Th. doct.--Math. appliquées--Paris 9, 1995. / 1996 d'après la déclaration du dépôt légal. Bibliogr. p. 221-225. Résumé en français et en anglais.

Les objectifs principaux de ce travail de thèse étaient d'évaluer la nature exacte des troubles cognitifs chez les patients atteints de sclérose en plaques (SEP) ; d'évaluer l'impact de ces troubles sur le handicap des patients ; et de proposer un outil de prise en charge cognitive. Concernant l'exploration des troubles cognitifs, une étude rétrospective a exploré la mémoire épisodique verbale (MEV) chez 426 patients. Dans cette étude, 65.9% des patients présenteraient une faible perturbation en MEV, 37.2% une perturbation modérée ; et 13.6% une perturbation sévère. Les capacités de récupération seraient majoritairement perturbées, et lorsque le handicap progresse, l'encodage et le stockage également. Une autre étude, sur 128 patients, a évalué la nature des profils cognitifs relatifs aux différentes formes de SEP et, pour les formes rémittentes, selon l'ancienneté de la maladie. Les résultats montrent qu'au cours de la SEP un continuum d'apparition des troubles cognitifs semble exister. Ceux-ci débuteraient au cours des formes rémittentes puis se majoreraient avec l'ancienneté de la maladie, ainsi qu'avec l'apparition d'une progression. Par ailleurs, l'ensemble de ces troubles cognitifs doit être pris en compte dans l'évaluation de l'invalidité et doit être mis en valeur comme l'ont démontrés les résultats de notre étude sur la redéfinition du handicap fonctionnel. Concernant la prise en charge des troubles, un programme de remédiation cognitive (ProCogSEP) a été mis en place, et a fait l'objet de trois études. Des effets bénéfiques, principalement au niveau de la mémoire épisodique verbale et visuelle, et des capacités d?initiation verbale ont été observés / The main objectives of this work were to assess the accurate nature of cognitive impairment in Multiple Sclerosis (MS); to assess impact of these impairments on patient?s disability, and to propose a cognitive rehabilitation program. About cognitive assessment, a retrospective was conducted in verbal episodic memory (VEM), with 426 patients. In this study, results show that 65.9% of patients have a low impairment in VEM, 37.2% a moderate impairment, and 13.6% a severe disturbance. The accurate nature of these deficits in VEM would be located in retrieval capacities in early stage of MS, and could be located in encoding and in storage when disability increases. Another study has compared cognitive impairment in patients with relapsing remitting Multiple Sclerosis (RR), Secondary Progressive MS (SP) and Primary Progressive MS (PP), and to assess the impact of disease duration in RR, with 128 patients. Results suggested an increase of cognitive impairments was reported in the course of MS, with distinct cognitive profiles. Impact of these cognitive disturbances on disability was assessed in a study. And the results show that these cognitive disturbances are under estimated by neurologists and must be considered into the evaluation of the disability. About cognitive rehabilitation, three studies were conducted to evaluate a French cognitive program (ProCogSEP). Improvements were observed, for patients before this cognitive intervention, mainly in verbal and visual memory, and self-generation abilities

Abstract : Multiple Sclerosis (MS) is an organ-specific autoimmune disease characterized by the presence of demyelinating plaques throughout the central nervous system (CNS) as a result of an abnormal inflammatory response. During MS, activated microglia can play the role of antigen presenting cells and can, therefore, skew T cell responses towards a pro-inflammatory phenotype. Once activated, microglia upregulate the expression of pro-inflammatory molecules. In addition to microglial responses during MS, astrocytes are also implicated in the development of MS lesions. Upon injury and nearby neuronal death, astrocytes undergo astrogliosis. To date, several molecular pathways were identified as targets for therapeutic interventions for MS such as NF-kB & Nlrs. Nlrs are regulatory proteins of the immune system capable of regulating both innate and adaptive responses. Nlrp12 is a pyrin-containing intracellular protein, largely expressed in cells of myeloid origin. Nlrp12 plays an important role in immune inflammatory responses by negatively regulating the NF-κB pathway and modulatory roles, such as dendritic cell migration. The focus of this study was to evaluate the hypothesis where Nlrp12 plays an anti-inflammatory role in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE), a well-characterized mouse model to study MS. Over a course of 9 weeks, Nlrp12 KO mice demonstrated increased severity in disease levels compared to WT mice. In both genotypes, the disease was observed to peak around the 3rd week post immunization A significant increase in Nlrp12 mRNA was observed in diseased WT compared to healthy WT mice. A significant increase in the expression of CCR5, COX-2, and