Les flavonoïdes sont des composés naturels appartenant à la famille des polyphénols, qui sont étudiés depuis de nombreuses années pour leur caractère antioxydant ainsi que leurs propriétés thérapeutique. La mise en évidence, pour certaines d’entre eux, d’une activité vasorelaxante variant en fonction de leur structure, en fait un modèle d’étude de choix pour la prévention des maladies cardiovasculaires. Le 3’,4’-dihydroxyflavonol (DiOHF) est le dérivé le plus décrit pour son fort potentiel en terme de propriétés cardioprotectrices et antioxydantes et est considéré comme un composé d’intérêt dans le traitement anti-ischémique, bien que sa faible solubilité dans l’eau soit un facteur limitant pour son utilisation. Dans ce contexte, notre premier objectif a été de synthétiser une trentaine de dérivés du DiOHF, fonctionnalisés par un groupement hydrophile, tout en préservant ses propriétés antioxydantes et pour certaines des structures obtenues, ses propriétés vasorelaxantes. Pour cela, nous avons développé une méthode de synthèse rapide utilisant les irradiations micro-onde, qui nous a permis d’optimiser les rendements, de réduire les temps de réaction et qui ne conduit à aucune formation de sous-produits. Notre second objectif a été de déterminer l’activité antioxydante de ces dérivés flavonoïques par des tests mettant en œuvre des réactions de compétition avec des radicaux libres. Faisant suite à ce premier screening, des études biologiques chez le rat ont été réalisées sur les composés montrant les meilleures performances. A partir d’essais in vitro et in vivo nous avons démontré, l’innocuité de ces dérivés flavonols, et le fort impact des modifications de structure sur l’activité vasorelaxante et antioxydante, ainsi que sur la récupération fonctionnelle et métabolique consécutive à une ischémie/reperfusion myocardique. Un autre champ d’action de ces flavonols hydrosolubles pourrait être d’explorer leur utilisation dans le traitement du diabète de type 2. Pour cela nous avons greffé deux motifs antidiabétiques, correspondant à des molécules actives déjà utilisées dans le traitement de l’insulinorésistance, sur les dérivés flavonols les plus cardioprotecteurs et/ou vasorelaxants de notre série, ainsi que sur des dérivés de l’acide cinnamique. Ces composés ont été testés pour leur activité antioxydante, laissant supposer un potentiel significativement supérieur aux analogues antidiabétiques non fonctionnalisés, en termes de protection antioxydante et fonctionnelle. / Flavonoids are natural polyphenolic compounds, and epidemiological and pharmacological studies have shown that flavonoids intake is associated with many beneficial effects. An important example is the 3’,4’-dihydroxyflavonol (DiOHF) which showed interesting therapeutic properties in vitro so it could be considered as an important lead compound to the treatment of cardiovascular diseases. However is poor water solubility prevents it use as a drug. Starting from this model we have synthesized a series of new flavones functionalized by a hydrophilic group in order to increase water solubility. To obtain these derivatives we have set up a fast, simple and clean method without formation of by-products, using micro-waves irradiation to optimize yield and to decrease reaction time. Our second purpose was to investigate the antioxidant activity of the synthesized compounds by undergoing several assays. The most promising compounds were tested in biological studies, in vitro and in vivo. The results showed a significant enhancement of the post-ischemic mechanical function recovery in vivo and in vitro. Another purpose was to designed new flavonols linked to selected antidiabetic moieties already used in the treatment of insulinoresistance. It was shown that these new compounds retain the antioxidant properties of the parent flavonols, and can be of interest in the development of new diabete 2 treatments.

