Les convulsions fébriles (CF) surviennent chez 2 à 5 % des jeunes enfants. La grande majorité de ces épisodes sont complètement bénins et aucune conséquence ne découle de ces convulsions. Une récente étude a par contre démontré qu'au sein d'une population pédiatrique atteinte d'épilepsie du lobe temporal (ELT), plusieurs enfants ont développé des CF avant l'apparition de ce trouble neurologique. De plus, cette étude a démontré une prévalence élevée de double pathologie chez ces enfants (sclérose de l'hippocampe et malformation corticale), suggérant un lien de causalité entre les CF, la malformation corticale et le développement de l'ELT. En se basant sur ces observations cliniques, la présente étude a pour but d'étudier les changements morphologiques et métaboliques cérébraux survenant suite aux convulsions hyperthermiques chez un modèle raton atteint de dysplasie corticale focale. Pour ce faire, une analyse du changement d'intensité de signal IRM en pondération-T[indice inférieur 2] et de multiples images TEP obtenues à l'aide de différents radiotraceurs([[indice supérieur 18]F]-FDG, [[indice supérieur 13]N]-NH[indice inférieur 3], [[indice supérieur 11]C]-acétoacétate) a été effectuée. De plus, un suivi longitudinal du développement volumétrique de l'hippocampe et des ventricules latéraux a été effectué. Les résultats de cette étude présentent une atteinte plus prononcée de l'hippocampe suite aux convulsions hyperthermiques chez le cerveau avec dysplasie corticale. En effet, 5 h après l'induction des convulsions hyperthermiques, un hyposignal IRM T[indice inférieur 2] est présent dans l'hippocampe de ce groupe comparativement au groupe contrôle atteint de dysplasie corticale seule. Les images TEP acquises pendant des convulsions hyperthermiques prolongées révèlent une inhomogénéité importante de captation du [[indice supérieur 18]F]-FDG au sein des structures cérébrales. L'hippocampe est d'ailleurs la structure avec la plus faible captation de [[indice supérieur 18]F]-FDG. À P38, une atrophie de l'hippocampe dorsal et une dilatation des ventricules latéraux sont mesurées au sein du groupe d'intérêt. Nos observations nous amènent à poser l'hypothèse que les perturbations remarquées chez le rat adulte sont causées par une vascularisation immature et inhomogène de l'hippocampe à P10 causant une atteinte hypoxique durant l'épisode de convulsion fébrile atypique. Ces résultats suggèrent donc que l'hypoxie durant un épisode de convulsions fébrile atypique mérite d'être davantage investiguée afin de développer de nouvelles avenues thérapeutiques pouvant diminuer l'impact des convulsions fébriles atypiques sur le développement cérébral.

La quantification de la concentration de radiotraceur en imagerie par tomographie d'émission par positrons (TEP) est capitale, que ce soit au niveau clinique, mais majoritairement dans le domaine de la recherche, notamment pour l'analyse pharmacocinétique, appliquée chez l'humain et l'animal. Parmi les corrections importantes en imagerie TEP, l'effet de volume partiel (EVP) est l'un des plus complexes à corriger. Il dépend de divers phénomènes physiques liés aux performances de l'appareil, à la reconstruction de l'image ainsi qu'aux propriétés de l'objet mesuré.La correction pour l'EVP est cruciale afin de pallier la faible résolution spatiale de l'appareil TEP. Les conséquences principales de l'EVP sont une sous-estimation de la concentration d'un radiotraceur dans les objets de petite taille ainsi qu'une difficulté à cerner correctement les contours de l'objet observé. De nombreuses méthodes appliquées directement sur les images reconstruites sont proposées dans la littérature et sont utilisées dans certains cas, mais aucun consensus sur une méthode n'a encore été établi jusqu'à présent. Ce travail porte sur la compréhension de la problématique de l'EVP par différents tests mathématiques et des simulations, ainsi que sur le développement et l'application d'une nouvelle méthode de correction appliquée à l'imagerie TEP. L'argument principal de cette technique de correction est que le défaut de la résolution spatiale est enregistré au niveau des détecteurs et la correction pour ce défaut devrait être effectuée avant la reconstruction de l'image. En outre, la technique proposée a l'avantage de tenir compte non seulement de la taille, mais également de la forme de l'objet selon les différentes projections, ce qui représente un bénéfice par rapport aux approches appliquées directement sur l'image.La correction est basée sur la déconvolution des projections mesurées par des fonctions d'étalement appropriées. Celles-ci sont obtenues expérimentalement à partir de mires de cylindres de différents diamètres. Pour tester les capacités de cette technique, l'étude s'est limitée à la correction d'objets initialement isolés par régions d'intérêt sur l'image.La technique a ensuite été testée sur des images de tumeurs isolées et du coeur chez le rat, obtenues par injection de [indice supérieur 18] F-fluorodésoxy-D-glucose (FDG). Les conséquences de la correction de l'EVP ont enfin été étudiées par l'application du modèle d'analyse pharmacocinétique compartimentale du FDG dans le coeur de rat.

