L'étude engagée dans cette thèse consiste à mettre en place une modélisation numérique fiable et complète du transport et du dépôt des particules dans un écoulement pulmonaire en se basant sur l'utilisation du code de calcul commercial CFD-ACE. Ce code intègre un solveur fluide qui résout les équations de Navier-Stokes incompressibles dans une formulation volumes finis. Le logiciel CFD-GEOM a été utilisé pour créer les surfaces en 3D de la géométrie générique du modèle de Weibel et ainsi générer le maillage non-structuré tétraèdrique en volumes finis. Dans le cadre de ce travail, il est supposé que le flux d'air est laminaire, stationnaire (ou instationnaire uniquement dans les modèles bronchiques) et incompressible ; les particules de diamètre 5μm sont sphériques et sans interaction. Le pourcentage global et local du dépôt des particules dans les poumons peut s'exprimer comme une efficacité de dépôt et se définit par le rapport entre le nombre de particules déposées dans une région donnée et le nombre total de particules admises initialement à l'entrée de la conduite. L'efficacité de dépôt dépend fortement du nombre de Stokes d'entrée, des conditions d'admission en termes de profil de vitesse du fluide (nombre de Reynolds d'entrée), de la distribution et des caractéristiques des particules. Nous avons donc modélisé avec succès les écoulements ainsi que le transport et le dépôt de particules dans des configurations simples (modèles de Weibel) et des configurations réalistes (poumons de rat et du lapin) et ce que l'on en peut dire c'est que la simulation, bien que coûteuse (surtout pour le dépôt des particules), ne présente pas de difficultés insurmontables. Par contre l'obtention d'une géométrie réaliste et la génération du maillage associé reste une étape délicate.

Le travail présenté ici porte sur l’étude de la production et du transport du monoxyde d’azote (NO) dans le poumon humain. Le NO est une molécule dont l’implication dans des processus physiologiques n’a été mis en évidence qu’en 1987. Depuis, il a été démontré que le NO joue de nombreux rôles dans le corps humain. Le NO est un gaz labile (instable) dans les conditions physiologiques, il diffuse très facilement au travers des parois et il a une grande affinité pour l’hémoglobine. La production du NO est liée à 3 isoformes différentes de la protéine appelées synthases du NO ou NO synthases.<p>\ / Doctorat en sciences, Spécialisation physique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

We have studied gas flow and particle deposition in a realistic three-dimensional model of the bronchial tree, extending from the trachea to the segmental bronchi (7th airway generation for the most distal ones) using Computational Fluid Dynamics (CFD). The model is based on the morphometrical data of Horsfield et al. [J. Appl. Physiol. 31: 207-217, 1971] and on bronchoscopic and CT images, which give the spatial 3D-orientation of the curved ducts. It incorporates realistic angles of successive branching planes. Steady inspiratory flow varying between 50cm³/s and 500cm³/s was simulated as well as deposition of spherical aerosol particles (1 to 7& / Doctorat en sciences appliquées / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les carcinoïdes pulmonaires, les carcinomes neuroendocriniens à grandes cellules (LCNEC) et les mésothéliomes malins sont des tumeurs thoraciques rares, dont l'incidence a augmenté au cours des dernières années. Le diagnostic de ces tumeurs est soumis à la variabilité inter-observateur et les opportunités thérapeutiques sont limitées. De grandes études génomiques visant à les caractériser au niveau moléculaire pourraient aider à mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à leur développement et faciliter le diagnostic et le traitement de ces maladies. Mon projet de thèse visait à combler les lacunes dans la compréhension des carcinoïdes pulmonaires, des LCNEC et du mésothéliome péritonéal malin. À la suite des travaux entrepris au cours de ma thèse, nous avons constaté que (1) de la même manière que le mésothéliome pleural, les mésothéliomes péritonéaux sont également caractérisés par des mutations conduisant à la perte d'expression de BAP1, facteur de bon pronostic, (2) les patients atteints d’un LCNEC conservant une expression de RB1 présentent de meilleurs résultats lorsqu’ils sont traité avec une chimiothérapie du cancer du poumon non à petites cellules par rapport à une chimiothérapie du cancer du poumon à petites cellules, (3) les carcinoïdes pulmonaires peuvent être classés en trois groupes moléculaires pertinents sur le plan clinique, et (4) , l'identification de supra carcinoïdes confirme l'existence d'un lien moléculaire entre les néoplasmes neuroendocriniens pulmonaires de faible et de haut grade / Pulmonary carcinoids, large-cell neuroendocrine carcinomas (LCNEC), and malignant mesotheliomas are rare thoracic tumours, which incidence has been increasing over the past years. The diagnosis of these tumours is subjected to inter-observer variability and the therapeutic opportunities are limited. Large genomic studies to characterize them at a molecular level might help to better understand the mechanisms underlying their development, and to help the diagnosis and treatment of these diseases. My thesis project aimed to fill the gap in the understanding of pulmonary carcinoids, LCNEC, and malignant peritoneal mesothelioma. As result of the work undertaken during my thesis, we found that (1) similarly to pleural mesothelioma, peritoneal mesotheliomas are also characterised by mutations leading to the loss of expression of BAP1, which is a factor of good prognostic, (2) LCNEC patients with a remaining expression of RB1 have a better outcome when treated with non-small cell lung cancer chemotherapy in comparison to small-cell lung cancer chemotherapy, (3) pulmonary carcinoids can be classified in three clinically-relevant molecular groups, and (4), the identification of supra carcinoids supports a molecular link between the low and high-grade lung neuroendocrine neoplasms