La recrudescence des maladies dégénératives ces dernières décennies dans le monde a amené plusieurs chercheurs et médecins à médiatiser les antioxydants à cause des vertus qu’on leur prête: de la protection contre les maladies cardiovasculaires à la prévention de certains cancers. Le présent travail a été mené avec pour objectif principal d’évaluer le pouvoir antioxydant des épices entrant dans la préparation de la sauce en vue du développement d’un complément alimentaire nutraceutique. Pour ce faire, vingt épices largement consommées ont été choisies sur la base d’une enquête exploratoire menée au Cameroun. Les différentes épices réduites en poudres ont été analysées pour leurs teneurs en composition nutritionnelle. Le pouvoir antiradicalaire in vitro des extraits méthanoliques des différentes épices a été déterminé ainsi que le pouvoir anti-inflammatoire et antistress sur des rats adultes à stress induit. Les résultats obtenus ont montré des variations très significatives de la composition des épices. L’activité antioxydante utilisant la méthode au N’ N-diphényl-N’-picrylhydrazyl (DPPH), au « trolox equivalent antioxidant capacity » (TEAC) et le pouvoir réducteur total (PRT) ont révélé que Z. leprieurii et D. glomerata présentent les activités particulièrement élevées. Les extraits de ces deux épices ont servi de base à la préparation de mélange dont l’effet a été testé sur des rats mâles à inflammation induite. Les résultats obtenus ont montré que les épices individuelles et leur mélange à des doses de 100 mg/kg et 150 mg/kg présentent une activité anti-inflammatoire importante comparable à ceux commerciaux: inodméthacine, déxaméthasone et célécoxib. La variation de la teneur en malonaldéhyde (marqueur de l’oxydantion lipidique) a révélée l’action antioxydante in vivo des extraits, démontrant ainsi leur potentiel dans le développement de compléments alimentaires à effet antistress / Increasing evidences from current research point to the fact that certain disease conditions can be prevented through the consumption of antioxidant rich foods. The present work was carried out to evaluate the antioxidant potentials of twenty Cameroonian spices commonly used in some Cameroonian cuisine. The nutritional properties of spices, the in vitro antioxidant potential of their methanolic extracts as well as the in vivo antioxidant potential of the methanolic extracts of some selected samples were determined. The antioxidant activity brought about by N’ N-diphenyl-N’-picrylhydrazyl (DPPH), «trolox antioxidant equivalent capacity» (TEAC) and the total reduction power (PRT) methods have revealed that Z. leprieurii and D. glomerata presented the highest activities. The extracts of the two spices were used to prepare a mixture whose effect was tested on male rats with induced inflammation. The results obtained indicate that the individual spices and their mixture at 100 mg/kg and 150 mg/kg present an important anti-inflammatory activity comparable to that of commercial anti-inflammatory like indomethacin, dexamethasone and celecoxib. The variation of malondialdehyde content (a lipidic oxidant marquer) revealed the in vivo antioxidant action of extracts, thus demonstrating their potential for the development of functional foods with anti-stress effect

Les nitrones sont de composés diamagnétiques qui additionnent les radicaux libres pour former des adduits nitroxyde détectables par résonance paramagnétique électronique (RPE). Récemment les nitrones linéaires telles que l’α-phényl-N-tert-butylnitrone (PBN) et ses dérivés ont été proposées comme nouvelles thérapeutiques dans des pathologies à stress oxydant. Dans ce contexte nous avons synthétisé une vingtaine de PPNs originales, dérivés β-phosphorylés de la PBN, dont le groupe phényle a été substitué par des groupes ayant des effets électroniques sur la fonction nitrone ou a été conçu de manière à former un fragment phénolique présent dans certains antioxydants naturels. Il s’agissait de combiner le bon outil de détection des radicaux que sont les PPNs aux éventuels effets antioxydants et donneurs de NO● de ces nitrones. Nous avons réalisé une évaluation des propriétés antioxydantes des nouvelles PPNs au moyen de différents tests biochimiques ainsi qu'une étude par RPE permettant de déterminer leur réactivité in vitro sur plusieurs types de radicaux libres d'intérêt biologique. Nous avons sélectionné les PPNs ayant les meilleures propriétés afin d'examiner leur impact pharmacologique dans un modèle d'endothélium aortique de rat soumis à un stress oxydant. Dans une deuxième partie, nous avons greffé sur certaines des PPNs synthétisées des chaînes alkyles de différentes longueurs dont la