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Die Präeklampsie (PE), eine schwangerschaftsspezifische Erkrankung, ist durch das erstmalige Auftreten von arterieller Hypertonie und Proteinurie nach der 20. Schwangerschaftswoche charakterisiert. Laut Literatur tritt sie in 2 - 8 % aller Schwangerschaften auf und ist unverän- dert eine der häufigsten Ursachen für mütterliche und kindliche Morbidität und Mortalität (Duley, 2003; Sibai, 2003; Schneider et al., 2012). Im Zuge dessen wurden weltweit zahlreiche Studien zum Verständnis des pathophysiologischen Geschehens mit dem Ziel der Früherkennung des Syndroms Präeklampsie durchgeführt. Dabei scheint die gestörte Implantation des Trophoblasten mit nachfolgender Fehlentwicklung des plazentaren arteriellen Gefäßsystems eine Schlüsselrolle zu spielen. Neben einer Beteiligung blutdruckregulierender endothelialer Substanzen (Stepan et al., 2008) wird ein dysreguliertes Renin-Angiotensin-System als mögliche Ursache für die Entwicklung einer PE in Betracht gezogen (Shah, 2005; Herse et al., 2007). Seit seiner Erstbeschreibung durch Wallukat und Kollegen steht der Autoimmunantikörper gegen den AT1-Rezeptor (AT1-AA) im Fokus der Forschung zur Bedeutung des Renin-Angiotensin-Systems in der Pathophysiologie der PE (Wallukat et al., 1999). Der AT1- AA aktiviert AT1-Rezeptoren auf unterschiedlichsten Zellen und bewirkt somit verschiedene, für die PE charakteristische pathophysiologische Reaktionen (Dechend et al., 2000; Dechend et al., 2003; Xia et al., 2003; Zhou et al., 2008a). Im Hinblick auf diese Erkenntnisse war es das Ziel der klinisch-experimentellen Studie, in die 2187 Frauen eingeschlossen wurden, im ersten Trimester der Schwangerschaft mittels anamnestischer Informationen zur Mutter und Familie, inklusive Erkrankungen und Medikamenteneinnahmen während der Schwangerschaft, anhand des Schwangerschaftsverlaufes, biometrischer Daten des Kindes und Bestimmung von biochemischen Markern, mit besonderem Fokus auf den AT1-AA, in Serumproben der Schwangeren mögliche Zusammenhänge aufzudecken, die eine Diagnosestellung PE bereits vor Auftreten der klinischen Symptomatik ermöglichen. Dabei bestätigte ein Teil der Resultate bekannte Risikofaktoren zur Entwicklung einer Präeklampsie. So wurde z. B. auch das Alter der Mutter, ein vielfach diskutierter Risikofaktor für die Entwicklung einer PE, in der klinischen Studie untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass sowohl Frauen mit einem essentiellen arteriellen Hypertonus als auch Frauen, die im Verlauf der Schwangerschaft eine Präeklampsie entwickelten, mit durchschnittlich 37 Jahren deutlich älter waren als Frauen ohne Schwangerschaftskomplikationen und Kollektive mit anderen Schwangerschaftserkrankungen. Neben zahlreichen Risikofaktoren zur Entwicklung einer PE gibt es auch protektive Faktoren, wie z. B. das Rauchen von Zigaretten, das in der Schwangerschaft das Risiko, eine PE zu entwickeln, um 30 – 50 % reduziert (Zhang et al., 1999; Conde-Agudelo und Belizan, 2000). Die in der vorliegenden Arbeit erbrachte Auswertung der Studiendaten konnte diese Ergebnisse sehr gut untermauern, da alle Schwangeren, die eine PE entwickelten, Nichtraucherinnen waren. Des Weiteren zeigte die Auswertung der klinischen Studie, dass von den insgesamt 2109 Frauen nur 21 eine PE entwickelten. Daraus ergibt sich eine Diskrepanz zwischen der innerhalb der klinischen Studie berechneten Inzidenz der PE von 0,99 % und der von Schneider