Abstract: Sunitinib (Sutent®) is a multitargeted, small molecule receptor tyrosine kinase inhibitor used as an anti-cancer drug. It has increased the overall survival rate of metastatic renal cell carcinoma patients as well as the survival time of patients with pancreatic neuroendocrine tumors. Although the clinical use of sunitinib is a significant leap forward in the therapy of those cancers, its induction of cardiac toxicity in a substantial fraction of patients remains a critical problem. Sunitinib may cause hypertension, arrhythmias, drop of the left ventricular ejection fraction and congestive heart failure, fatal in some cases. These side effects are a frequent reason for interruption of its use. The mechanism(s) underlying sunitinib cardiotoxicity are not fully understood. Similar to other receptor tyrosine kinase inhibitors, it binds to a large number of cellular kinases, thus it can affect multiple cellular processes. In vivo, the pattern of toxicity is complex and unpredictable, with symptomatic heart failure sometimes observed early during treatment. The pattern of events preceding the onset of symptomatic cardiac dysfunction during treatment is not established. This represents a significant problem for the clinical diagnosis of cardiovascular complications before they become symptomatic. The identification and early detection of those events would be highly-beneficial for the clinical management of anti-cancer therapy with sunitinib. Positron Emission Tomography (PET) is recognized for its ability to probe metabolic and functional aspects of myocardial function. Under the working concept that heart failure can occur early during sunitinib treatment, and may be sustained by early myocardial metabolic and structural alterations, we performed a study with the objective of assessing the use of PET for the early detection of sunitinib-induced ardiotoxicity. For this, we established a model of cardiotoxicity in C57BL/6 male mice given 80mg/Kg/day of sunitinib or water, orally for 4 weeks. General and cardiac toxicity were monitored by biochemical, microscopical (H&E, immunofluorescence and electron microscopy) as well as gene expression analyses and blood pressure measurements. PET scans were performed weekly using [superscript 11]C-acetate and [superscript 18]F-FDG to evaluated the myocardial blood flow (MBF), myocardial oxidative metabolism through the quantification of oxygen consumption (MVO[subscript 2]), glucose uptake (K[subscript i]), myocardial metabolic rate of glucose (MMRG) and the left ventricular ejection fractions (LVEF). We found that sunitibib was cardiotoxic as revealed by histopathology, immunostaining and electron microscopy. Signs of inflammation and tissue remodeling were found by gene expression analyses and collagen staining. No hypertension or renal damage were detected on the study. FDG-PET revealed an early decrease of the LVEF, indicative of cardiac dysfunction, which developed into grade-2 heart failure by the end of the study. However, no signs of alterations in cardiac metabolism were uncovered by FDG- or [superscript 11]C-acetate-PET. Our results hint that the onset of sunitinib-induced contractile dysfunction may occur in the absence of hypertension or overt metabolic damage and call for further studies with longer treatments to clearly mark the onset of metabolic cardiotoxicity. // Résumé: Le sunitinib est un inhibiteur de tyrosine kinase qui est utilisée comme agent anticancéreux. Bien que l'utilisation clinique du sunitinib représente une percée significative pour le traitement de certains cancers, ce médicament s’avère cardiotoxique chez plusieurs patients, une situation qui est problématique. Le sunitinib peut provoquer une hypertension, des arythmies, une chute de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et une insuffisance cardiaque congestive qui peut être fatale. Le mécanisme responsable de la cardiotoxicité de sunitinib n’est pas encore bien compris. Comme plusieurs autres inhibiteurs des récepteurs de la tyrosine kinase, il se lie à un grand nombre de kinases et peut affecter de nombreux processus cellulaires. In vivo, les mécanismes responsables de la toxicité sont complexes et imprévisibles et une insuffisance cardiaque est parfois observée tôt pendant le traitement. La séquence des évènements menant à l'apparition d’une dysfonction cardiaque pendant le traitement n’est pas