Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les biopuces sont des outils d'analyse et de diagnostic de plus en plus utilisés dans le domaine médical et celui de la sécurité. Les puces à protéines sont particulièrement intéressantes car les protéines sont les manifestations directes de l'activité cellulaire. Ces puces sont généralement constituées d'un support sur lequel sont déposés des sondes possédant une affinité particulière avec les cibles à détecter. Cependant, leur sélectivité et sensibilité n'est parfois pas suffisante pour détecter de manière fiable les concentrations létales des certaines toxines, en particulier à cause de l'adsorption non spécifique des cibles sur la surface et de le fragilité de la chimie d'immobilisation des sondes. Cette thèse s'est attelée à améliorer ces paramètres en proposant une chimie contrôlée sur silicium qui, en utilisant des molécules composées d'un alcène et d'une chaîne poly(éthylène glycol), a permis de très largement limiter cette adsorption indésirable, tandis que la présence d'un groupement acide carboxylique en surface a permis l'immobilisation covalente des sondes aptamères capables de reconnaître des protéines.

De nombreux dispositifs médicaux implantables sont utilisés chaque jour. Le contrôle de l'interface du dispositif avec les tissus vivants environnants doit encore être amélioré. De nombreux dispositifs médicaux implantés dans le corps sont le siège d’une ou plusieurs complications graves, telles que l'infection ou la thrombose. C’est notamment le cas des cathéters intraveineux. Dans ce contexte, nous avons cherché à développer une stratégie permettant de réduire les complications associées à leur utilisation, via l’immobilisation covalente de polymères sur les matériaux utilisés en implantation (polyuréthane). La réactivité des uréthanes a d’abord été étudiée, permettant d’identifier la réaction de transcarbamoylation comme outil efficace de modification des uréthanes et polyuréthanes en conditions douces. La réaction entre des poly(éthylène glycol) et la surface de polyuréthane, catalysée par des bases, a permis de rendre les surfaces de PU hydrophiles. Les conditions de modification ont été optimisées. Les surfaces ont été analysées: angle de contact, spectrométrie infrarouge, XPS et TOF-SIMS. Les surfaces modifiées ont montrées d’excellentes propriétés antiadhésives avec une diminution significative de l’adsorption protéique, de l’adhésion de cellules, de plaquettes et de bactéries. Les propriétés des surfaces modifiées ont été évaluées et comparées à d’autres systèmes. Cette stratégie est prometteuse pour la modification en une étape de surfaces de polyuréthane. Les tests in vitro montrent le potentiel de cette modification de surface pour obtenir un polyuréthane ayant une biocompatibilité accrue. / Many implantable medical devices (stents, catheters, cardiac valves…) are used everyday in many domains. The control of the interface between the medical device and the surrounding tissue is still to be improved. Many implanted devices are facing serious complications following implantation such as infections or thrombosis. These problematics are especially present for intravenous catheters used to administrate drugs. In this context, we investigated a way to strongly limit the problematics associated with their implantation, by covalently binding polymers at the surface, to reduce protein adsorption and cell adhesion on the materials used in implantation (polyurethane). The reactivity of urethanes was first studied, it allowed identifying the transcarbamoylation reaction as an efficient tool to modify urethanes and polyurethanes in soft reaction conditions. The reaction of poly (ethylene glycol) and the polyurethane surface, catalyzed by bases, allowed us to get hydrophilic polyurethane surfaces. Modification conditions were optimized to obtain a good covering of the surface with PEG. Surfaces were analyzed: contact angle, profilometry, infrared spectroscopy, XPS and TOF-SIMS. Modified surfaces showed excellent antiadhesive properties with a strong reduction of protein adsorption, cell and bacterial adhesion. The properties of modified surfaces were evaluated and compared to other systems. This strategy of modification is promising to allow one step modification of polyurethane surfaces. In vitro tests show the potential of this surface modification technique to obtain a polyurethane with enhance biocompatibility.

A ce jour, l'objectif principal de la thérapie génique par voie intraveineuse est le développement de vecteurs pouvant encapsuler et délivrer des acides nucléiques au niveau de cellules cibles, avec l'efficacité de transfection des vecteurs viraux. Dans ce but, des nanocapsules lipidiques chargées en lipoplexes de DOTAP/DOPE, les LNC ADN, ont été utilisées. Ainsi, ces vecteurs ont été post-insérés avec de longues chaînes de poly (éthylène glycol) (PEG), grâce à l'utilisation de deux types de polymères amphiphiles : le DSPE-mPEG2000 et le copolymère F108. Une étude physico-chimique de la modification de surface a été réalisée. La présence de chaînes de DSPE-mPEG2000 en configuration brosse, a permis l'obtention d'un vecteur furtif aux yeux du système immunitaire capable de s'accumuler de manière significative au niveau des tissus tumoraux, grâce à un effet EPR. En parallèle, un modèle de ciblage extracellulaire du récepteur aux asialoglycoprotéines des hépatocytes a été envisagé. Le greffage de résidus galactose à l'extrémité des chaînes de PEG du copolymère F108, a permis l'expression spécifique d'un transgène au niveau des hépatocytes primaires de rat.