Ce travail présente une étude expérimentale sur l'effet de la diffusion restreinte de l'hélium-3 hyperpolarisé dans l'acinus pulmonaire effectuée à bas champ magnétique 0,1 T. Plusieurs fantômes avec différentes tailles et connections modélisant l'acinus humain sain et à un stade précoce de l'emphysème ont été réalisés selon le modèle de Kitaoka. L'atténuation du signal dévie par rapport au comportement prévu de décroissance exponentielle en G2, G étant l'intensité de gradient. Cette observation indique une certaine ambiguïté sur la possibilité de quantifier de façon absolue le coefficient de diffusion apparent (ADC), sauf dans la limite G faible. Des simulations Monte-Carlo sont en bon accord avec les mesures. Des séquences originales rapides basées sur le principe des échos de spin multiples ont été développées, pour accéder à une valeur globale d'ADC à des temps longs permettant l'exploration du gaz dans toute la structure de branchement de l'acinus. Des mesures sur un modèle animal d'emphysème (rat) ont été comparées à des cartes obtenues à partir d'acquisitions standard avec petits angles de basculement, elles indiquent une augmentation systématique et toujours significative des ADC par rapport au contrôle sain, pour plusieurs protocoles de mesure. La méthode globale a une meilleure sensibilité que la cartographie standard, en outre elle donne un plus fort contraste d'ADC entre animaux sains et avec emphysème du fait de la possibilité d'employer des valeurs de G plus faibles. Ces outils de mesure de diffusion par IRM et RMN des gaz hyperpolarisés ouvrent des voies prometteuses aussi bien pour la physique de la diffusion que pour les applications médicales.

Les espèces réactives de l'oxygène ou ROS sont des molécules dérivées de l'oxygène produites " de manière professionnelle " par les NADPH oxydases (NOX). Ces enzymes utilisent l'oxygène comme accepteur d'électrons afin de les transférer à travers les membranes. Le produit de cette réaction est l'anion superoxyde. La famille des NADPH oxydases est composée chez l'Homme de 7 membres : NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1 et DUOX2. Bien que les structures des différentes isoformes des NOX soient très homologues, leurs mécanismes d'activation et leurs distributions tissulaires, cellulaires et subcellulaires et en conséquence, leurs fonctions physiologiques sont très différents. Leurs rôles physiologiques mais aussi pathologiques ont été très souvent déterminés à l'aide de modèles murins transgéniques. Le travail présenté dans cette thèse a eu pour but de déterminer deux nouveaux rôles de NOX1 dans des pathologies humaines : l'hypertension artérielle et le syndrome de détresse respiratoire. Dans un second temps, nous avons également évalué le rôle anti-inflammatoire de NOX2 en utilisant comme modèle des souris déficientes en Nox2. NOX1 a été impliqué dans l'hypertension artérielle induite par l'angiotensine II. Dans cette étude, il a été démontré que les ROS générés par NOX1 sont impliqués dans la formation des anévrysmes aortiques induits par l'angiotensine II, en régulant l'activité des métallo-protéases ainsi que la fibrose. L'activation de NOX1 par l'angiotensine II via son récepteur AT1 est un phénomène bien connu. Nous avons démontré que NOX1 est capable également de réguler la présence du récepteur AT1 à la membrane plasmique. Ces données font de NOX1 une cible thérapeutique de plus en plus importante dans l'hypertension artérielle ainsi que dans les anévrysmes aortiques. Le syndrome de détresse respiratoire des prématurés est caractérisé par une immaturité pulmonaire nécessitant une ventilation mécanique et de fortes concentrations d'oxygène. Les poumons soumis alors à des conditions d'hyperoxie vont être exposés à des concentrations importantes de ROS favorisant et exacerbant les lésions pulmonaires. Lors de cette étude, nous avons démontré à l'aide de souris déficientes en Nox1 que cette NADPH oxydase uniquement est impliquée dans la génération des ROS au niveau des cellules épithéliales et endothéliales pulmonaires induite par l'hyperoxie. NOX1 est à nouveau une cible potentielle thérapeutique lors des syndromes respiratoires des prématurés particulièrement sensibles aux fortes concentrations de ROS. La maladie granulomateuse septique ou CGD est un syndrome d'immunodéficience dû à la présence de mutations essentiellement de gp91phox, gène codant pour NOX2. En conséquence, les patients atteints de CGD souffrent d'infections récurrentes mettant en jeu leur pronostic vital. Associées à ces infections, des réactions inflammatoires exacerbées sont observées et ont un impact sur la morbidité. Dans cette étude, nous avons déterminé qu'une des origines possibles de l'inflammation en l'absence de NOX2 est le beta-glycan. Ces polymères de glucose, composés majoritaires de la paroi des champignons, induisent une inflammation qui ne peut se résoudre en l'absence de NOX2. Mais bien que l'hyperinflammation observée dans un modèle inflammatoire cutané chez les souris déficientes en Nox2 soit associée à de fortes quantités de TNF-alpha, l'augmentation de cette cytokine pro-inflammatoire n'est pas le principal médiateur les lésions inflammatoires induites par les beta-glycans et l'absence de Nox2. Le traitement des patients CGD par des bloqueurs du TNF-alpha ne semblent donc pas recommandés. D'un autre côté, il semble que les molécules capables de bloquer les effets des beta-glycans sont à considérer comme des cibles potentielles pour la recherche de molécules anti-inflammatoires spécifiques et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et préventives pour les patients CGD.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2007. / Titre de l'écran-titre (visionné le 18 sept. 2007). Bibliogr.

