patients with MS as compared to controls. This result could be explained by differences in micro-arousals, periodic movements of legs or sex-ratio between the two groups. The involvement of an alteration in thalamocortical connections due to myelin damage in the loss of the restorative function of sleep still remains a hypothesis to be explored as part of MS.

Le but de cette thèse est d'étudier, du point de vue théorique, la contrôlabilité exacte de certaines équations aux dérivées partielles qui modélisent les vibrations élastiques, et d'appliquer les résultats ainsi obtenus à la résolution des problèmes inverses provenant de l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Cette thèse comporte deux parties. La première partie discute la problématique de la contrôlabilité exacte, respectivement de l'observabilité exacte, de l'équation des plaques perturbées avec des termes linéaires ou non linéaires. Ainsi, dans le Chapitre 2 de cette thèse nous avons démontré l'observabilité interne exacte de l'équation des plaques perturbées par des termes linéaires d'ordre un et dans le Chapitre 3 la contrôlabilité exacte locale d'une équation des plaques non linéaire attribuée à Berger. Le Chapitre 4 introduit une méthode numérique pour l'approximation des contrôles exactes dans des systèmes d'ordre deux en temps. La deuxième partie de la thèse est dédiée à l'imagerie par résonance magnétique. Plus précisément, on s'intéresse aux méthodes de reconstruction des images pour des objets en mouvement. Dans le Chapitre 6, nous avons formulé la reconstruction d'images cardiaques acquises en respiration libre comme un problème des moments dans un espace de Hilbert à noyau reproductif. L'existence d'une solution pour un tel problème des moments est prouvée par des outils bien connus dans la théorie du contrôle. La connexion entre les deux parties de la thèse est réalisée par le Chapitre 7 où l'on présente le problème inverse d'identification d'un terme source dans l'équation des ondes à partir d'une observation correspondante à un enregistrement IRM. / The aim of this thesis is to study the exact controllability and exact observability of some partial differential equations, modeling elastic vibrations of structures and to apply the results obtained in this way to solve some inverse problems provided by magnetic resonance imaging (MRI). This thesis has two parts. In the first part we study the exact controllability and exact observability of Euler-Bernoulli equation perturbed with linear or non-linear terms. Therefore, in Chapter 2 of this work we prove the internal exact observability of the Euler-Bernoulli equation perturbed by a linear term and in Chapter 3 we prove the local exact controllability of a non-linear plate equation due to Berger. Chapter 4 provide a numerical method to approximate the exact controls of vibrating systems. The second part of the thesis is centered to magnetic resonance imaging. More precisely, we are interested on the image reconstruction methods in magnetic resonance imaging of moving objects. Chapter 6 describe a method to reconstruct cardiac images from MR data acquired in free-breathing, reducing the image reconstruction to a problem of moments in a Hilbert space. The solution of this problem of moments is obtained using the same tools as in control theory. A more direct connexion between the two parts of the thesis is provided by Chapter 7 where we describe the inverse problem of the identification of a source term in the wave equation from a measure corresponding to a magnetic resonance signal.

Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde, et la maladie coronaire est responsable de la majorité de ces décès. L’infarctus du myocarde et l’AVC sont principalement causés par la rupture de plaques d’athérome vulnérables. Malgré les récentes avancées dans la prise en charge des patients, aucun outil non invasif n’est actuellement disponible en pratique clinique pour le diagnostic de ces lésions. Le laboratoire UMR_S1039 Radiopharmaceutiques Biocliniques a développé un agent d’imagerie innovant ciblant la molécule d’adhésion cellulaire VCAM-1, impliquée dans le processus inflammatoire qui caractérise les plaques vulnérables. 99mTc-cAbVCAM1-5 appartient à une nouvelle classe de radiotraceurs dérivés d’anticorps de camélidés possédant uniquement une chaine lourde dont le domaine variable est appelé nanobody. Les lésions athéromateuses aortiques ont été visualisées avec succès par imagerie non invasive (SPECT) chez un modèle de souris déficient pour le gène ApoE. L’objectif de ma thèse a été double : finaliser la caractérisation préclinique de cAbVCAM1-5 et transférer ce radiotraceur vers la clinique. Dans un premier temps, la sensibilité de 99mTc-cAbVCAM1-5 a été démontrée avec succès par l’utilisation de thérapies de référence (statine, ézétimibe). Ces résultats prometteurs nous ont permis d’évaluer le potentiel effet anti-athérogène de nouveaux agents thérapeutiques et d’initier le transfert en clinique de cet agent d’imagerie. cAbVCAM1-5 et l’intermédiaire de réaction utilisé pour son radiomarquage ont été produits selon les bonnes pratiques de fabrication (BPF). Ces deux produits ont été évalués et validés. De plus la méthode de radiomarquage a été optimisée dans la perspective de son transfert vers la clinique. L’étude de toxicité étendue à dose unique est en cours. A l’issue de cette thèse, le laboratoire INSERM U1039 dispose donc de tous les éléments nécessaires pour une demande d’autorisation de phase clinique I/IIa. / Cardiovascular diseases (CVD) are the leading causes of death worldwide, and Coronary Artery Disease (CAD) is responsible for the majority of CVD deaths. Myocardial infarction and stroke are mainly caused by the rupture of vulnerable atherosclerotic plaques. Despite recent advances in treatment and detection of CAD, no non-invasive tool is currently available for the diagnosis of vulnerable plaques. The laboratory UMR_S1039 Radiopharmaceutiques Biocliniques has recently developed a new radiotracer (99mTc-cAbVCAM1-5) targeted to the inflammatory marker Vascular Cell Adhesion Molecule 1 (VCAM-1) expressed in vulnerable plaques. 99mTc-cAbVCAM1-5 belongs to a new class of radiotracers derived from single domain antibodies (sdAb), or nanobodies, that are composed of the single variable domain of the heavy chain antibodies of camelidae. Aortic plaques have been successfully visualized noninvasively by SPECT in an Apolipoprotein E (ApoE) deficient mouse model of atherosclerosis. The objectives of my thesis were to complete the preclinical characterization of cAbVCAM1-5 and to transfer this innovative tool to the clinic. The sensitivity of 99mTc-cAbVCAM1-5 imaging has been successfully demonstrated using gold standard therapies (statin, ezetimibe). Those good results allowed us to employ this imaging agent for the evaluation of new therapeutics and to initiate the clinical translation of cAbVCAM1-5. The productions of cAbVCAM1-5 and of the tricarbonyl employed for its radiolabeling have been performed according to good manufacturing practices (GMP). Both products have been evaluated and validated. Furthermore, the radiolabeling method has been optimized to facilitate its clinical transfer. Single dose toxicity study is currently ongoing. At the end of this PhD fellowship, the U1039 Laboratory therefore possesses all required products and knowledge for the onset of a first in human clinical trial.

Alzheimer’s Disease is a growing public health problem, with the number of Americans suffering from the disease projected to more than double from 5.8 million today to 13.8 million in 2050. While there is still no cure for Alzheimer’s Disease, a preventative strategy may mitigate its cost to society in the future. Previous studies have shown an ameliorative effect of perinatal choline supplementation on amyloidosis in the hippocampus of APP.PS1 mice. In this study, we test the effects of perinatal choline supplementation on the APP.NLGF strain of mice – which uses a gene knock-in strategy to avoid the non-physiologic overexpression of amyloid precursor protein and better recapitulate the disease in humans. When compared to APP.NLGF mice raised on a control diet, the perinatal choline supplemented APP.NLGF mice exhibited: i) an amelioration of learning and memory deficits in 9- and 12-months old mice as measured by contextual fear conditioning, ii) reduced amyloidosis in the cortex of 9- and 12-months old mice, and iii) an age- and brain region-dependent response to perinatal choline supplementation. These results suggest that increasing the dietary intake of choline during pregnancy may protect the offspring from AD-associated cognitive decline and amyloidosis.