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Des copolymères à blocs polylactide-poly(éthylène glycol) (PLA-PEG) ont été synthétisés par polymérisation par ouverture de cycle du L- ou D-lactide en présence de PEG mono- ou dihydroxylé. La masse molaire, la composition, la cristallisation et les propriétés thermiques des copolymères ont été caractérisées à l'aide de la DSC, NMR, GPC, etc. Des micelles biorésorbables ont été obtenues par la méthode dissolution directe sans utiliser de solvants organiques. Des mesures de tension de surface ont permis de déterminer la concentration micellaire critique des copolymères. Les résultats montrent que les micelles mélange L/D sont plus stables que les micelles seules en raison de l'effet stéréocomplexation entre les blocs L-PLA et D-PLA. Les comportements d'agrégation des micelles en milieu aqueux ont été étudiés en détail. Il apparaît que les micelles mélange présentent un nombre d'agrégation inférieur à celui des micelles seules. La dégradation hydrolytique des micelles a été étudiée dans les conditions in vitro. Le paclitaxel a été utilisé comme modèle de principes actifs pour évaluer les comportements in vitro et in vivo des micelles. Les méthodes dissolutio n directe et dialyse conduisent à des résultats comparables en ce qui concerne l'efficacité d'encapsulation et la teneur en principe actif. Les micelles mélange L/D présentent une meilleure capacité d'encapsulation que les micelles seules. Les expériences in vivo montrent que le paclitaxel est distribué dans tous les organes avec concentrations élevées après injection des micelles chargées. En comparaison avec la formulation clinique et les micelles par dialyse, les micelles chargées en paclitaxel par dissolution directe présentent un effet antitumeur plus important. / A series of polylactide-poly(ethylene glycol) (PLA-PEG) block copolymers were synthesized by ring-opening polymerization of L- or D-lactide in the presence of mono- or dihydroxyl PEG. The molar mass, composition, crystallization and thermal properties were characterized by using DSC, NMR, GPC, etc. Bioresorbable micelles were obtained by direct dissolution method without using any organic solvents. Surface tension measurements were used to determine the critical micellar concentration of the copolymers. The results show that L/D mixed micelles are more stable than single ones due to strong stereocomplexation effect between L-PLA and D-PLA blocks. The aggregation behavior of micelles in aqueous medium was investigated in detail. It appears that mixed micelles present lower aggregation number than single ones. The hydrolytic degradation of the micelles was investigated under in vitro conditions. Paclitaxel was used as a model drug to investigate the in vitro and in vivo behavior of micelles as drug delivery system. The direct dissolution method yields comparable drug encapsulation efficiency and loading content as the traditional dialysis method. The drug encapsulation ability is higher for L/D mixed copolymer micelles than single micelles due to stereocomplexation. In vivo experiments show that paclitaxel is widely distributed and kept at high concentration levels in various tissues after administration of drug-loaded micelles. Compared with the current clinical formulation and micelles by dialysis, paclitaxel-loaded micelles by direct dissolution exhibit the highest antitumor ability.

Une série de copolymères à blocs amphiphiles polylactide/poly(éthylène glycol) (PLA/PEG) a été synthétisée par polymérisation par ouverture de cycles, chimie clic, ou couplage des homopolymères PLA et PEG avec des extrémités de chaînes fonctionnels (OH, COOH ou NH2). Différentes configurations de PLA (PLLA et PDLA) ont été considérées pour élucider l'effet de stéréocomplexation sur les propriétés physico-chimiques des copolymères. Les copolymères présentent différentes structures de chaînes, y compris dibloc PEG-PLA, tribloc PLA-PEG-PLA du type ABA ou PEG-PLA-PEG asymétrique du type BAB-type. La masse molaire des copolymères varies de 2 000 à 20 000, et le rapport EO/LA de 1.0 to 7.0 environ. Différents agrégats formés par auto-assemblage tels que des nanotubes, polymersomes, filomicelles, micelles anisotropiques et micelles sphériques ont été obtenus par dissolution directe de copolymères, mélange de différents copolymères, ou mélange de copolymères avec surfactant dans une solution aqueuse. Des modèles théoriques ont été proposés pour simuler la formation des agrégats et expliquer l'évolution de leur taille et morphologie en fonction du rapport EO/LA, longueur de bloc, etc. / A series of amphiphilic polylactide/poly(ethylene glycol) (PLA/PEG) block copolymers was synthesized by ring-opening polymerization, click chemistry, or coupling PLA and PEG homopolymers with functional end groups (OH, COOH or NH2). Different configurations of PLA (PLLA and PDLA) were considered to elucidate the effect of stereocomplexation on the physico-chemical properties of copolymers. The obtained copolymers exhibit diverse chain structures, including PEG-PLA diblock, PLA-PEG-PLA ABA-type or asymmetric PEG-PLA-PEG BAB-type triblock structures. The molar mass of copolymers ranges from c.a. 2,000 to 20,000, and the EO/LA ratio from c.a. 1.0 to 7.0. Diverse self-assembled aggregates, including nanotubes, polymersomes, filomicelles, anisotropic micelles and spherical micelles, were obtained by dissolving the resulting copolymers, mixing different copolymers, or mixing copolymers with surfactant in aqueous solution. Theoretical models are proposed to simulate the formation of aggregates and to explain the evolution of their size and morphology as a function of EO/LA ratio, block length, etc.