Thesis--Copenhagen. / Summary in Danish. Includes bibliographical references (p. 202-221) and index.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. 92-112. Publié aussi en version électronique.

La forme pulmonaire de la maladie du charbon, causée par l'inhalation de spores de Bacillus anthracis, est très redoutée car souvent fatale. C'est une des raisons pour laquelle B. anthracis fait partie des pathogènes de l'arsenal militaire et bioterroriste.Récemment, le rôle de l'Interleukine (IL)-17, une cytokine pro inflammatoire, a été mis en avant lors de la réponse immunitaire après infection par divers agents pathogènes pulmonaires, notamment via le recrutement des polynucléaires neutrophiles (PNN). C'est dans ce contexte que nous étudions le rôle de l'axe IL-17 chez la souris après infection intranasale par des spores de B. anthracis.Nous avons ainsi pu mettre en évidence à l'aide de différents modèles in vivo (souris A/J et C57BL/6) que le charbon d'inhalation entraîne une sécrétion rapide d'IL-17 par les PNN. D'autre part, cette production est dépendante de la présence des toxines de B. anthracis. À l'aide de souris génétiquement inactives pour le récepteur à l'IL-17 (IL-17ra-/-) nous avons montré l'importance du signal IL-17 pour l'auto-recrutement des PNN, mais également pour la survie des animaux infectés avec des spores issues de la souche Sterne de B. anthracis, que ce soit au niveau des voies aériennes ou sous-cutanée. Étonnamment, l'infection avec une souche virulente (capsulée et toxinogène) n'affecte pas la survie des souris IL-17ra-/-.Enfin la déplétion des PNN a montré une diminution du temps de vie des animaux infectés avec la souche Sterne et une diminution de la survie des animaux infectés avec la souche virulente.Cette étude démontre ainsi le rôle complexe joué par le signal IL-17 et les PNN au cours de la réponse immunitaire mise en place dans le charbon d'inhalation. / The pulmonary form of anthrax is caused by the inhalation of Bacillus anthracis spores, and is much feared because often fatal. This is the reason why B. anthracis is a pathogen of the military arsenal and bioterrorism.Recently, the role of interleukin (IL)-17, a proinflammatory cytokine, has been highlighted during the immune response after infection with various pulmonary pathogens, in particular through the recruitment of polymorphonuclear neutrophils (PMN). In this context, we study the role of the IL-17 in mice after intranasal infection with B. anthracis spores.Using various in vivo models (A / J mice and C57BL / 6), we showed that inhalational anthrax leads to a rapid secretion of IL-17 by the PMN. Furthermore, this production was dependent on the presence of B. anthracis toxins.Using knock out mice for the IL-17 receptor (IL-17ra-/-), we have shown the importance of IL-17 signal for self-recruitment of PMN, but also for the survival of animals infected with spores from the Sterne strain of B. anthracis, by intranasal or subcutaneous route. Surprisingly, infection with a virulent strain (toxigenic and encapsulated) did not affect the survival of IL-17ra-/- mouse.Finally, PMN depletion showed a decrease of time to death of the animals infected with the Sterne strain and decreased survival of animals infected with the virulent strain.This study demonstrates the complex role played by the IL-17 signal and the PNN during the immune response in inhalational anthrax.