IL-1 β in Nlrp12 KO mice relative to WT mice, was observed. Interestingly, no differences in the percentage of gliosis was seen at 3 weeks post injection in both genotypes, however after 9 weeks of diseases, in Nlrp12 KO mice we observed a significant increase in the percentage of reactive gliosis compared to WT mice. A significant activation of NF-kB-dependent inflammation was seen in primary microglial cell cultures from Nlrp12 KO relative to WT following LPS stimulation. Moreover, supernatants of analysis for the level of nitrates with Griess reagent and with ELISA for TNFα and IL-6, demonstrated an increase in the pro-inflammatory phenotype from microglia from Nlrp12 KO mice compared to WT mice. These results suggest a critical role of Nlrp12 in suppressing inflammation during the development of the disease given that in its absence, we observed an increase in the inflammatory response. / La sclérose en plaques est une maladie auto-immune déclenchée par une réaction inflammatoire anormale et caractérisée par la dégradation de myéline au niveau du système nerveux central. Durant la sclérose en plaques, la microglie promeut l’expression de molécules pro-inflammatoires et joue le rôle de cellules présentatrices d’antigènes pour forcer les cellules T à adopter un phénotype pro-inflammatoire. Outre les réponses associées à la microglie, les astrocytes sont aussi impliqués dans le développement des lésions. Jusqu’à présent, plusieurs voies moléculaires ont été identifiées comme cibles pour des interventions thérapeutiques tel que les voies de NF-kB et Nlrs. Les récepteurs Nlrs sont des protéines régulatrices du système immunitaire inné et adaptatif. Nlrp12 joue un rôle important dans les réponses inflammatoires immunes en régulant négativement la voie NF-kB et la migration de cellules dendritiques. L’objectif de cette étude est d’étudier l’hypothèse dans laquelle Nlrp12 joue un rôle anti-inflammatoire dans l’encéphalopathie expérimentale autoimmune (EAE), un modèle murin de la sclérose en plaques. Durant 9 semaines, des souris n’exprimant pas Nlrp12 ont démontré un état sévère de la maladie comparativement aux souris de type sauvage (WT). Dans les deux types de génotypes, la maladie était observée à son maximum autour de la 3ème semaine après immunisation. Une augmentation significative de l’expression d’ARNm de Nlrp12 était observée dans les souris contrôles malades comparativement aux souris saines. Une augmentation significative de l’expression de Ccr5, COX-2 ainsi qu’IL-1β était détectée dans les souris Nlrp12 KO par rapport aux souris WT. De plus, aucune différence dans le pourcentage de gliose était observée dans les deux génotypes à 3 semaines post-injection. Par contre, le pourcentage de gliose activée augmentait dans les souris Nlrp12 KO après 9 semaines de maladie. Nous avons remarqué une activation prononcée de l’inflammation dépendante de NF-kB dans des cultures cellulaires primaires de microglie provenant de souris Nlrp12 KO soumise à une stimulation au LPS. Finalement, la quantification des niveaux de nitrates et des cytokines TNFα et IL-6 traduisait une signature pro-inflammatoire de la microglie des souris Nlrp12 KO comparativement aux souris WT. Ces résultats suggèrent un rôle antiinflammatoire de Nlrp12 durant le développement de la sclérose en plaques considérant la réponse inflammatoire accrue en absence de Nlrp12.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie chronique, autoimmune, inflammatoire, démyélinisante et dégénérative du système nerveux central (SNC). Le rôle des lymphocytes B (LB) dans la pathogénèse de la SEP reste complexe, décrit parfois comme pathogène, régulateur ou réparateur. Dans un premier temps, notre travail a été réalisé sur un modèle animal de SEP, l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Le modèle à rechutes, induit par immunisation active de souris femelles SJL/J (H2s) par le peptide encéphalitogène de la protéine protéolipidique de la myéline (pPLP139-151) a été utilisé. La comparaison avec des souris femelles B10.S, congéniques pour le complexe H2, et décrites comme résistantes car ne développant pas de signes cliniques caractéristiques de l’EAE après immunisation active, nous a permis d’étudier l’implication des sous-populations lymphocytaires B au cours du développement de la pathologie. L’utilisation de ces modèles susceptible/résistant nous a permis de démontrer l’implication de l’homéostasie des sous-populations lymphocytaires B dans la physiopathologie de la réponse auto-immune. Dans un second temps, ces observations ont été confirmées par des études réalisées chez l’Homme, dont la répartition des sous-populations lymphocytaires B circulantes présente un déséquilibre homéostatique lors des premières phases de la maladie. En effet, nous avons observé que les LB transitionnels, aussi connus sous le nom de LB immatures tardifs, présentent des altérations quantitatives (nombre de cellules circulantes) et qualitatives (état d’activation particulier et expression accrue de molécules d’adhésions