Le déséquilibre entre la distribution des a priori est rencontré dans un nombre très large de domaines. Les algorithmes d’apprentissage conventionnels sont moins efficaces dans la prévision d’échantillons appartenant aux classes minoritaires. Notre but est de développer une règle de reconstruction adaptée aux catégories de données biaisées. Nous proposons une nouvelle règle, la Reconstruction Rule par sélection, qui, dans le schéma ‘One-per-Class’, utilise la fiabilité, des étiquettes et des distributions a priori pour permettre de calculer une décision finale. Les tests démontrent que la performance du système s’améliore en utilisant cette règle plutôt que des règles classiques. Nous étudions également les règles dans l’ ‘Error Correcting Output Code’ (ECOC) décomposition. Inspiré par une règle de reconstitution de données statistiques conçue pour le ‘One-per-Class’ et ‘Pair-Wise Coupling’ des approches sur la décomposition, nous avons développé une règle qui s’applique à la régression ‘softmax’ sur la fiabilité afin d’évaluer la classification finale. Les résultats montrent que ce choix améliore les performances avec respect de la règle statistique existante et des règles de reconstructions classiques. Sur ce thème d’estimation fiable nous remarquons que peu de travaux ont porté sur l’efficacité de l’estimation postérieure dans le cadre de boosting. Suivant ce raisonnement, nous développons une estimation postérieure efficace en boosting Nearest Neighbors. Utilisant Universal Nearest Neighbours classification nous prouvons qu’il existe une sous-catégorie de fonctions, dont la minimisation apporte statistiquement de simples et efficaces estimateurs de Bayes postérieurs. / Disproportion among class priors is encountered in a large number of domains making conventional learning algorithms less effective in predicting samples belonging to the minority classes. We aim at developing a reconstruction rule suited to multiclass skewed data. In performing this task we use the classification reliability that conveys useful information on the goodness of classification acts. In the framework of One-per-Class decomposition scheme we design a novel reconstruction rule, Reconstruction Rule by Selection, which uses classifiers reliabilities, crisp labels and a-priori distributions to compute the final decision. Tests show that system performance improves using this rule rather than using well-established reconstruction rules. We investigate also the rules in the Error Correcting Output Code (ECOC) decomposition framework. Inspired by a statistical reconstruction rule designed for the One-per-Class and Pair-Wise Coupling decomposition approaches, we have developed a rule that applies softmax regression on reliability outputs in order to estimate the final classification. Results show that this choice improves the performances with respect to the existing statistical rule and to well-established reconstruction rules. On the topic of reliability estimation we notice that small attention has been given to efficient posteriors estimation in the boosting framework. On this reason we develop an efficient posteriors estimator by boosting Nearest Neighbors. Using Universal Nearest Neighbours classifier we prove that a sub-class of surrogate losses exists, whose minimization brings simple and statistically efficient estimators for Bayes posteriors.

Le déséquilibre entre la distribution des a priori est rencontré dans un nombre très large de domaines. Les algorithmes d'apprentissage conventionnels sont moins efficaces dans la prévision d'échantillons appartenant aux classes minoritaires. Notre but est de développer une règle de reconstruction adaptée aux catégories de données biaisées. Nous proposons une nouvelle règle, la Reconstruction Rule par sélection, qui, dans le schéma 'One-per-Class', utilise la fiabilité, des étiquettes et des distributions a priori pour permettre de calculer une décision finale. Les tests démontrent que la performance du système s'améliore en utilisant cette règle plutôt que des règles classiques. Nous étudions également les règles dans l' 'Error Correcting Output Code' (ECOC) décomposition. Inspiré par une règle de reconstitution de données statistiques conçue pour le 'One-per-Class' et 'Pair-Wise Coupling' des approches sur la décomposition, nous avons développé une règle qui s'applique à la régression 'softmax' sur la fiabilité afin d'évaluer la classification finale. Les résultats montrent que ce choix améliore les performances avec respect de la règle statistique existante et des règles de reconstructions classiques. Sur ce thème d'estimation fiable nous remarquons que peu de travaux ont porté sur l'efficacité de l'estimation postérieure dans le cadre de boosting. Suivant ce raisonnement, nous développons une estimation postérieure efficace en boosting Nearest Neighbors. Utilisant Universal Nearest Neighbours classification nous prouvons qu'il existe une sous-catégorie de fonctions, dont la minimisation apporte statistiquement de simples et efficaces estimateurs de Bayes postérieurs.

Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer (MA) s’appuie sur des critères clinico-biologiques combinant un déficit de la mémoire épisodique et un marqueur biologique (dosage dans le liquide céphalorachidien, imagerie nucléaire) indicateur des changements qui signent le début de la maladie. Un phénomène biologique précoce de la maladie est la production de dépôts du peptide amyloïde dont le principal site de production à partir de son précurseur, l’APP, est le compartiment endosomal. L’apparition dans le cerveau d’endosomes élargis précède celle des dépôts amyloïdes.Nous avons analysé deux marqueurs biologiques. D’abord la charge amyloïde cérébrale par fixation du ligand [PiB] en tomographie d’émission de positrons (TEP) dans le cerveau des malades atteints d’une atrophie corticale postérieure (ACP). Puis nous avons étudié les endosomes dans les cellules périphériques (leucocytes mononucléaires et fibroblastes) de patients MA, et dans des lignées lymphoblastoïdes (LCL) d’individus porteurs d’une trisomie 21 dont 45% développent une MA à l’âge de 60 ans (contre 3 % dans la population générale), principalement en raison de la présence d’une troisième copie du gène codant l’APP, localisé sur le chromosome 21. Nos travaux montrent des profils de marquage [PiB] similaires entre la MA et l’atrophie corticale postérieure (ACP) aussi bien en intensité qu’en topographie. L’étude des endosomes montre que les modifications du compartiment endosomal sont détectables en périphérie du système nerveux central et sont corrélées au marquage des dépôts amyloïdes cérébraux. Ces altérations pourraient constituer un outil de diagnostic à partir de prélèvements sanguins. / Alzheimer’s disease (AD) diagnostic is based on clinical and biological criteria, and is dependent on impairment of the episodic memory together with a marker of the underlying pathophysiologic process. One of the earliest events in AD pathology in the brain is formation of Amyloid deposits in the extracellular space. One of the main subcellular sites of amyloid-β (Aβ) production from amyloid precursor protein (APP) processing is the endosomal compartment. Appearance of endosomal abnormalities precede the formation of amyloid deposits, in the brain areas affected by disease progression in AD. In the present work we first studied brain amyloid load in patients with posterior cortical atrophy using [11C]PiB ligand retention in positron emitting tomography (PET). In a second part we studied the endosomal compartment in peripheral cells (fibroblasts and mononuclear leucocytes, PBMC) from AD patients, and in lymphoblastoid cell lines (LCL) from Down’s syndrome (DS) individuals where a third copy of amyloid-precursor-protein-coding gene located on chromosome 21 is known to initiate early Alzheimer’s pathology in most DS individuals. Our work shows similar profiles in topography and intensity of [PiB] binding in AD and posterior cortical atrophy (PCA), confirming underlying AD pathology in atypical focal presentations of AD. Analysis of endosomes yielded a significant increase in the frequency of cells with large endosomes in all analyzed cell types, and mean endosome volume correlated to [PiB] binding in PBMC. This result indicates that modifications of the endosomal compartment are seen in the periphery of central nervous system and may represent diagnostic tool from blood.

Les cellules de Schwann (CS) sont les cellules gliales myélinisantes du Système Nerveux Périphérique (SNP). Il existe une communication étroite entre ces cellules et les axones auxquels elles s’associent et ce dès les stades les plus précoces de leur développement. Elles migrent tout en se divisant le long des axones; cette division migratoire est suivie d’une deuxième division post-migratoire dans le but d’établir un ratio 1:1 avec les axones pour ensuite les myéliniser. Ce travail vise à analyser, in vivo, le comportement des CS chez le poisson zèbre au cours de leurs divisions.Nous avons remarqué que les CS se divisent parallèlement aux axones le long du nerf de la Ligne Latérale Postérieure (PLL). En analysant les deux mutants has et nok, nous avons montré que les gènes de polarité apicale aPKC et pals1 ne sont pas requis pour la migration et la division des CS, ni pour leur capacité à myéliniser. Nous avons mis en évidence, en analysant le mutant cassiopeia qui présente des défauts d’organisation du fuseau mitotique et en utilisant l’agent pharmacologique le nocodazole, que l’assemblage du fuseau mitotique au cours de la division des CS est essentiel pour la myélinisation.En parallèle, nous avons analysé le rôle du gène rgs4 (regulator of G-protein Signaling 4) dans le développement du SNP chez le poisson zèbre. Nous avons généré un mutant stable rgs4 par la technique CRISPR/Cas9 et montré un rôle de ce gène dans