Les panneaux sandwichs sont des éléments de structure omniprésents au quotidien. Leur efficacité structurelle n'est plus à démontrer. Elle est même un élément déterminant dans le marché qui leur est associé. Ce mémoire de doctorat s'intéresse à un nouveau type d 'âme de panneau sandwich qui pourrait être amené à supplanter le nid d'abeilles dans certaines applications, le module à chevrons. L'objectif est donc de pouvoir faire une estimation précise du comportement de ces nouvelles âmes. Cependant le gain en efficacité structurelle des panneaux sandwichs se paye par une augmentation considérable de la complexité de leur comportement mécanique. C'est en particulier le cas de la raideur à l'effort tranchant qui est déterminante pour estimer l'efficacité d'une âme de panneau sandwich. Ainsi, ce travail nous a amené à reconsidérer en profondeur les méthodes pour calculer le comportement à l'effort tranchant des plaques en général. Il nous a conduit à proposer une nouvelle théorie des plaques ainsi qu'une méthode d'homogénéisation associée dans le cas périodique. Cette théorie peut être considérée comme l'extension de la théorie bien connue de Reissner-Mindlin au cas des plaques hétérogènes. Elle ne peut cependant pas être réduite au mod èle de Reissner-Mindlin dans le cas général. Dans le cas particulier des panneaux sandwichs incluant le module à chevrons, l'application de cette méthode d'homogénéisation permet de mettre en évidence un phénomène de distorsion des peaux qui affecte de façon notable la raideur à l'effort tranchant de ces panneaux / Sandwich panels are widespread in everyday life. Their structural efficiency is well-known and is a central criterion in possible applications. This Ph.D. thesis is dedicated to the study of a new sandwich panel core which might replace honeycomb in some applications: the chevron pattern. In order to compare this new core to other ones, an accurate knowledge of its mechanical behavior is necessary. However, the price for structural efficiency is a more complex mechanical behavior. This is the case for the shear forces stiffness which is critical when comparing sandwich panels cores. Thus, in this work we reconsider in details and in the general case how to derive plates behavior under shear forces. A new plate theory is suggested as well as the related homogenization scheme for periodic plates. This plate theory is the extension of the well-known Reissner-Mindlin plate theory in the case of heterogeneous plates. However, it cannot be reduced to a Reissner-Mindlin plate theory in the general case. In the special case of sandwich panels including the chevron pattern, applying the homogenization scheme brings out a skins distorsion phenomenon which affects a lot their shear forces stiffness

Depuis le début du vingtième siècle, l'usage des matériaux sous la forme de plaques et de poutres s'est considérablement développé jusqu'à nos jours que ce soit dans l'industrie automobile, la construction, et plus récemment en aéronautique. Pourtant une des difficultés dans l’étude du comportement de ces structures réside essentiellement dans leur caractère hétérogène. L'utilisation de méthodes numériques classiques pour estimer les constantes élastiques globales des structures multicouches et hétérogènes est coûteuse en temps de calcul C'est pourquoi de nombreuses méthodes simplifiées ont vu le jour, notamment quand la taille de l'hétérogénéité est petite devant les dimensions caractéristiques de la structure. Dans ce cas cette dernière peut être perçue comme un milieu continu homogène et des méthodes d'homogénéisation peuvent donc très utilisées. En revanche, il existe des structures hétérogènes pour lesquelles la taille de l'hétérogénéité est du même ordre que l'épaisseur. Dans ce cas l'utilisation des méthodes d'homogénéisation n'est plus appropriée. Dans le cadre de cette thèse, nous étudions quelques nouvelles méthodes pour l'estimation des propriétés effectives des plaques hétérogènes. Nous proposons dans la première partie un modèle de plaque basé sur la théorie de déformation en cisaillement de premier ordre pour les matériaux fonctionnellement gradués où les coefficients de correction de cisaillement sont identifiés. Dans la deuxième partie, nous proposons une nouvelle méthode numérique pour calculer des propriétés élastiques effectives des plaques hétérogènes périodiques. La méthode est basée sur un nouvel opérateur de Green pour les milieux périodiques avec des conditions aux limites de bord libre, un procédé itératif et la Transformée de Fourier Rapide. Une étude de l’effet d’échelle des plaques hétérogènes est également effectuée. Le résultat obtenu montre que cet effet est faible / From the beginning of the twentieth century, the use of materials in the form of plates and beams has grown until today, especially in the automobile industry, construction, and more recently in aeronautics. However one of the difficulties of studying the mechanical behavior of these structures consists of its heterogeneous nature. Using conventional numerical methods for estimating the global elastic constants of heterogeneous and multi-layered structures is costly in time of computation. That is why many simplified methods have been presented, particularly when the size of the heterogeneity is much smaller than the characteristic dimensions of the structure. In this