impliquées dans le processus d’extravasation leucocytaire). Ces caractéristiques, spécifiques des LB transitionnels de patients SEP, ont été associées au recrutement de ces cellules au sein du SNC. Ces résultats originaux mettent en exergue que les LB mémoires et les plasmablastes ne sont pas les seules populations lymphocytaires B impliquées dans de développement de la SEP. / Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory demyelinating disease affecting the central nervous system (CNS). The role of B-lymphocytes in MS pathogenesis remains unclear, since they have been described to have pathogenic and regulatory effects, and also to be involved in remyelination process. To better understand the mechanisms underlying MS, we used the well-studied animal model, known as experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) induced by the encephalitogenic peptide 139-151 of the myelin proteolipid (PLP139-151) in females SJL/J mice, which presents at least one relapsing/remitting episode. Unlike SJL/J model, females B10.S (congenic for the H2 complex) do not develop the clinical signs characteristics of the EAE after active immunization. Thus, B10.S mice are considered as resistant to the disease induction. The experimental approach carried out in the susceptible/resistant EAE models highlighted the involvement of the B-cell homeostasis on the physiopathology of the autoimmune responses. These observations were confirmed in patients with MS, which showed altered B-cell subsets balance during the early phases of the disease. In fact, transitional B cells, also known as late-immature B cells, showed quantitative (cell numbers) and qualitative (a particular activation status and an increased expression of several adhesion molecules involved in the leukocyte extravasation) modifications. These characteristics, exclusively found in transitional B cells from patients with MS, were associated to their ability to home the central nervous system. Altogether these findings highlighted that B-cell involvement in MS pathogenesis may not be exclusively restricted to memory B cells.

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L’interleukine-1b (IL-1b) est une cytokine inflammatoire qui joue des rôles extrêmement importants dans les réponses immunitaires stériles et contre plusieurs pathogènes. Compte tenu de ses propriétés inflammatoires puissantes, des dérégulations dans le système de l’IL-1b peuvent parfois être impliquées dans la pathophysiologie de certaines maladies ou syndromes. L’une des pathologies plausibles est la sclérose en plaques, une maladie auto-immunitaire caractérisée par l’apparition de plaques de démyélinisation dans le système nerveux central (SNC), une neurodégénérescence ainsi que des troubles moteurs et cognitifs. L’objectif de cette thèse était d’étudier la contribution du système de l’IL-1b dans un modèle de souris de la maladie, l’encéphalite auto-immune expérimentale (EAE), qui mime plusieurs aspects de la pathologie humaine. Les résultats de ces expériences font partie de deux articles scientifiques inclus dans cette thèse. La première étude nous a permis de confirmer l’importance de l’IL-1b et de son récepteur IL-1R1 dans le développement des symptômes de paralysie dans l’EAE. Nous avons également identifié les cellules myéloïdes (neutrophiles, monocytes et macrophages) comme étant les principaux producteurs d’IL-1b suite à l’induction de l’EAE. Cette étude a aussi confirmé l’importance des effets de l’IL-1b sur les cellules endothéliales du SNC dans l’EAE. Dans la deuxième étude, nous avons démontré que la production d’IL-1b par les monocytes inflammatoires est cruciale pour leur migration dans le SNC. Une fois à l’intérieur du parenchyme nerveux, les monocytes acquièrent un phénotype de cellule présentatrice d’antigènes et activent les lymphocytes T CD4+ de façon IL-1b-dépendante. Cette activation confère aux lymphocytes T un phénotype très inflammatoire et neurotoxique. Somme toute, les résultats présentés dans cette thèse démontrent que le système de l’IL-1b participe à plusieurs mécanismes cellulaires impliqués dans le développement et l’exacerbation de l’auto-immunité du SNC. Ces travaux ainsi que ceux d’autres équipes justifient d’étudier en profondeur les signaux moléculaires précis induits par l’IL-1b chez les cellules endothéliales du SNC ainsi que chez les lymphocytes T, autant dans l’EAE que dans la sclérose en plaques. Ces études pourraient permettre d’identifier des cibles thérapeutiques intéressantes qui n’affecteraient que les effets négatifs et pathogéniques de l’IL-1b. / Interleukin-1b (IL-1b) is an inflammatory cytokine that actively participates in sterile and pathogen-dependant immune responses. Given its mighty inflammatory potential, regulatory defects in the IL-1b system may participate to the pathophysiology of some diseases and syndromes. One such plausible pathology is multiple sclerosis, an autoimmune disease characterised by the presence of demyelinating plaques in the central nervous system (CNS), neurodegeneration as well as motor and cognitive defects. The main objective of this thesis was to study the contribution of the IL-1b system in a mouse model of the disease, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), which mimics several aspects of the human pathology. The results of these experiments were incorporated into two scientific studies included in this thesis. The first study allowed us to confirm the importance of IL-1b and its receptor, IL-1R1, in the development of paralysis in EAE. We were able to identify myeloid cells (neutrophils, monocytes and macrophages) as the principal sources of IL-1b in EAE. The study also allowed us to examine the ignificance of the effects of IL-1b on CNS endothelial cells. In the second study, we showed that the production of IL-1b by inflammatory monocytes was crucial for their migration into the CNS parenchyma. Once inside the CNS, monocytes acquire an antigen-presenting cell phenotype and activate CD4+ T lymphocytes in an IL-1b-dependant manner. This activation gives an highly inflammatory and neurotoxic phenotype to CD4+ T cells. Overall, the results presented in this thesis show that the IL-1b system regulates several cellular mechanisms implicated in the development and exacerbation of CNS autoimmunity. This work and the work of others justify a more exhaustive study of the molecular signals induced by IL-1b in CNS endothelial cells and T lymphocytes, both in EAE and multiple sclerosis. These studies could lead to the identification of therapeutic targets that would only impact the negative and pathogenic effects mediated by IL-1b.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les panneaux sandwichs sont des éléments de structure omniprésents au quotidien. Leur efficacité structurelle n'est plus à démontrer. Elle est même un élément déterminant dans le marché qui leur est associé. Ce mémoire de doctorat s'intéresse à un nouveau type d 'âme de panneau sandwich qui pourrait être amené à supplanter le nid d'abeilles dans certaines applications, le module à chevrons. L'objectif est donc de pouvoir faire une estimation précise du comportement de ces nouvelles âmes. Cependant le gain en efficacité structurelle des panneaux sandwichs se paye par une augmentation considérable de la complexité de leur comportement mécanique. C'est en particulier le cas de la raideur à l'effort tranchant qui est déterminante pour estimer l'efficacité d'une âme de panneau sandwich. Ainsi, ce travail nous a amené à reconsidérer en profondeur les méthodes pour calculer le comportement à l'effort tranchant des plaques en général. Il nous a conduit à proposer une nouvelle théorie des plaques ainsi qu'une méthode d'homogénéisation associée dans le cas périodique. Cette théorie peut être considérée comme l'extension de la théorie bien connue de Reissner-Mindlin au cas des plaques hétérogènes. Elle ne peut cependant pas être réduite au mod èle de Reissner-Mindlin dans le cas général. Dans le cas particulier des panneaux sandwichs incluant le module à chevrons, l'application de cette méthode d'homogénéisation permet de mettre en évidence un phénomène de distorsion des peaux qui affecte de façon notable la raideur à l'effort tranchant de ces panneaux

Th. doct.--Géol. et recherche minière--Paris--Ec. natl. supér. mines, 1991. / Bibliogr. p. 201-222. Résumé en anglais et en français.

En dépit des grandes avancées dans le domaine de la recherche médicale, les maladies cardiovasculaires (MCV) représentent toujours l’une des causes principales de mortalité dans le monde, et sont globalement responsables d’un tiers des décès dus à des maladies. En raison de la diversité et de la complexité de ces MCV, les recherches dans des domaines variés tels que la biomécanique, médecine, biologie, anatomopathologie, pharmacologie et imagerie se sont accrues. Ces recherches multidisciplinaires se développent dans l’espoir de mieux comprendre ces pathologies afin de mieux les traiter, ainsi que de réduire les coûts hospitaliers liés aux traitements des patients. Mes travaux de thèse rentrent dans ce cadre-là et s’inscrivent dans le champ de la Biomécanique Cardiovasculaire lié aux maladies coronariennes. Ils visent à développer de nouveaux outils d’aide au diagnostic médical pour la cardiologie interventionnelle.Mon rapport doctoral comporte deux parties :Dans la 1ère partie, je m’intéresse à l’imagerie de la plaque coronarienne obtenue à partir de l’exploration endovasculaire par ultrason (IVUS) pratiquée en clinique et plus particulièrement en utilisant le signal radio-fréquence (RF) IVUS. Le risque de rupture d’une plaque d’athérome coronarienne vulnérable (PV) est lié à la composition composite de sa lésion athéromateuse. Les proximités de tissus biologiques très différents engendrent des gradients d’élasticité importants responsables de concentrations de contraintes de fortes amplitudes, pouvant potentiellement rompre la PV. La mécanique des milieux continus va nous aider à identifier les propriétés mécaniques de tous les constituants de la PV à