Ce travail a pour but d'optimiser la chimiothérapie du glioblastome à l'aide de nanocapsules lipidiques (LNC) chargées en ferrociphénol (FcdiOH), un composé organo-métallique anticancéreux innovant. Différentes voies d'administration ont été envisagées : la voie locale par stéréotaxie (convection-enhanced delivery ou CED) (60 μL de LNC, 0.36 mg de FcdiOH/rat), l'injection intra-carotidienne et l'injection intraveineuse (400 μL de LNC, 2.4 mg de FcdiOH/rat). Sur le modèle 9L orthotopique, l'efficacité antitumorale du principe actif s'est avérée être proportionnelle à la dose injectée. Le traitement local par CED d'une suspension iso-osmolaire de LNC-FcdiOH a augmenté significativement la survie des rats traités par rapport à celle du groupe témoin (médiane de 28.5 jours au lieu de 25 jours). Le recouvrement par de longues chaines de poly(éthylène glycol) (DSPE-mPEG2000) a permis aux LNC ainsi pégylées d'améliorer leur temps de circulation sanguine avec l'obtention d'une demi-vie 4 fois plus longue et d'une aire sous la courbe 1.65 fois plus étendue que celles des LNC classiques. Cela a entraîné l'éradication de la tumeur 9L sous-cutanée après une seule injection intraveineuse de DSPE-mPEG2000-LNC-FcdiOH, montrant l'efficacité du ciblage passif obtenu avec ces nanovecteurs. En parallèle, l'injection intra-carotidienne représente une voie d'administration prometteuse pour la délivrance de principes actifs dans le cerveau. En effet, le traitement intra-carotidien à l'aide des LNC pégylées a permis d'augmenter de 20% la survie des rats porteurs d'un gliosarcome 9L intracérébral (médiane de 30 jours). Enfin, l'incorporation de peptides NFL-TBS à la surface des LNC semble être une approche intéressante dans le cadre d'un ciblage actif, des études préliminaires ayant mis en évidence un rat survivant jusqu'à 44 jours.

La catalyse, les solvants alternatifs et l'économie d'atome font partie des clés pour le développement de nouvelles stratégies durables de synthèse. Des hétérocycles comme les quinoléines substituées, par réaction de cycloisomérisation catalysée par le cuivre en utilisant les liquides ioniques, et les isoquinoléines carbonylées par réaction de carbonylation oxydante catalysée par le palladium dans le méthanol ont été synthétisées. La formation sélective de 1,3-dihydroisobenzofuranes et/ou 1H-isochromènes a été tentée par réaction de cycloisomérisation catalysée par différent métaux de transition. La synthèse d'hétérocycles à cinq chaînons, par exemple furanes, pyrroles et pyrrolin-4-ones à été mise au point par nouvelle réaction de cycloisomérisation catalysée par de sels de platine ou d'or en utilisant des diols, des amino alcools ou des α-amino-ynones dans le PEG sous activation micro-ondes. Les produits sont récupérés pur après une simple étape de précipitation-filtration. Les α-amino-ynones chiral sont synthétisée à partir de N-protégé carboxyanhydrides des aminoacides (UNCAs). Une réaction de iodocyclisation a été aussi développée pour obtenir de nouvelles structures hétérocycliques. / Catalysis, alternative solvents and atom economy represent key areas for the sustainable development of versatile strategies in organic chemistry. Fused heterocycles, such as substituted quinolines by a cycloisomerization reaction using a recyclable catalytic system copper/ionic liquids and isoquinoline-4-carboxylic esters based on PdI2-catalyzed oxidative carbonylation were prepared. A selective 5-exo-dig or 6-endo-dig cyclization route to obtain 1,3-dihydroisobenzofurans and/or 1H-isochromenes was tested by metal transition cycloisomerization reaction of alkynylbenzyl alcohols in PEG. Five membered ring heterocycles such as furans, pyrroles and pyrrolin-4-ones were successfully obtained by a novel platinum or gold-catalyzed cycloisomerization reaction of diols, aminoalcohols or α-amino-ynones in poly(ethylene glycol) (PEG) under microwave irradiation. The heterocyclic systems were recovered pure after a simple precipitation-filtration work-up. The catalytic systems were studied by using the TEM and XPS techniques. The chiral α-amino-ynone substrates were prepared by an original method starting from N-protected carboxyanhydrides of amino acids (UNCAs). Also unprecedented results are reported in the area of iodocyclization to obtain chiral iodopyrrolin-ones.