Ce travail de thèse traite du développement d’une maille en titane imprimée en 3D pour le comblement des grands défauts osseux. La perte de substance osseuse intervient lors de traumatismes importants ou de chirurgies ablatives (dues à des infections ou à des cancers). Lorsque le défaut atteint un stade critique, la régénération osseuse est impossible et on assiste à une perte de fonction. Il faut alors recourir à des chirurgies reconstructrices comme par exemple la reconstruction mandibulaire. Aujourd’hui, la chirurgie communément pratiquée pour reconstruire la mandibule est la reconstruction par lambeaux libres de fibula, laquelle demande un investissement en temps et en ressource colossale pour des résultats mitigés avoisinant les 10% de taux d’échec. En nous basant sur la littérature internationale, nous avons développé une maille en titane imprimée en 3D pour remplacer l’autogreffe de fibula et ainsi limiter les effets secondaires liés au site donneur tout en offrant aux cellules mésenchymateuses des conditions optimales à la colonisation osseuse. D’un point de vue mécanique, cela consiste à abaisser la rigidité native du titane (110GPa) à une rigidité comprise entre 0,1 et 1 GPa. Pour réaliser cette maille, nous avons mis en place une méthodologie de design qui nous a permis d’innover en mettant au point un système de reprise de charge. Ce système de reprise de charge permet d’adapter la réponse de l’implant en fonction de l’intensité de la sollicitation, ce qui permet de combiner une rigidité faible et une résistance à l’effort élevée. Les différentes itérations de design ont été testées par éléments finis, jusqu’au motif final, lequel a été caractérisée lors de tests mécaniques réels en compression, en traction et en flexion. Remplissant la majorité du cahier des charges, nous avons ensuite mis au point une étude animale, laquelle sera réalisée ultérieurement. Enfin, cette étude a permis de mettre en évidence certaines limitations de l’impression 3D métallique, principalement liés aux surfaces non supportées que nécessitent la reprise de charge. Cette maille très prometteuse est aujourd’hui en cours d’optimisation pour permettre d’être rapidement mise à la disposition des patients. / The work detailed in this thesis is about a titanium 3D printed mesh for large bone defects. Large bone defects are often due to surgical resections, performed after a cancer or an infection. When the defect reach a critical size, bone regeneration is impossible and it often leads to the loss of function. When it happened, the wound need to be cured using reconstructive surgery. The mandibular reconstruction is one of the most performed reconstructive surgery. Nowadays, we reconstruct the mandible with the fibula free flap technique, which require huge amount of time and resources for mixed results (around 10% failure rate). Based on the international literature, we developed a titanium 3D printed mesh to replace the fibula autograft and limit its side effect while offering to mesenchymal cells optimal growing environment. On the mechanical point of view, this environment requires to decrease the titanium initial rigidity from 110GPa to a range between 0.1 and 1GPa. In order to achieve that goal, we have developed a design methodology that lead us to innovation. We developed a load restauration system that allow us to combine low rigidity and high resistance. In order to find the final design, we used finite element modeling. Then, the final design have been tested mechanically in compression, traction and flexion. Because most of the requirements were reached, we designed an animal study which should take place in the next years. Eventually, we discovered some limitation for metallic 3D printing, essentially due to unsupported areas required for the load restauration. This innovative mesh is today optimized in order to be rapidly given to patients in the need.

Plusieurs études rapportent l’intérêt de structures poreuses synthétiques reproduisant la micro-architecture osseuse pour obtenir une régénération des pertes de substance osseuses. La fusion laser sélective de titane permet de fabriquer des implants poreux aux propriétés mécaniques très proches de celles de l’os et au potentiel d’ostéointégration élevé. Néanmoins, la recolonisation osseuse des pores de ces implants peut être limitée par leurs propriétés élastiques que nous considérons surdimensionnées. Nous avons mis au point une étude expérimentale chez la brebis afin d’évaluer l’influence des propriétés élastiques de ces implants, utilisés dans des pertes de substance mandibulaires, sur leur recolonisation osseuse. Des implants poreux et contrôles permettant une reprise intégrale de la sollicitation mécanique ont été développés. Deux groupes de six brebis ont été équipés d’implants poreux et d’implants contrôles controlatéraux de raideur variable. La régénération osseuse au sein des implants a été évaluée par caractérisation mécanique des interfaces os–implant et par la mesure du volume osseux néoformé à partir d’acquisitions micro-CT. Les implants poreux ont permis une meilleure régénération osseuse que les implants contrôles. Les implants poreux à la raideur la plus basse ont montré une régénération osseuse significativement plus élevée que les autres implants poreux. Un modèle en éléments finis a été développé afin d’optimiser la fixation des implants et la transmission des contraintes aux interfaces os-implant. / Several articles report on the regeneration of bone defects using synthetic porous structures mimicking bone micro-architecture. Porous implants exhibiting mechanical properties close to that of bone tissue with enhanced osseointegration ability can be manufactured by means of selective laser melting of titanium. However, bone growth into the pores of such implant could be limited due to oversized elastic properties. We implemented an experimental study with ewes to assess the influence of the overall stiffness of these implants on bone ingrowth in critical-size mandibular defects. Fully load-bearing porous and control implants of varying overall stiffness were developed and implanted in two groups of six ewes. Bone ingrowth was assessed by mechanical characterization of bone-implant interfaces and by the measurement of the newly formed bone volume using micro-CT imaging. Higher bone ingrowth was identified in porous implants compared to control implants. Low-stiffness porous implants exhibited significantly higher bone ingrowth as compared to porous implants with stiffness closer to that of the missing bone. A finite elements model was developed to improve bone fixation of the implant and load transfer through the bone-implant interfaces.