partir des séquences IVUS obtenues sur patients. Plusieurs études développées au sein de notre laboratoire TIMC (telles que la Palpographie isotrope, la Modulographie isotrope) permettent une quantification préliminaire des propriétés mécaniques de tous les constituants de la lésion. Au sein de cette 1ère partie, je décris dans un premier temps ces techniques existantes, puis dans un 2ème temps je détaille et explique mes travaux de recherche développés lors de ma thèse dans ce domaine d’imagerie. J’ai essayé de répondre aux deux questions essentielles suivantes : 1) Peut-on travailler directement avec le signal IVUS b-mode disponible en routine clinique pour visualiser l’élasticité de la lésion athéromateuse? , et 2) Est-il possible d’améliorer la technique existante de palpographie isotrope afin de tenir compte des propriétés anisotropes de la lésion et de la paroi vasculaire? . Afin d’y répondre, j’ai mené des études à la fois théoriques et expérimentales pour tester les performances des nouveaux outils d’imagerie IVUS proposés.Dans la 2ème partie de ma thèse, je me suis intéressée à l’angioplastie par ballonnet et plus précisément aux propriétés viscoélasto-plastiques du ballon. En effet, il est essentiel pour le cardiologue de prendre en compte l’évolution des propriétés mécaniques du ballon lors de son utilisation répétée, et cela afin de permettre un acte chirurgical plus précis lors du gonflement du ballonnet au sein des artères coronariennes pathologiques. Cette dernière étude peut servir de base au développement d’un modèle biomécanique plus complet permettant de prédire l’évolution de la courbe pression-diamètre du ballon lors de son utilisation et plus particulièrement lors de ses gonflements consécutifs en utilisation clinique. / Cardiac catheterization has evolved from being initially received with great skepticism to becoming a standard for the diagnosis and treatment of cardiovascular disease. A myriad of derived techniques like balloon angioplasty, intravascular imaging, as well as valve and stent implantation are now routine procedures for interventional cardiologists. Despite these and other great advances in cardiovascular medicine, cardiovascular disease (CVD) still represents the main cause of mortality, accounting for as much as one out of three deaths worldwide. Due to the complexity of CVD, it has become the field of study of researchers among various disciplines in hopes to reduce the burden of the disease. One of such disciplines is mechanics, that applies its principles and approaches to create innovative tools to diagnose, prevent and treat CVD.The present thesis belongs to the field of cardiovascular biomechanics and aims to develop tools that can be of assistance to physicians in the diagnosis and treatment of coronary artery disease. This dissertation is divided into two parts:Part I: Imaging the atherosclerotic plaque in clinics, is related to the identification and assessment of coronary atherosclerotic plaque with the presentation of a novel palpography algorithm based on continuum mechanics theory.First, it was investigated whether gray-scale IVUS images are enough for obtaining an accurate elasticity map to assess plaque composition and evolution. Indeed, it was concluded that radiofrequency (RF) data provides more detailed data than b-mode IVUS images. Then a novel anisotropic elasticity-palpography algorithm is described. It computes an apparent elasticity of the plaque from radiofrequency signals obtained through IVUS images. The derivation of an anisotropic index (AI) that can be related to the mechanical properties of the arterial wall, along with a first validation using simulated IVUS images based on real patient geometries of atherosclerotic and healthy plaques is presented. Using this new palpography algorithm, a study was that aimed to validate this technique in vitro was performed. Polyvinyl-alcohol (PVA) cryogel vascular phantoms were fabricated, two of them with increased anisotropy. The phantoms were imaged with IVUS and their mechanical properties were obtained using different characterization techniques. Then, the anisotropy indices modeld with the experimental results and the ones computed with the algorithm were compared.Part II: Balloon angioplasty is focused on the treatment of coronary plaque and analyzes the mechanical properties of the balloons used for coronary angioplasty.First, the visco-elasto-plastic mechanical characterization of a specific balloon catheter model, the Maverick2 from Boston Scientific, is presented. Geometrical measurements using different microscopy techniques, balloon inflation tests, tensile tests and high-speed images are used to describe the mechanical behavior of the balloon components. The previous results are used in to define a model that can accurately predict the viscoelasto-plastic behavior of the angioplasty balloon film. These results could be used as the basis for a model to predict the inflation behavior of the angioplasty balloon during consecutive inflations in clinics.