le développement du ganglion de la PLL et des motoneurones, et ce en agissant en amont de la voie PI3K/Akt/mTOR.Contrairement à l’inhibition pharmacologique qui suggère un rôle de rgs4 dans la myélinisation périphérique, le mutant ne présente pas de défauts de myéline. / Schwann cells (SCs) are the myelinating glial cells of the Peripheral Nervous System (PNS). They derive from neural crest cells during development, then migrate and divide along the axons of the peripheral nerves. This migratory division is followed by a post-migratory division in order to radially sort the axons in a 1:1 ratio and wrap them with a myelin sheath. This work provides an analysis of the polarity of SC divisions, in vivo, in intact zebrafish embryos.We showed that SCs divide parallel to the axons along the Posterior Lateral Line nerve (PLL). By analyzing the two mutants has and nok, we revealed that the apical polarity genes aPKC and pals1, are neither required for the migration and division of SCs, nor for their capacity to myelinate. By studying the cassiopeia mutant that shows defects in mitotic spindle, we revealed that the assembly of the mitotic spindle is essential for SC myelination.We have also analysed the role of rgs4 (regulator of G-protein Signaling 4) in PNS development. We generated a stable rgs4 mutant using the CRISPR/Cas9 technology. We showed that rgs4 plays an essentiel role in PLLg and motoneurons development by acting upstream of PI3K/Akt/mTOR pathway. Pharmacological analysis suggested a role for rgs4 in peripheral myelination, however, the rgs4 mutant do not show any myelin defects.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Les tumeurs de la fosse postérieure (PFT) représentent les deux tiers des tumeurs cérébrales pédiatriques. Les PFT malignes les plus fréquentes sont le médulloblastome (40%), suivie de l'épendymome (10%). La chirurgie, la radiothérapie et/ou la chimiothérapie sont les approches thérapeutiques utilisées à l’heure actuelle. En raison de l'amélioration des traitements, la survie a augmenté de façon significative. Cependant, ces enfants souffrent de déficiences cognitives variées en partie attribuées à la radiothérapie et ce d’autant plus qu’ils sont jeunes. Atténuer les séquelles neurocognitives est devenu ces dernières années un des enjeux majeurs de l'oncologie pédiatrique. Dans cette optique, ce travail examine chez des enfants traités pour une PFT, les relations entre doses de radiothérapie reçues et performances neuropsychologiques en fonction de l’âge, au moyen d’une approche associant la neuroimagerie et la neuropsychologie. La contribution expérimentale s’articule autour de deux principaux axes. Le 1er axe utilise une approche exploratoire pour rendre compte des relations entre l’irradiation des régions cérébrales et le déclin cognitif chez les enfants traités pour une PFT. L’analyse des données met en relation des patterns spatiaux de répartition des doses dans le cerveau avec la variation des scores neuropsychologiques dans le temps (Mémoire de travail, vitesse de traitement, QI). Nos principaux résultats suggèrent une association entre la diminution des capacités en mémoire de travail et l’augmentation des doses (Dose uniforme équivalente, EUD) délivrées aux régions orbitofrontales ; alors qu’un ralentissement de la vitesse de traitement semble être lié à une dose élevée dans les lobes temporaux et la fosse postérieure. Le 2nd axe utilise une approche a priori pour déterminer l’impact de la maladie et des traitements sur le développement de la mémoire épisodique (ME) et des hippocampes, chez de jeunes enfants (2-13 ans). Cette partie se structure autour d’une part de l’analyse des performances des patients lors d’une tâche expérimentale mesurant la ME et d’autre part, d’une analyse longitudinale des volumes hippocampiques de ces enfants pendant le traitement. Nous avons a mis en évidence chez les enfants avec PFT une altération de la ME dépendant de l’âge : Chez les patients plus jeunes (<7 ans), l'altération était globale tandis que chez les plus âgés, elle ne concernait que la reconnaissance à long terme des détails temporels (c'est-à-dire «quand»). L’analyse des données volumiques hippocampiques n’a pas pu être achevée dans le temps de cette thèse, compte tenu de plusieurs difficultés méthodologiques liées notamment au recalage longitudinal des cerveaux en croissance. Ce travail apporte des connaissances nouvelles sur le rôle de certains facteurs dans l’émergence de difficultés cognitives spécifiques. La prévention des séquelles à long terme de ces enfants reste un défi pour les années à venir. / Pediatric posterior fossa tumors (PFT) account for two-thirds of all pediatric brain tumors. The most common malignant PFT is medulloblastoma (40%), followed by ependymoma (10%). Surgery, radiotherapy