terminaison triphénylphosphonium confère à ces nitrones une affinité particulière pour la mitochondrie, principale source cellulaire de production radicalaire. Nous avons ensuite évalué par RPE la capacité de ces 5 nouvelles mito-PPNs à piéger les radicaux libres alkyle et alcoxy in vitro. / Nitrones are diamagnetic compounds commonly used as probes to monitor biological free radical formation by the spin trapping (ST)/electron paramagnetic resonance coupling (EPR). In addition the growing interest in the therapeutic potential of α-phenyl-N-tert-butylnitrone (PBN) derivatives led researchers to develop analogs having improved protective properties and bioavailability. Among these, PPNs are β-phosphorylated analogues of PBN which form more persistent spin adducts than PBN toward oxygen-centered radicals. In this context we have synthesized twenty new hybrid PPNs having their aromatic ring substituted either by groups which can bring electronic and steric effects to the nitrone function or mimic natural antioxidant moieties. We evaluated the antioxidant properties of the new PPNs with a series of specific assays and we used ESR to study PPNs properties in ST toward a wide array of biologically-relevant free radicals, and their intrinsic nitric oxide releasing properties. The most promising compounds were than tested as vasorelaxant and antioxidant free radicals detectors in rat aortic rings. Protection by PPNs was assessed by measuring vascular response preservation and biochemical indices in aortic tissue. The second purpose dealt with the synthesis of new mitochondrial targeted PPNs with the aim to reach the primary biological source of endogenous production of free radicals. Using EPR we have assessed their ability to scavenge alkyl and alkoxy free radicals in vitro which allowed us to envisage a potential use of this probe against lipid peroxidation at mitochondrial level.

L'oxydation de l'acide férulique et de son ester (le férulate d'éthyle) par la laccase de Myceliophtora thermophila a été étudiée en milieu aqueux et dans des conditions expérimentales douces (30 °C et pH 7,5) afin de synthétiser de nouvelles molécules naturelles grâce à un procédé vert. L'oxydation enzymatique a permis l'obtention d'intermédiaires colorés pour l'acide férulique et incolores pour le férulate d'éthyle. En outre, le férulate d'éthyle a été plus rapidement totalement oxydé que l'acide férulique. De plus, cette procédure a abouti à des produits majoritairement dimériques avec MM = 443 g/mol et MM = 386 g/mol pour le férulate d'éthyle et l'acide férulique, respectivement. Les nouvelles molécules synthétisées ont présenté des propriétés antioxydantes importantes avec de faibles propriétés antibactériennes et cytotoxiques. En présence du chitosane insoluble dans le milieu réactionnel, la laccase a été protégée de l'inhibition liée aux produits d'oxydation et le degré de polymérisation de ces produits a été contrôlé. De plus, les produits d'oxydation ont réagi avec les groupements NH2 libres permettant la formation de liaisons covalentes de type base de Schiff (C=N) au niveau du C2 sur le chitosane. La majorité des produits d'oxydation greffés sur le chitosane était de forme dimérique. Cette procédure a permis d'obtenir du chitosane coloré avec l'acide férulique et incolore avec le férulate d'éthyle tout en présentant de nouvelles propriétés dues au greffage de composés phénoliques. Ces chitosanes dérivés ont présenté des propriétés fonctionnelles intéressantes telles que antioxydantes, physico-chimiques (stabilisation thermique) et biologiques (adhésion cellulaire) ainsi que la conservation des propriétés antibactériennes du chitosane natif / Oxidation of ferulic acid and its ester (ethyl ferulate) by Myceliophtora thermophila laccase has been studied in aqueous medium under mild experimental conditions (30°C and pH 7.5) as a green process to synthesize natural neo-molecules. Enzymatic oxidation led to colored and colorless intermediaries for ferulic acid and ethyl ferulate, respectively. Additionally, ethyl ferulate was oxidized faster than ferulic acid. This procedure has led to dimeric major products with MM = 443 g/mol and MM = 386 g/mol for ethyl ferulate and ferulic acid, respectively. New synthesized molecules demonstrated important antioxidants properties with weak antibacterial and cytotoxic properties. With insoluble chitosan particles in the reaction medium, laccase was protected from inhibition due to oxidation products and the polymerization degree of these products was checked. In addition, the oxidation products reacted with the free NH2 groups forming covalent bonds of Schiff base type (C=N) at C-2 region. The majority of the oxidation products grafted onto chitosan was of dimeric form. This procedure led to colored and colorless chitosans by ferulic acid and ethyl ferulate, respectively, with new properties due to grafting of phenolic compounds. These chitosan derivatives presented interesting functional properties such as antioxidant, physico-chemical (thermal stability) and biological (cell adhesion) as well as the preservation of antibacterial properties of native chitosan