connue. Cela pose un problème important pour le diagnostic de complications cardiovasculaires avant qu'elles ne deviennent symptomatiques. Une identification précoce de ces événements néfastes serait très bénéfique pour le suivi du traitement au sunitinib. La tomographie d'émission par positrons (TEP) est une méthode reconnue pour l’évaluation du métabolisme et de la fonctionnalité du myocarde. Selon notre hypothèse de travail, une insuffisance cardiaque peut survenir rapidement pendant le traitement au sunitinib, elle est l’expression d’altérations structurelles et métaboliques au niveau du myocarde; ces modifications se produisent tôt pendant le traitement. Nous avons effectué une étude pour évaluer la faisabilité d’utiliser l’imagerie TEP pour la détection précoce de la cardiotoxicité induite par le sunitinib. La première étape a été de développer un modèle de cardiotoxicité chez des souris. L’induction de la cardiotoxicité s’est faite par administration orale pour une période de quatre semaines, soit de sunitinib 80mg/Kg/jour ou d'eau pour les souris contrôles. Le suivi inclut la mesure de la pression sanguine, l’évaluation des altérations biochimiques, l’expression de certains gènes et un examen histologique du myocarde. Un suivi par imagerie TEP a été effectué chaque semaine avec du [indice supérieur 11]C-acétate et du [indice supérieur 18]F-FDG afin d'évaluer le flux sanguin myocardique (MBF), le métabolisme oxydatif du myocarde incluant la consommation d'oxygène (MVO2), l'absorption du glucose (K[indice inférieur i]), le taux métabolique oxydatif du glucose (MMRG) ainsi que la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG). Les résultats que nous avons obtenus par histopathologie, immunocoloration et microscopie électronique montrent que notre modèle est capable d’induire une cardiotoxicité. Nous avons également observé des évidences d'inflammation et de remodelage tissulaire à partir de l’étude de l'expression de certains gènes et de l’analyse de l’accumulation de collagène. Nous n’avons pas observé d’hypertension ni de lésions rénales. La TEP avec [indice supérieur 18]FDG a montré une diminution rapide de la FEVG, une indication d’une dysfonction cardiaque qui a été classée comme insuffisance cardiaque de grade 2 à la fin de l'étude. Cependant, aucun signe de modifications du métabolisme cardiaque n’a été mis en évidence par TEP/[indice supérieur 18]FDG- ou TEP/[indice supérieur 11]C-acétate. Nos résultats laissent penser que l'apparition de la dysfonction contractile induite par sunitinib peut se produire en l'absence d'hypertension ou de dommages métaboliques manifestes. De nouvelles études avec des traitements plus longs permettraient peut être de mieux définir le début de la cardiotoxicité métabolique.

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Au cours des dernières années, la tomographie d'émission par positrons (TEP) s'est imposée comme l'outil diagnostique par excellence pour déceler la présence de tumeurs et caractériser leur statut métabolique. Comme les images TEP souffrent généralement d'une localisation anatomique imprécise, le diagnostic est d'autant plus fiable lorsque l'information fonctionnelle et moléculaire fournie par la TEP peut être complétée par l'information anatomique détaillée obtenue par une autre modalité d'imagerie comme la tomodensitométrie (TDM) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM). L'émergence de l'imagerie multi-modale TEP/TDM (ou"PET/CT") permet d'obtenir, à tour de rôle, l'information anatomique et métabolique du patient en effectuant successivement les examens TDM et TEP sans avoir à déplacer le patient d'une salle à l'autre, ce qui facilite beaucoup les procédures de recalage d'images. Toutefois, il peut arriver, vu le déplacement du lit du patient d'un scanner à l'autre, que le patient bouge volontairement ou involontairement (mouvement péristaltique, cardiaque ou pulmonaire), ce qui cause des imprécisions dans les images fusionnées. Afin d'éviter ce problème, un simulateur TEP/TDM reposant sur un système de détection commun, celui du scanner LabPET(TM), a été développé. Détectant à la fois le rayonnement émis par le radiotraceur utilisé en TEP et les rayons-X de plus faible énergie utilisée en TDM, des images TEP/TDM ont été obtenues sans aucun déplacement du sujet. Pour obtenir ces images, des algorithmes numériques de traitement de signal ont été développés afin