für Deutschland angegebenen Inzidenz mit 2,31 % (Schneider et al., 2012). Der deutliche Unterschied in der Inzidenz scheint zum einen ein weitreichendes Problem der adäquaten Diagnosestellung zu sein und zum anderen mit dem untersuchten Patientenkollektiv bezüglich bestimmter Risikogruppen- und Faktoren zusammenzuhängen und wird inner- halb der vorliegenden Arbeit ausführlich diskutiert. Im Mittelpunkt der Auswertung der klinischen Studie stand der AT1-AA, der anhand eines kommerziell verfügbaren EIA (enzymatisches Immunadsorptionsverfahren) der Firma Cell- Trend in Serumproben von 181 Schwangeren im ersten Trimester quantitativ bestimmt wurde. 95 dieser 181 Frauen waren gesund und dienten als Vergleichs- bzw. Kontrollgruppe. Die weiteren 86 Frauen entwickelten eine schwangerschaftsassoziierte Pathologie und wurden deshalb im Rahmen dieser Arbeit als erkranktes Kollektiv bezeichnet. Die Ergebnisse der gemessenen Werte wurden im Zusammenhang mit der klinischen Studie ausgewertet. Beispielhaft fiel auf, dass Schwangere, die im weiteren Verlauf keine schwangerschaftsassoziierte Erkrankung entwickelten und eine positive Anamnese für eine rheumatische Erkrankung haben im Vergleich zu Werten von den Frauen ohne Rheuma im gesunden Kollektiv einen signifikanten Anstieg der gemessenen Werte für den AT1-AA aufzeigen. Dieser signifikante Anstieg blieb bei den Rheumatikerinnen, die eine PE entwickelten, jedoch aus. Dementsprechend zeigte die Gegenüberstellung der Rheumatikerinnen mit einem pathologischen Ausgang der Schwangerschaft signifikant niedrigere Werte des AT1-AA im Vergleich zu Rheumatikerinnen, die keine Pathologie entwickelten. Diese Ergebnisse bestätigen einmal mehr die von Walther und Kollegen aufgestellte Hypothese, dass es sich beim AT1-AA nicht um einen spezifischen Marker für die PE handelt (Walther et al., 2005), sondern vielmehr im Rahmen diverser anderer Erkrankungen, wie zum Beispiel der systemischen Sklerodermie (Riemekasten et al., 2011) oder auch im Rahmen von Nierentransplantatabstoßungen (Dragun et al., 2005) eine Rolle spielt und deshalb möglicherweise auch bei Frauen nachweisbar ist, die keine schwangerschaftsassoziierte Pathologie entwickeln. Als zweites Beispiel sei hier die Kalziumsubstitution genannt, die als probates Mittel zur Prävention für hypertensive Schwangerschaftserkrankungen in zahlreichen Studien in den letzten Jahren diskutiert wurde. Das Review von Hofmeyr et al. im Jahr 2010 beschreibt die Auswertung durchgeführter Studien in entwickelten als auch in nichtentwickelten Ländern und zeigte, dass eine Kalziumsubstitution während der Schwangerschaft das Auftreten von Gestationshypertonus, PE und Frühgeburtlichkeit senken kann (Hofmeyr et al., 2010). Studien über einen potentiellen Einfluss von Kalziumsubstitution auf den AT1-AA wurden bislang nicht veröffentlicht. Innerhalb der klinischen Studie nahmen von den 181 untersuchten Frauen 13 während des ersten Trimesters der Schwangerschaft Kalzium ein. Dabei konnte der Vergleich ge- sunder Schwangerer ohne Kalziumsubstitution mit den Gesunden, die Kalzium einnahmen, zeigen, dass die Werte des AT1-AA bei den gesunden Schwangeren unter Kalziumsubstitution tendenziell niedriger sind als die gemessenen Werte bei gesunden Frauen ohne Kalziumsubstitution. Dieses Resultat gibt Grund zur Annahme, dass die Ergänzung von Kalzium im ersten Trimester der Schwangerschaft möglicherweise Einfluss auf die Bildung des AT1- AA haben kann. Doch um