case, the latter may be perceived as a continuous homogeneous medium and homogenization methods can be therefore widely used. On the other hand, there are heterogeneous structures for which the size of the heterogeneity is the same order as the thickness. In this case, the use of homogenization methods is not appropriate anymore. In the context of this thesis, we study some new methods for estimating the effective properties of heterogeneous plates. We propose in the first part a plate model based on the first-order shear deformation theory for functionally graded materials where shear correction coefficients are identified. In the second part, we propose a new numerical method for computing the effective elastic properties of periodic heterogeneous plates. The method is based on a new Green’s operator for periodic media with traction-free boundary conditions, an iterative method and the Fast Fourier Transform. A study of scale effect is also performed. The obtained result shows that this effect is small

L’objectif principal de la thèse est de répondre à des questions liées aux étapes clé d’un processus de l’adaptation de modèles de plaques. Comme l’adaptativité dépend des estimateurs d’erreurs fiables, une part importante du rapport est dédiée au développement des méthodes numériques pour les estimateurs d’erreurs aussi bien dues à la discrétisation qu’au choix du modèle. Une comparaison des estimateurs d’erreurs de discrétisation d’un point de vue pratique est présentée. Une attention particulière est prêtée a la méthode de résiduels équilibrés (en anglais, "equilibrated residual method"), laquelle est potentiellement applicable aux estimations des deux types d’erreurs, de discrétisation et de modèle.Il faut souligner que, contrairement aux estimateurs d’erreurs de discrétisation, les estimateurs d’erreur de modèle sont plus difficiles à élaborer. Le concept de l’adaptativité de modèles pour les plaques est implémenté sur la base de la méthode de résiduels équilibrés et de la famille hiérarchique des éléments finis de plaques. Les éléments finis dérivés dans le cadre de la thèse, comprennent aussi bien les éléments de plaques minces et que les éléments de plaques épaisses. Ces derniers sont formulés en s’appuyant sur une théorie nouvelle de plaque, intégrant aussi les effets d’étirement le long de l’épaisseur. Les erreurs de modèle sont estimées via des calculs élément par élément. Les erreurs de discrétisation et de modèle sont estimées d’une manière indépendante, ce qui rend l’approche très robuste et facile à utiliser. Les méthodes développées sont appliquées sur plusieurs exemples numériques. Les travaux réalisés dans le cadre de la thèse représentent plusieurs contributions qui visent l’objectif final de la modélisation adaptative, ou une procédure complètement automatique permettrait de faire un choix optimal du modèle de plaques pour chaque élément de la structure. / The primary goal of the thesis is to provide some answers to the questions related to the key steps in the process of adaptive modeling of plates. Since the adaptivity depends on reliable error estimates, a large part of the thesis is related to the derivation of computational procedures for discretization error estimates as well as model error estimates. A practical comparison of some of the established discretization error estimates is made. Special attention is paid to what is called equilibrated residuum method, which has a potential to be used both for discretization error and model error estimates. It should be emphasized that the model error estimates are quite hard to obtain, in contrast to the discretization error estimates. The concept of model adaptivity for plates is in this work implemented on the basis of equilibrated residuum method and hierarchic family of plate finite element models.The finite elements used in the thesis range from thin plate finite elements to thick plate finite elements. The latter are based on a newly derived higher order plate theory, which includes through the thickness stretching. The model error is estimated by local element-wise computations. As all the finite elements, representing the chosen plate mathematical models, are re-derived in order to share the same interpolation bases, the difference between the local computations can be attributed mainly to the model error. This choice of finite elements enables effective computation of the model error estimate and improves the robustness of the adaptive modeling. Thus the discretization error can be computed by an independent procedure.Many numerical examples are provided as an illustration of performance of the derived plate elements, the derived discretization error procedures and the derived modeling error procedure. Since the basic goal of modeling in engineering is to produce an effective model, which will produce the most accurate results with the minimum input data, the need for the adaptive modeling will always be present. In this view, the present work is a contribution to the final goal of the finite element modeling of plate structures: a fully automatic adaptive procedure for the construction of an optimal computational model (an optimal finite element mesh and an optimal choice of a plate model for each element of the mesh) for a given plate structure.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 49-52.