de diminuer l'empilement de signaux et ainsi mieux discerner les photons incidents du niveau de bruit électronique. De plus, des algorithmes de reconstruction d'images adaptés à la géométrie du simulateur ont été développés. Les résultats obtenus ont démontré qu'il est possible d'obtenir, avec relativement peu de radiations ionisantes, des images anatomiques avec un contraste suffisant pour l'imagerie moléculaire. Cependant, la résolution spatiale obtenue avec cet appareil n'était pas suffisante pour bien identifier les structures anatomiques fines chez la souris (le modèle animal par excellence en recherche biomédicale). Le détecteur LabPET II, dont les pixels font 1.2 × 1 2 mm[indice supérieur 2] a donc été développé afin d'atteindre une résolution submillimétrique en imagerie TEP et de l'ordre de 500 [micro]m en imagerie TDM. Fabriqué à partir de deux matrices de photodiodes avalanches, ce détecteur comptant 64 canaux d'acquisition individuels a été caractérisé ainsi que son électronique. Le rehaussement du simulateur avec ces détecteurs permettra de construire sous peu le premier appareil TEP/TDM avec un nouveau système de détection. Les applications de ce type d'appareil en recherche sur modèle animal sont nombreuses et diversifiées : étude de la croissance normale, étude de l'évolution des maladies et évaluation de l'efficacité des thérapies, développement de produits radiopharmaceutiques, etc.... Chez l'humain, l'approche TEP/TDM combinée proposée permettra d'améliorer la détection précoce des cancers et de faciliter le suivi des patients sous thérapie grâce à une réduction importante des doses de radiations.

La recherche en médecine et en biologie s'appuie sur des appareils de mesure divers qui facilitent le diagnostic et le suivi du traitement. Parmi ces appareils, ceux visant l'imagerie moléculaire, par exemple la tomographie d'émission par positrons (TEP), se démarquent par leur capacité à apercevoir les signes distinctifs des maladies comme le cancer dès les premiers stades, et ce grâce à des traceurs métaboliques et/ou fonctionnels spécifiques. En plus du diagnostic, ces appareils permettent de mieux comprendre et étudier ces maladies en vue de développer de nouveaux ou meilleurs traitements. Pour appuyer les biologistes et médecins dans leur travail, les développeurs cherchent toujours à améliorer la qualité des images TEP, notamment grâce à la mesure du temps de vol (TDV) des rayons ionisant issus du positron. Le Groupe de Recherche en Appareillage Médical de Sherbrooke propose un concept de détecteur novateur destiné aux scanners TEP avec TDV, suivant la chaîne de détection connue d'un cristal scintillateur, un photodétecteur et l'électronique de lecture. L'architecture proposée exploite une matrice de photodiodes à avalanche monophotonique (PAMP) à numérisation directe plutôt que par somme en courant. Cette méthode permet de distinguer et compter individuellement chaque photon lumineux sortant du scintillateur, à condition que l'électronique frontale soit assez rapide dans les conditions d'utilisation normale. Afin de maximiser ce potentiel, toute l'électronique doit être intégrée à même le photodétecteur. Puisque l'électronique de détection et de traitement partage a priori la même surface de semi-conducteur, les concepteurs doivent choisir un équilibre entre la surface sensible et le niveau d'intelligence intégrée. Or, la densité croissante des canaux de détection TEP exige de plus en plus de traitement en temps réel pour avoir un appareil d'intérêt pour les biologistes. L'intégration verticale apparaît comme la solution naturelle pour ce problème en permettant de placer les circuits intelligents sous la matrice de photodétection. Ce projet de doctorat vise la conception de l'architecture d'acquisition et l'intégration des sous-systèmes électroniques de ce microsystème. Ces travaux ont mené au développement d'un discriminateur de bruit numérique sans dégradation de la mesure temporelle, à la fabrication et la caractérisation d'un prototype d'architecture à intégration verticale avec un circuit de conversion temps numérique (CTN) par canal, et enfin à une étude qui guidera les développements futurs pour la conception de détecteurs à plusieurs CTN. Ces contributions sont détaillées en trois articles distincts intégrés à la thèse. La recherche conclu que pour le cristal LYSO, d'avoir un ou quelques CTN précis et à faible gigue est plus importante que d'en avoir en grand nombre. Par contre, pour les matériaux à venir, ce nombre de CTN aura aussi un impact significatif sur le résultat final, changeant ainsi le paradigme initial de conception du microsystème.