diesbezüglich statistisch verifizierbare Aussagen zu erhalten, sollte eine größere Anzahl von schwangeren Frauen untersucht werden. Neben der Quantifizierung des AT1-AA und der Einbindung der Messergebnisse in die Daten der klinischen Studie und deren gemeinsamer Datenanalyse enthält die vorgelegte Arbeit auch einen experimentellen Abschnitt. Die Rationale für die Versuche basiert auf der Tatsache, dass, obwohl Wallukat et al. das Epitop, das durch den AT1-AA erkannt wird, bereits 1999 beschrieben haben (Wallukat et al., 1999), die Etablierung eines antikörperbasierten Assays fehlschlug. Dies lässt vermuten, dass die von Wallukat und seiner Arbeitsgruppe mit Hilfe eines Peptides untersuchte Bindungsdomäne für den AT1-AA an der 2. extrazellulären Schleife des AT1-Rezeptors zu positiven Ergebnissen geführt hat, weil das sieben Aminosäure-lange Peptid mit Homologie zum AT1-Rezeptor in der Schleife selbst die Konzentration des AT1- Rezeptors in den Zellen reduzierte und damit die Effekte des AT1-AA verhinderte und nicht, wie in der Arbeit von 1999 geschlussfolgert, das Peptid mit dem AT1-AA interagiert und so zum Ausbleiben des Signals (Erhöhung der Kontraktilität) geführt hat. Vor diesem Hintergrund wurden innerhalb der experimentellen Arbeit HEK-Zellen mit einem AT1-kodierenden Plasmid transfiziert und die Effekte des Peptids mit der Sequenz AFHYESQ-OH (entspricht der von Wallukat und Kollegen identifizierten Sequenz der 2. extrazellulären Schleife des AT1-Rezeptors, an den der AT1-AA binden soll) auf die Effizienz von Ang II untersucht, den Transkriptionsfaktor „Serum Response Factor“ zu stimulieren. Dabei zeigte sich, wie erwartet, dass Ang II in AT1-tranfizierten Zellen zu einer hochsignifikanten Erhöhung des Signals führte. Die parallele Zugabe des Heptapeptids reduzierte den Ang II-medierten Anstieg signifikant um 32,9 %, konnte das Signal aber nicht vollständig blockieren. Die Auswertung der gemessenen Werte für den AT1-AA mittels EIA der Firma CellTrend zeigt, dass fast alle Werte unterhalb der angegebenen Grenze für einen positiven Wert von 20 U/ml liegen. Da dementsprechend laut Hersteller der Nachweis des AT1-AA nur bei einem Wert ≥ 20 U/ml gesichert ist, hätte der Test keinen prädiktiven Wert für hypertensive Schwangerschaftserkrankungen, um Risikoschwangerschaften im ersten Trimester zu screenen. Entsprechend konnte im Rahmen dieser Arbeit keine mögliche Assoziation zwischen gemessen Werten für den AT1-AA und den Erkrankungen PE und HELLP-Syndrom festgestellt werden. Dies könnte möglicherweise darin begründet sein, dass die Bildung des AT1- AA das Resultat einer Perfusionsstörung und Trophoblastenischämie darstellt und der AT1- AA daher noch nicht im ersten Trimester, sondern erst zu einem späteren Zeitpunkt der Schwangerschaft nachweisbar ist. An dieser Stelle sei darauf hingewiesen, dass bis dato keine Studien existieren, die den AT1-AA bereits im ersten Trimester der Schwangerschaft nachweisen konnten. Allerdings kann die Arbeit auch nicht ausschließen, dass der Assay der Firma CellTrend prinzipiell nicht geeignet ist, um den AT1-AA zu quantifizieren und das dies zu dem fehlenden AT1-AA-Nachweis im Blut von Schwangeren, die später eine PE entwickeln, geführt hat. Hier konnte die Arbeit zwar die Grundlagen für Interpretationen legen, es bedarf aber weiterer klinischer und experimenteller Arbeiten mit dem hier verwendeten Assay und anderen Nachweismethoden, um abschließende Schlussfolgerungen zu erlauben.