and/or chemotherapy are the current therapeutic approaches. As a result of the progress of treatment, event-free survival has significantly improved. Unfortunately, these children suffer from many cognitive impairments partly attributed to radiotherapy, especially in young children. Alleviating neurocognitive impairments has become one of the major challenges of pediatric oncology. Using an approach combining neuroimaging and neuropsychology, this work examines the relationship between treatments and neuropsychological performances as a function of age in children treated for PFT. The experimental contribution is based on two main axes. The first axis uses an exploratory approach to investigate the relationship between the decline of intellectual functioning and radiation dose distribution. For this purpose, we analyze, with a whole brain analysis, the relation between regional biological dose and changes over time of different cognitive scores (IQ, processing speed and working memory). Our results suggest a positive association between working memory decline and high dose (Equivalent Uniform Dose, EUD) delivered to the orbitofrontal regions, whereas decline of processing speed seems more related to EUD in the temporal lobes and posterior fossa. The 2nd axis uses a hypothesis-driven approach to determine the susceptibility of episodic memory (EM) impairment and hippocampal alteration in young child PFT patients (2-13yo). This part is structured around two aims: First, the assessment of PFT EM performances, thanks to an EM task, in comparison to Controls; second, the exploration of longitudinal patterns of hippocampal volume as a potential neural substrate underlying EM performance. The main results support the evidence of EM impairment in the PFT condition, which varied according to age: in the younger patients (<7yo) impairment was global while in the older it involved only the long term recognition of temporal details (i.e. ‘When’). However, at this stage of the work, several methodological difficulties mainly related to the registration parameters of the segmentation algorithm prevent us from achieving hippocampal volume analysis. This work brings new knowledge about the role of some risk factors on specific cognitive difficulties. Preventing long-term impairments of these children remains a challenge for years to come.

Les membres de la famille de facteur de transcription RFX sont extrêment conservés au cours de l'évolution et sont retrouvés de la levure aux mammifères. Au sein de notre laboratoire, nous disposons d'un modèle murin Rfx3. Au cours de mon doctorat, j'ai entrepris d'analyser le phénotype cérébral de ce mutant. Il est ressorti de cette étude que les souris Rfx3 présentent de multiples atteintes cérébrales au niveau de l'Organe Sous Commissural, de la Glande Pinéale, des Plexus Choroïdes et de la Commissure Postérieure. L'analyse de la formation du cerveau, chez ces mutants, a révélé qu'une mauvaise spécification de la ligne médiane dorsale du prosencéphale peut en être à l'origine. Comme RFX3, est un régulateur de la ciliogenèse, ces travaux supposent l'existence d'un nouveau rôle des cils dans la genèse cérébrale. Appuyant cette hypothèse, une des atteintes cérébrales classiquement rencontrées chez les patients souffrant de ciliopathies, qu'est l'agénésie callosale, est également retrouvée chez les mutants murins Rfx3. Et l'analyse de la région de formation du Corps Calleux, en contexte mutant, a mis en évidence des défauts cellulaires pouvant expliquer cette atteinte cérébrale majeure. L'ensemble des travaux réalisés sur ce modèle murin de ciliopathie permettent progressivement d'apporter des réponses essentielles quant aux mécanismes physiopathologiques des ciliopathies.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les anomalies de croissance maxillo-faciale résultent de variations du processus normal de croissance. Après les caries, elles représentent les problèmes bucco-dentaires les plus fréquents chez les jeunes et peuvent entraîner des troubles fonctionnels (mastication, phonation, respiration), esthétiques et parfois psychologiques. Le traitement orthodontique vise à corriger les anomalies de croissance maxillo-faciale. L'objectif de cette thèse est de rechercher des facteurs de risque précoces d'anomalies de croissance maxillo-faciale et d'étudier le rôle des facteurs socio-économiques, culturels et géographiques de l'accès au traitement orthodontique en France. Les enfants de la cohorte EPIPAGE, qui avait inclus toutes les naissances survenues entre 22 et 32 semaines d'aménorrhée dans neuf régions françaises en 1997, ont été examinés à 5 ans. Nous avons étudié les relations entre les caractéristiques néonatales et la déformation du palais à 5 ans chez 1711 enfants. Le sexe masculin, le petit âge gestationnel, le