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Bibliography: leaves 94-106. / v, 106, [33] leaves, [2] leaves of plates : / Title page, contents and abstract only. The complete thesis in print form is available from the University Library. / Assessment of myocardial metabolism with radiolabelled substrates and positron emission tomography provides a potentially sensitive technique to investigate physiological and pathological cardiac states "in vitro". Prior studies have indicated that overall metabolic activity cannot be estimated from rates of utilization of any one particular substrate. It was hypothesized that acetate labelled with carbon-11 would provide an index of oxidative metabolism, based on fundamental biochemical principles. The hypothesis is confirmed in studies using isolated perfused rabbit hearts and closed chest canine studies. / Thesis (M.D.)--University of Adelaide, Dept. of Medicine, 1995

The interest in the role of the solar wind termination shock (TS) and heliosheath in cosmic ray (CR) modulation studies has increased sigm6cantly as the Voyager 1 and 2 spacecraft approach the estimated position of the TS. For this work the modulation of galactic CR protons, anti-protons, electrons with a Jovian source, positrons, Helium, and anomalous protons and Helium, and the consequent charge-sign dependence, are studied with an improved and extended two-dimensional numerical CR modulation model including a TS with diffusive shock acceleration, a heliosheath and drifts. The modulation is computed using improved local interstellar spectra (LIS) for almost all the species of interest to this study and new fundamentally derived diffusion coefficients, applicable to a number of CR species during both magnetic polarity cycles of the Sun. The model also allows comparisons of modulation with and without a TS and between solar minimum and moderate maximum conditions. The modulation of protons and Helium with their respective anomalous components are also studied to establish the consequent charge-sign dependence at low energies and the influence on the computed p/p, e-/p, and e-/He. The level of modulation in the simulated heliosheath, and the importance of this modulation 'barrier' and the TS for the different species are illustrated. From the computations it is possible to estimate the ratio of modulation occurring in the heliosheath to the total modulation between the heliopause and Earth for the mentioned species. It has been found that the modulation in the heliosheath depends on the particle species, is strongly dependent on the energy of the CRs, on the polarity cycle and is enhanced by the inclusion of the TS. The computed modulation for the considered species is surprisingly different and the heliosheath is important for CR modulation, although 'barrier' modulation is more prominent for protons, anti-protons and Helium, while the heliosheath cannot really be considered a modulation 'barrier' for electrons and positrons above energies of ~150 MeV. The effects of the TS on modulation are more pronounced for polarity cycles when particles are drifting primarily in the equatorial regions of the heliosphere along the heliospheric current sheet to the Sun, e.g. the A < 0 polarity cycle for protons, positrons, and Helium, and the A > 0 polarity cycle for electrons and anti-protons. This study also shows that the proton and Helium LIS may not be known at energies <~ 200 MeV until a spacecraft actually approaches the heliopause because of the strong modulation that occurs in the heliosheath, the effect of the TS, and the presence of anomalous protons and Helium. For anti-protons, in contrast, these effects are less pronounced. For positrons, with a completely different shape LIS, the modulated spectra have very mild energy dependencies <~ 300 MeV, even at Earth, in contrast to the other species. These characteristic spectral features may be helpful to distinguish between electron and positron spectra when they are measured near and at Earth. These simulations can be of use for future missions to the outer heliosphere and beyond. / Thesis (Ph.D. (Physics))--North-West University, Potchefstroom Campus, 2004.