In der Bundesrepublik Deutschland gehören seit mehreren Jahren die kardiovaskulären Erkrankungen zu den häufigsten Todesursachen. Besondere Risiken für die Entstehung von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems stellen arterielle Hypertonie, Glukoseintoleranz, Dyslipidämie und Adipositas dar. Diese Risikofaktoren werden unter dem Überbegriff Metabolisches Syndrom (MS) zusammengefasst und wachsen in den entwickelten Ländern zu einem globalen Problem heran. Insbesondere die Vermehrung des viszeralen Fettgewebes und die Entwicklung einer Insulinresistenz sind an der Pathophysiologie des MS beteiligt. Gesundheitliche Probleme steigen mit dem Ausmaß einer Adipositas. Ein Grund hierfür liegt in der Funktion des Fettgewebes als endokrines und parakrines Organ. Es produziert sogenannte Adipokine, welche als eine Vielzahl von Mediatoren in die Regulierung systemischer und lokaler Prozesse eingreifen. Die neueren Adipokine zinc-α2-glycoprotein (ZAG), Lipocalin-2 und Chemerin wurden in den letzten Jahren bezüglich ihrer Rolle im humanen Metabolismus näher untersucht. ZAG entfaltet direkte und indirekte lipolytische Effekte und hat somit eine präventive Funktion gegenüber der Akkumulation von Fettgewebe und potentiell auch der damit assoziierten Erkrankungen. Lipocalin-2 und Chemerin beeinträchtigen den Glukosemetabolismus und sind von Relevanz für Inflammationsprozesse. Ferner wird eine Beteiligung dieser beiden Adipokine an der chronischen Entzündungsreaktion im Fettgewebe und der vaskulären Dysfunktion bei Adipositas sowie im Kontext von Vorgängen der Reproduktion angenommen. Da Facetten des MS für die gravierende kardiovaskuläre Schwangerschafts-komplikation Präeklampsie (PE) prädisponieren und Mutter als auch Kind nach einer solchen Schwangerschaft ein erhöhtes metabolisches und kardiovaskuläres Risiko besitzen, wurde die Hypothese aufgestellt, dass ZAG, Lipocalin-2 und Chemerin bei PE hochreguliert und an der Entwicklung einer PE beteiligt sind. Für seit längerem bekannte Adipokine wurde in mehreren Studien bereits gezeigt, dass deren mütterliche Serumkonzentrationen bei PE signifikant erhöht sind. Für neuere Adipokine existieren jedoch in diesem Zusammenhang kaum Daten. Um die Vertreter ZAG, Lipocalin-2 und Chemerin näher zu beleuchten, wurden im Zuge dieser Dissertation die zirkulierenden Spiegel dieser Botenstoffe unter Einsatz spezifischer enzyme-linked immunosorbent assays bei PE-Patientinnen bestimmt und mit entsprechenden Kontrollen verglichen. Beide Studiengruppen waren in den Untersuchungen zu den drei genannten Adipokinen für das Gestationsalter gematcht. Ferner wurden Assoziationen der drei Botenstoffe mit Markern für Inflammation, Nierenfunktion sowie Glukose- und Fettstoffwechsel untersucht. Im Rahmen dieser Dissertation wurden in der an erster Stelle genannten Publikation (Stepan, Philipp [equally contributing] et al., J Endocrinol Invest. 35, 562-5, 2012) erstmals die mütterlichen Serumspiegel des Adipokins ZAG bestimmt. Es wurde nachgewiesen, dass die Serumkonzentrationen von ZAG bei PE-Patientinnen im Vergleich zu Kontrollen um das 1,4fache erhöht sind. Weiterhin wurde in uni- und multivariaten Analysen eine positive Korrelation von ZAG und Kreatinin, dem Marker der Nierenfunktion, belegt. In univariaten Analysen bestand außerdem eine positive Korrelation zwischen ZAG und systolischem und diastolischem Blutdruck, Triglyzeriden (TG) und Leptin sowie eine negative Korrelation von ZAG mit dem Geburtsgewicht. Zusammenfassend sind ZAG-Serumkonzentrationen bei PE signifikant erhöht und die renale Funktion stellt einen unabhängigen Prädiktor für diese dar. Das Ziel der an zweiter Stelle genannten Studie (Stepan, Philipp et al., J Endocrinol Invest. 33, 629-32, 2010) lag darin zu untersuchen, ob die mütterlichen Lipocalin-2-Konzentrationen bei PE verändert sind. Die mittleren mütterlichen Lipocalin-2-Konzentrationen waren bei PE-Patientinnen im Vergleich zu Kontrollen signifikant 1,2fach erhöht. Univariate Analysen zeigten eine positive Korrelation von ZAG mit dem diastolischen Blutdruck, Kreatinin und dem C reaktiven Protein (CRP). Nach Adjustierung für das Alter blieb in multivariaten Analysen die unabhängige Assoziation der Lipocalin-2-Spiegel mit Kreatinin und CRP bestehen. Diese Ergebnisse bestätigen somit die Hypothese erhöhter Lipocalin-2-Spiegel bei PE und zeigen eine unabhängige Assoziation des Inflammationsstatus und der Nierenfunktion mit Spiegeln des Adipokins. In der an dritter Stelle dieser Dissertation