La biomasse ligno-cellulosique est principalement constituée de cellulose, d’hémicellulose et de lignine. Par conversion thermochimique, la lignine se transforme en bio-huile riche en composés phénoliques. Ces composés phénoliques sont généralement récupérés à l’aide de plusieurs étapes d‘extractions liquide-liquide consécutives impliquant des solvants aqueux et organiques. À l’aide d’une approche multi-échelle, nous avons étudié, la faisabilité et l’efficacité d’un liquide ionique, la [Choline][NTf2], pour l’extraction liquide-liquide de ces composés. En effet, l’utilisation de ce solvant permettrait d’améliorer l’efficacité d’extraction, tout en diminuant la toxicité et les coûts liés à l’utilisation de solvants organiques classiques. Des calculs quantiques ont été effectués afin de mieux comprendre les interactions régissant les systèmes clés de ces extractions. Les structures des composés phénoliques dans leur état isolé ou en présence de solvant montrent que les conformations sont stabilisées par la présence de liaisons hydrogène. De plus, la détermination des énergies d’interaction indique que la [Choline][NTf2] est efficace pour l’extraction de composés phénoliques présents en solution aqueuse. Par ailleurs, la détermination des diagrammes de phases des systèmes binaires {eau-composé + phénolique} et des systèmes ternaires {eau + composé phénolique + [Choline][NTf2]} montre que l’extraction des composés est également possible à une échelle macroscopique. Les paramètres NRTL issus de ces expériences ont permis de simuler l’extraction de trois composés phénoliques majoritairement présents dans les bio-huiles, i.e. le phénol, le guaiacol et le syringol, et ce, à moindre coût. Enfin, l’extraction de ces composés à partir d’une bio-huile obtenue par pyrolyse rapide de lignine a également été particulièrement efficace avec le liquide ionique [Choline][NTf2]. De ce fait, cette étude multi-échelle a permis de montrer que la [Choline][NTf2] est un excellent solvant pour la récupération des composés phénoliques. Enfin, l’étude des propriétés anti-oxydantes témoigne de la valeur ajoutée de ces composés, notamment à travers leur pouvoir réducteur et leur propriété anti-radicalaire / The lignocellulosic biomass is mostly composed of cellulose, hemicellulose and lignin. Upon thermal conversion of lignin, a bio-oil rich in phenolic compounds is obtained. These latter are then generally recovered through several liquid-liquid extraction involving aqueous and organic solvents. In this work we investigated, by a multi-scale study, the feasibility and the efficiency of the ionic liquid [Choline][NTf2] for the extraction of these phenolic compounds by liquid-liquid extraction. Indeed, such a solvent could improve the extraction efficiency and at the same time, reduce the toxicity and the cost of the classic organic solvents. Quantum calculations were performed in order to better understand the interaction governing the key systems of these extractions. The structures of the phenolic compounds in their isolated forms and in contact with solvents show that the conformations are stabilized by the presence of hydrogen bonds. More, the determination of the interaction energies indicates that the [Choline][NTf2] ionic liquid is efficient for the extraction of phenolic compounds present in aqueous solution. Furthermore, the study of phase diagrams of binary systems {water-phenolic compound} and ternary systems {water-phenolic compound-[Choline][NTf2]} show that the extraction of these compounds is also possible at a macroscopic scale. Then, the NRTL parameters coming from these experiments allowed the simulation of the extraction of three compounds mostly present in the bio-oils, namely phenol, guaiacol and syringol, as so at low cost. Finally, the extraction of these compounds from bio-oil obtained from lignin fast pyrolysis was also particularly efficient with the [Choline][NTf2] ionic liquid. Therefore, this multi-scale study demonstrated that [Choline][NTf2] is an excellent solvent for the recovery of phenolic compounds. Lastly, the study of the antioxidant properties testify the added-value of these compounds, especially through their reducing power and their radical scavenging capacity