Résumé: Le diabète mellitus de type 2 (DT2) est caractérisé par la présence d'une résistance à l'insuline (RI) dans la plupart des tissus et d’une diminution de sécrétion d'insuline stimulée par le glucose (SISG). Les données provenant d'études précliniques, tout comme des études expérimentales chez l'humain, supportent la notion qu'une exposition excessive des tissus maigres aux acides gras (AG) peut causer la RI ainsi qu'une diminution de la SISG, un processus généralement nommé lipotoxicité. Cependant, les mécanismes de la surexposition et d'accumulation des AG dans les tissus maigres au cours du développement du DT2 sont encore nébuleux. Les travaux de la présente Thèse ont permis de caractériser les anomalies métaboliques et fonctionnelles cardiaques du rat DT2 nourri avec une diète riche en gras et en fructose (rat HFHFS). Ce modèle présente une dysfonction systolique cardiaque associée à une diminution de l'efficacité énergétique et du captage du glucose dans le myocarde. Utilisant la tomographie par émission de positrons avec un analogue synthétique des AG (le FTHA), nous avons démontré que le captage myocardique des acides gras est normal alors que le captage des acides gras alimentaires (AGA) est fortement augmenté dans ce modèle. Ces travaux ont aussi permis de valider la technique d’administration orale du FTHA afm de mesurer la distribution tissulaire postprandiale des AGA tant chez l'animal que chez l'humain. Cette technique, la seule connue pouvant simultanément quantifier le captage des AGA dans tous les tissus du corps humain, a permis une étude chez des sujets intolérants au glucose (IGT+) démontrant que les AGA sont captés de façon préférentielle par le myocarde de ces sujets au dépend [i.e. aux dépens] d’un captage réduit dans leurs tissus adipeux blanc [i.e. blancs] (WAT). De plus, nous démontrons une relation directe entre l'augmentation du captage des AGA dans le myocarde et une diminution non symptomatique de la fraction d’éjection ventriculaire gauche chez les IGT+, confirmant ainsi chez l’humain la démonstration qui a été faite chez le rat HFHFS d’un rôle potentiel des AGA dans la dysfonction myocardique associée au diabète. Grâce à une étude de suivi des changements d’habitudes de vie avec perte de poids chez les patients IGT+, nous démontrons une amélioration importante et significative de la fonction cardiaque associée à une amélioration de l'efficacité énergétique du coeur et une diminution dramatique du captage cardiaque des AGA. Les travaux de la présente Thèse établissent de nouvelles approches permettant une évaluation de la contribution des AGA à l'exposition excessive des organes maigres aux AG. Nous avons démontré l'importance de ce processus en regard des anomalies myocardiques tant dans un modèle préclinique de DT2 que chez l'humain pré-diabétique. Nos travaux viennent élucider la relation entre la dysfonction des WAT et la lipotoxicité au sein des tissus maigres dans l'évolution du DT2. Ils mettent également en lumière les bénéfices potentiels des changements d'habitudes de vie avec perte de poids à l'égard de ces phénomènes et, ainsi, démontre [i.e. démontrent] un nouveau mécanisme de protection cardiovasculaire et métabolique de la perte de poids. // Abstract: Type 2 diabetes (T2D) is characterized by the presence of insulin resistance (IR) in most tissues and a decreased in insulin secretion stimulated by glucose (SISG). Data from preclinical studies, as well as experimental studies in humans support the notion that excessive exposure of fatty acids (FA) to lean tissue fatty acids can cause IR and a decrease in SISG, a process generally called lipotoxicity. However, the mechanisms of exposure and accumulation of FA in lean tissue during the development of T2D in humans remain unclear. The work of this thesis have characterized the metabolic and functional cardiac abnormalities in A diet induced T2D with a high fat-high fructose diet and received a small dose of streptozotocin (rat HFHFS). This model has a cardiac systolic dysfunction associated with a decrease in energy efficiency and glucose uptake in the myocardium. Using positron emission tomography with a synthetic analogue of FA (the FTIIA), we demonstrated that the myocardial uptake of non-esterified fatty acids was normal, while the uptake of dietary fatty acids (DFA) was greatly increased in this model. This work also validated the technique of oral administration of FTHA to measure postprandial tissue distribution of DFA in both animals and humans. This technique, the only one known that can simultaneously quantify the uptake of DFA in all tissues of the human body has a study in subjects with impaired glucose tolerance (1GT+) showing that the DFA are uptake preferentially by the myocardium of these subjects at the expense of human adipose tissue. In addition, we demonstrate a direct relationship between increased uptake in the myocardium of the DFA and a reduction of asymptomatic left ventricular ejection fraction in IGT+, confirming in humans the demonstration that was made in the rat HFHFS for a potential role of DFA in the myocardial dysfunction associated with diabetes. With a follow-up study of lifestyle changes with weight loss in patients with 1GT+, we demonstrate an important and significant improvement in cardiac function associated with improved energy efficiency of the heart and a dramatic decrease in the myocardial uptake of DFA. The work of this thesis establishes new approaches to assess the contribution of the DFA in excessive exposure to non-adipose tissue to DFA. We have demonstrated the particular importance of this process in relation to the metabolic and functional myocardial abnormalities in both a preclinical model of T2D and a human pre-diabetic state. Our studies are elucidating the relationship between dysfunction of white adipose tissue and lipotoxicity in lean tissue in the development of T2D. They also highlight the potential benefits of lifestyle changes with weight loss in relation to these phenomena, and thus demonstrate a new mechanism for cardiovascular and metabolic protection of the weight loss.