stehenden Publikation (Stepan, Philipp [equally contributing] et al., Regulatory Peptides 168, 69-72, 2011) wurde die Hypothese aufgestellt und erstmals untersucht, ob zirkulierendes Chemerin im Serum bei PE-Patientinnen während und nach einer Schwangerschaft heraufreguliert ist. Die mediane mütterliche Konzentration von Chemerin bei PE-Patientinnen während der Schwangerschaft und 6 Monate nach Entbindung war im Vergleich zu Kontrollen signifikant erhöht. TG und Leptin waren in uni- und mulitvariaten Analysen positiv mit zirkulierendem Chemerin assoziiert. Weitere positive Korrelationen zeigten sich in univariaten Analysen zwischen Chemerin und systolischem sowie diastolischem Blutdruck, freien Fettsäuren, Cholesterin, TG, Adiponektin und CRP. Ob das im Anschluss einer PE-Schwangerschaft bestehende erhöhte Risiko für zukünftige metabolische und kardiovaskuläre Erkrankungen von Mutter und Kind im Zusammenhang mit den ebenso heraufregulierten Chemerinkonzentrationen steht, sollte in Langzeitbeobachtungen geklärt werden. Für ZAG, Lipocalin-2 und Chemerin wurden somit erhöhte Serumkonzentrationen während der Schwangerschaft nachgewiesen. Diese Ergebnisse sind vereinbar mit der Hypothese, dass diese drei Adipokine in der Pathogenese und an den direkten und zukünftigen Risiken einer PE beteiligt sind. In Zusammenschau der Ergebnisse sollte in weiteren Studien geklärt werden, inwieweit die erhöhten mütterlichen Spiegel der drei Adipokine ursächlich mit der Schwangerschaftskomplikation verknüpft sind. Ferner gilt es näher zu beleuchten, über welche Mechanismen die drei Fettgewebshormone die metabolische und vaskuläre Gesundheit beeinflussen. Bei der weiteren Aufklärung der Physiologie von ZAG und Lipocalin-2 ist es weiterhin ratsam Marker der Nierenfunktion als Störvariablen mit zu berücksichtigen. Ob diese beiden Botenstoffe bei PE analog zu Chemerin nach der Schwangerschaft weiterhin heraufreguliert sind, gilt es ebenso zu untersuchen.

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Describe el comportamiento epidemiológico de los casos de muerte materna ocurridos en la región Callao entre el periodo de enero del 2000 y diciembre del 2012. El estudio es de tipo descriptivo, retrospectivo y observacional. Se revisaron las Fichas de Investigación Epidemiológica pertenecientes a la DIRESA de la Región Callao del 1 de enero de 2000 al 31 de diciembre del 2012. Se seleccionaron pacientes por muerte obstétrica. Se utilizó estadística descriptiva, con medidas de tendencia central y desviación estándar. Se registraron 109 muertes maternas de origen obstétrico. La tasa de muerte materna fue de 62.82 Por cada 100 000 nacidos vivos durante los 13 años. El 62 % correspondió a causas obstétricas directas y el 34 % a obstétricas indirectas. La edad se correspondió entre 26 y 35 años, en 76 casos eran multigestas. La mayoría tenia nivel secundaria en el 42.2%. Solo un 23.9% tuvo control prenatal adecuado frente al 42.2% de casos con control prenatal inadecuado. La vía de termino de gestación fue más por vía cesárea con 50.5%. La eclampsia fue causa de muerte en el 9.2%, la preeclampsia en el 17.4%, la hemorragia obstétrica en 19.3% y las infecciones en 16.5%. La conclusión es que se observó una tendencia variable en el comportamiento epidemiológico de la tasa de mortalidad materna en el periodo estudiado, pero se encontró un incremento del número de casos de muerte materna por año hacia la mitad del periodo estudiado. La preeclampsia - eclampsia y la hemorragia obstétrica son aun las principales causas de defunción materna. Los casos de muerte materna correspondieron a mujeres de edad media, multigestas con control prenatal inadecuado y la cesárea predominó como vía de término del embarazo. / Trabajo académico

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第21998号 / 医博第4512号 / 新制||医||1038(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 柳田 素子, 教授 松田 文彦, 教授 木村 剛 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Introduction: The placenta is a complex, disk-shaped organ vital to a successful pregnancy and responsible for materno-fetal exchange of vital gases and biochemicals. Instances of compromised placental development or function – collectively termed placenta dysfunction - underlies the most common and devastating pregnancy complications observed in North America, including preeclampsia (PE) and fetal growth restriction (FGR). A comprehensive histopathology examination of the placenta following delivery can help clarify obstetrical