Subscription articles: Theses and dissertations which contain embedded PJAs as part of the formal submission can be posted publicly by the awarding institution with DOI links back to the formal publications on ScienceDirect.doi:10.1016/j.msec.2015.10.069 / 京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第19578号 / 医博第4085号 / 新制||医||1013(附属図書館) / 32614 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 安達 泰治, 教授 開 祐司, 教授 妻木 範行 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Récemment, dans le domaine de la reconstruction tissulaire, des substituts osseux ou scaffold, ont été utilisés comme alternative aux autogreffes. La complexité de l'ostéogenèse au sein d'une structure poreuse rend son observation expérimentale difficile et par conséquent le développement et l'optimisation des scaffolds sont loin d'être achevés. En complément d'expérimentations animales, il est donc nécessaire de développer des modèles numériques afin de mieux comprendre ce processus. L'objectif de ce travail était de développer un modèle numérique capable de reproduire l'ostéogenèse au sein d'un scaffold poreux en titane, implanté sur la partie non dentée d'une hémimandibule de brebis durant 12 semaines. Cette thèse était donc basée sur une approche à la fois expérimentale et numérique, ce qui constituait l'élément clé du projet. En effet, la plupart des modèles existants n'ont pas été validés expérimentalement ou l'ont été à l'aide d'expérimentations réalisées sur de petits animaux (i.e. lapin, rat) puisque leur taille et leur coût facilitaient le protocole. Néanmoins, contrairement au mouton, leurs processus de régénération osseuse sont très éloignés de celui de l'homme. L'étude a été organisée en trois tâches. Tout d'abord, les expérimentations animales ont été réalisées en collaboration avec le Dr Thomas Schouman (Hôpital de la Pitié-Salpêtrière), et OBL, une PME française fabriquant les scaffolds en titane. Puis, un modèle numérique en éléments finis décrivant l'activité cellulaire au sein du scaffold durant les 12 semaines d'implantation a été conçu. Enfin, des examens histologiques et micro-tomographiques et des tests mécaniques réalisés sur chaque hémimandibule explantée ont permis de: i) quantifier le pouvoir ostéo-conducteur du scaffold en titane et ii) valider le modèle numérique d'ostéogénèse. / Recently, in the tissue reconstruction field, bone substitutes or scaffolds have been used as an alternative to autograft. The complexity of osteogenesis within a scaffold makes its experimental observation difficult and the development and optimization of scaffolds are thus far from being complete. In addition to animal experiments, it is then necessary to develop numerical models to better understand such process. The objective of this work was to develop a numerical model able to reproduce osteogenesis within a porous titanium scaffold implanted on the non-toothed part of a ewe hemimandible for 12 weeks. Therefore, this thesis was based on both an experimental and a numerical approach, which constituted the key element of the project. Indeed, most of the existing models have not been validated or have been validated using experiments performed on small animals (i.e. rabbit, rat) since their size and cost make the protocol easier. Nevertheless, unlike the sheep, their bone regeneration process is quite different from human's. The study was organized into three tasks. First, animal experiments were carried out in collaboration with Dr. Thomas Schouman (Pitié-Salpêtrière hospital) and OBL, a french company manufacturing the porous titanium scaffolds. Then, a numerical model describing cellular activity within the scaffold during the 12 weeks of implantation was developed. Finally, histological and micro-tomographic analyses and mechanical tests performed on each hemimandible have enabled to: i) quantify the osteoconductive potential of the scaffold and ii) validate the numerical results.

Objectifs : Ce travail a pour but de développer un larynx artificiel composé de 2 structures : 1) une structure inamovible en titane poreux prolongeant la trachée; 2) une double valve remplissant la fonction de sphincter. Matériels et Méthodes : L’intégration de la prothèse en remplacement trachéal a été testée in vitro et in vivo sur les modèles animaux rats, lapins et brebis. Suite à l’ensemble de ces résultats, nous avons réalisé la première application clinique du larynx artificiel. Résultats : 1) L’ajout d’un tube de silicone endoprothétique améliore la survie chez le gros animal; 2) l’intégration tissulaire de la prothèse de trachée associée à un matériel polymérique biodégradable était supérieure à celle des prothèses en titane poreux nu; 3) la vitesse de colonisation des prothèses en titane poreux était accélérée lorsque l’on diminuait la taille des billes. Un premier patient a été implanté avec une prothèse de larynx artificiel avec des résultats satisfaisants à 9 mois. Conclusions : Nos études concernant l’intégration de prothèses de trachées in vitro et in vivo ont permis de contribuer à l’aboutissement de la première application clinique de larynx artificiel. / Background: The aim of this work is the design of an artificial larynx made of 2 elements: 1) a non-removable bio-integrable structure designed to provide a connection with the remaining trachea; 2) a double valve that fulfills the sphincter function. Materials and Methods: In vitro and in vivo tests (rat, rabbit and sheep model) were performed to achieve the tracheal prosthesis integration. Following all these results, we carried out the first clinical application of an artificial larynx. Results: i) The long-term survival of the animals was improved when an endoprosthetic silicon calibration tube was used; ii) tissue integration of the prostheses in porous titanium filled with biodegradable polymer was better than the bare porous titanium; iii) prosthesis integration was improved when pore size was decreased. A first patient was implanted with an artificial functional larynx with satisfactory results after 9 months of implantation. Conclusion: The whole in vivo and in vitro studies concerning the integration of the tracheal prosthesis has contributed to the success of the first clinical application of the artificial larynx.

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