petit poids pour l'âge gestationnel et peut-être l'intubation de longue durée sont identifiés comme des facteurs de risque de déformation du palais à 5 ans chez les grands prématurés ; de plus, les enfants avec des déficiences neuro-motrices semblent particulièrement à risque. La cohorte mère-enfant EDEN, a inclus des femmes enceintes en 2002-2003 et leur enfant à la naissance. Nous avons recherché les facteurs de risque précoces de l'occlusion postérieure inversée et de la béance antérieure chez 422 enfants de 3 ans. En plus d'une tétine encore utilisée à 3 ans et de la respiration buccale qui sont des facteurs connus, un nouveau facteur de risque d'occlusion postérieure inversée en denture temporaire est mis en évidence : la prématurité. Enfin, l'étude chez les 5988 enfants et les adolescents de l'enquête sur la santé et la consommation de soins en France réalisée par l'Insee en 2002-2003, enquête transversale sur échantillon représentatif de la population vivant en France, montre que 23% des 12-15 ans ont un traitement orthodontique. En plus du facteur économique, le moindre recours au traitement orthodontique est aussi lié à l'environnement social et culturel moins favorisé de l'enfant, à l'absence de couverture complémentaire et à l'habitation en zone rurale.En conclusion, pour mieux comprendre les inégalités dans le traitement orthodontique, il faudrait en évaluer les besoins en amont. Nous avons étudié des facteurs liés à la présence d'anomalies de croissance maxillo-faciale à des âges très jeunes afin de pouvoir identifier tôt des enfants à risque de ces anomalies. Il est nécessaire de vérifier leur évolution pour savoir si elles sont de réels marqueurs précoces de besoin en traitement orthodontique.

L’atrophie corticale postérieure (ACP) est un syndrome clinique assez rare d’apparition insidieuse et d’évolution progressive amenant des difficultés visuelles complexes, associées à une atrophie prédominant dans les régions corticales postérieures, en dépit d’une relative préservation des autres sphères de la cognition. Cependant, cette forme atypique de démence demeure encore mal caractérisée en début d’évolution. L’objectif principal de ce projet est de mieux caractériser sur le plan neuropsychologique l’ACP en début d’évolution. Une étude de cas neuropsychologique approfondie a été réalisée chez un patient de 63 ans atteint d’une ACP débutante (M.T.) présentant initialement des plaintes au niveau de la perception visuelle. Une batterie exhaustive de tests neuropsychologiques a été administrée afin d’évaluer l’ensemble des fonctions cognitives. Une évaluation fonctionnelle en ergothérapie a également été réalisée afin d’évaluer l’ampleur des difficultés dans les activités de la vie quotidienne, ainsi qu’une IRM anatomique haute résolution (3 Teslas). Les résultats de l’évaluation neuropsychologique ont mis en évidence des difficultés relativement sélectives à traiter de l’information visuelle spatiale tridimensionnelle, suggérant sur le plan clinique une atteinte de la voie dorsale. Les résultats de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) ont mis en évidence une atrophie prédominant dans la région pariétale, surtout dans l’hémisphère droit, corroborant ainsi les atteintes sur le plan neuropsychologique. Cette étude dans son ensemble contribue à mieux documenter la nature des atteintes cognitives, fonctionnelles et cérébrales dans un syndrome progressif rare. / Posterior cortical atrophy (PCA) is an insidious, rare and progressive clinic syndrome which causes complex visual difficulties, associated with atrophy predominating in posterior cortical areas, despite a relative preservation in other cognitive domains. This unusual type of dementia has been poorly characterized in the very early stage of the disease from a neuropsychological standpoint. The main goal of this project is to better characterize PCA from a neuropsychological and functional perspective in the very early stage of the disease, through a very detailed single case study of a 63 years old patient who presented with slowly progressive difficulties in visual perception. A detailed neuropsychological assessment of patient M.T. was carried out in order to assess his abilities in different cognitive domains. A functional evaluation of his activities of daily living was also carried out. The results of the neuropsychological assessment revealed specific difficulties in processing three-dimensional, visuospatial information, suggesting lesions to the occipitoparietal pathway (dorsal stream). M.T. carried out a high-resolution 3T anatomical MRI, which revealed bi-parietal atrophy, predominating in the right hemisphere. This study helps better documenting the nature of neuropsychological, functional, and neuroanatomical deficits in the very early stage of PCA.