disease etiology and progression and offers tremendous potential in the identification of patients at risk of recurrence in subsequent pregnancies, as well as patients at high risk of chronic diseases in later life. However, these types of examinations require a high degree of specialized training and are resource intensive, limiting their availability to tertiary care centers in large city centres. The development of machine learning algorithms tailored to placenta histopathology applications may allow for automation and/or standardization of this important clinical exam – expanding its appropriate usage and impact on the health of mothers and infants. The primary objective of the current project is to develop and pilot the use of machine learning models capable of placental disease classification using digital histopathology images of the placenta. Methods: 1) A systematic review was conducted to identify the current methods being applied to automate histopathology screening to inform experimental design for later components of the project. Of 230 peer-reviewed articles retrieved in the search, 18 articles met all inclusion criteria and were used to develop guidelines for best practices. 2) To facilitate machine learning model development on placenta histopathology samples, a villi segmentation algorithm was developed to aid with feature extraction by providing objective metrics to automatically quantify microscopic placenta images. The segmentation algorithm applied colour clustering and a tophat transform to delineate the boundaries between neighbouring villi. 3) As a proof-of-concept, 2 machine learning algorithms were tested to evaluated their ability to predict the clinical outcome of preeclampsia (PE) using placental histopathology specimens collected through the Research Centre for Women’s and Infant’s Health (RCWIH) BioBank. The sample set included digital images from 50 cases of early onset PE, 29 cases of late onset PE and 69 controls with matching gestational ages. All images were pre-processed using patch extraction, colour normalization, and image transformations. Features of interest were extracted using: a) villi segmentation algorithm; b) SIFT keypoint descriptors (textural features); c) integrated feature extraction (in the context of deep learning model development). Using the different methods of feature extraction, two different machine learning approaches were compared - Support Vector Machine (SVM) and Convolutional Neural Network (CNN, deep learning). To track model improvement during training, cross validation on 20% of the total dataset was used (deep learning algorithm only) and the trained algorithms were evaluated on a test dataset (20% of the original dataset previously unseen by the model). Results: From the systematic review, 5 key steps were found to be essential for machine learning model development on histopathology images (image acquisition and preparation, image preprocessing, feature extraction, pattern recognition and classification model training, and model testing) and recommendations were provided for the optimal methods for each of the 5 steps. The segmentation algorithm was able to correctly identify individual villi with an F1 score of 80.76% - a significantly better performance than recently published methods. A maximum accuracy of 73% for the machine learning experiments was obtained when using textural features (SIFT keypoint descriptors) in an SVM model, using onset of PE disease (early vs. late) as the output classification of interest. Conclusion: Three major outcomes came of this project: 1) the range of methods available to develop automated screening tools for histopathology images with machine learning were consolidated and a set of best practices were proposed to guide future projects, 2) a villi segmentation tool was developed that can automatically segment all individual villi from an image and extract biologically relevant features that can be used in machine learning model development, and 3) a prototype machine learning classification tool for placenta histopathology was developed that was able to achieve moderate classification accuracy when distinguishing cases of early onset PE and late onset PE cases from controls. The collective body of work has made significant contributions to the fields of placenta pathology and computer vision, laying the foundation for significant progress aimed at integrating machine learning tools into the clinical setting of perinatal pathology.