Zugl.: Heidelberg, Univ., Diss., 2008 / Hergestellt on demand

Für die Reichweiteverifikation in der Protonentherapie mittels Prompt Gamma-Ray Timing (PGT) wird ein Proton-Bunch-Monitor (PBM) benötigt, um Phaseninstabilitäten zwischen den Protonen-Mikropulsen und der Radiofrequenz (RF) des Zyklotrons zu eliminieren. In dieser Arbeit wurde demonstriert, dass ein Diamantdetektor diese anspruchsvolle Aufgabe erfüllen kann. Dazu wurde ein polykristalliner Diamantdetektor in diversen Experimenten umfassend charakterisiert. An ELBE wurde eine Zeitauflösung von 82(6) ps für minimal-ionisierende Elektronen bestimmt. Die Auflösung bei der Detektion von Protonen klinischer Energien wurde am OncoRay ermittelt und betrug im Mittel 314(17) ps. Des Weiteren wurden Experimente durchgeführt, die auf die optimale Position des Detektors in der späteren klinischen Anwendung nahe des Degraders schließen lassen. Bei der Anwendung als PBM konnte der Diamantdetektor Phasenverschiebungen zur RF mit einer zeitlichen Auflösung von weniger als 3 ps bei einem Messintervall von 30 ms detektieren. Diese Phasenverschiebungen konnten auch in weiten Teilen durch das Phasenkontrollsignal U_phi, welches im Rahmen dieser Arbeit erstmalig ausgewertet wurde, bestätigt werden. Mit dem Diamantdetektor und U_phi stehen nun zwei PBM zur Verfügung, mit denen ein zentrales Problem bei der klinischen Anwendung von PGT als Reichweite-Verifikationsmethode gelöst werden kann.:1 Motivation 2 Grundlagen der Reichweiteverifikation in der Protonentherapie 2.1 Wechselwirkung von geladenen Teilchen mit Materie 2.2 Tiefendosiskurven 2.3 Praktische Aspekte der Protonentherapie 2.4 Reichweiteunsicherheiten 2.5 Prompt Gamma-Ray Timing (PGT) 2.6 Proton-Bunch-Monitore (PBM) 3 Entwicklung eines Vorverstärkers für den Diamantdetektor 3.1 Untersuchungen mit Generatorsignalen 3.2 Untersuchungen mit radioaktiven Prüfstrahlern 3.3 Ergebnisse 4 Bestimmung der Zeitauflösung am Elektronenstrahl 4.1 Bestimmung der Zeitauflösung eines Detektors mit einer Flugzeitmessung 4.2 Experimenteller Aufbau 4.3 Datenerfassung 4.4 Ergebnisse 4.5 Zusammenfassung 5 Bestimmung der Zeitauflösung am klinischen Protonenstrahl 5.1 Experimentalraum am OncoRay 5.2 Experimenteller Aufbau 5.3 Bestimmung der Zeitauflösung eines Detektors mit einer Koinzidenzmessung 5.4 Ablauf der Messung 5.5 Datenerfassung 5.6 Ergebnisse 5.7 Diskussion 5.8 Zusammenfassung 6 Optimierung der Position des Diamantdetektors am Degrader 6.1 Vorbetrachtungen 6.2 Experimenteller Aufbau 6.3 Ergebnisse 6.4 Diskussion 6.5 Zusammenfassung 7 Einsatz des Diamantdetektors als PBM 7.1 Experimenteller Aufbau 7.2 Datenerfassung 7.3 Ablauf der Messung 7.4 Ergebnisse 7.5 Diskussion und Ausblick 7.6 Zusammenfassung 8 Zusammenfassende Diskussion A Anhang A.1 Produktzertifikat des Diamantdetektors A.2 Zertifikate der radioaktiven Prüfstrahler A.3 Feinzeit-Korrektur beim U100-Spektrometer A.4 Zeitdifferenz-Histogramme für Variante A1 und A2 des Koinzidenzexperiments A.5 Der Diamantdetektor als PBM bei automatischer Phasenanpassung A.6 Der Diamantdetektor als PBM bei manueller Phasenanpassung Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Liste der verwendeten Akronyme Danksagung und Eigenständigkeitserklärung

Reichweiteverifikation ist ein Schlüsselelement auf dem Weg zur online-adaptiven Pro- tonentherapie. Das Prompt Gamma-Ray Timing ist hierfür ein vielversprechendes Verfah- ren, welches die Zeitverteilung der in der Therapie erzeugten Gammastrahlung nutzt, um Abweichungen zur Bestrahlungsplanung zu registrieren. Das Verfahren ist dabei auf eine präzise Zeitreferenz angewiesen. Am OncoRay wurde dafür bisher die Radiofrequenz des Beschleunigers verwendet, jedoch hat sich gezeigt, dass diese keine zuverlässige Größe zur Bestimmung der Ankunftszeit der Protonen ist. Protonen-Bunch-Monitore (PBM) sind Detektoren, die diese Zeiten direkt oder indirekt bestimmen können. In dieser Arbeit wurde das Monitorsignal Uφ des Zyklotrons dafür genutzt, um Phaseninsta- bilitäten in der Ankunftszeit unter realistischen Bedingungen zu detektieren. Dabei misst Uφ den Phasenunterschied der beschleunigenden Hochspannung zwischen beiden Duanten. Da Uφ nicht auf dem Nachweis von Einzelereignissen beruht, ist seine Genauigkeit unabhän- gig von der zur Verfügung stehenden Zählstatistik, was ihn zu einem idealen Kandidaten für einen klinisch einsetzbaren PBM macht. Weil es sich jedoch um eine indirekte Mess- methode handelt, wurden seine Ergebnisse durch zwei weitere PBM, die die Ankunftszeit der Protonen direkt messen können, verifiziert. Obwohl alle drei über große Zeitintervalle hinweg in sehr guter Übereinstimmung sind, zeigen sich Abweichungen innerhalb der ersten Sekunde nach Beginn der Bestrahlung.

The prompt gamma-ray timing (PGT) method offers a relatively simple approach for range verification in proton therapy. Starting from the findings of previous experiments, several steps toward a clinical application of PGT have been performed in this work. First of all, several scintillation materials have been investigated in the context of PGT. The time resolution was determined at high photon energies in the MeV-region. In conclusion, the fast and bright scintillator CeBr3 is the material of choice in combination with a timing photomultiplier tube as light detector. A second study was conducted at Universitäts Protonen Therapie Dresden (UPTD) to characterize the proton bunch structure of a clinical beam concerning its time width and relative arrival time. The data is mandatory as input for simulation studies and to correct for phase drifts. The obtained data could furthermore be used for the first 2D imaging of a heterogeneous phantom based on prompt gamma-rays. In a last step, a PGT prototype system was designed using the findings from the first two studies. The prototype system is based on a newly developed digital spectrometer and a CeBr3 detector. The device is characterized at the ELBE bremsstrahlung beam. It was verified that the prototype operates within the specifications concerning time and resolution as well as throughput rate. Finally, for the first time the PGT system was used under clinical conditions in the treatment room of UPTD. Here, PGT data was obtained from the delivery of a three-dimensional treatment plan onto PMMA phantoms. The spot-by-spot analysis helped to investigate the performance of the prototype device under clinical conditions. As a result, range variations of 5 mm could be detected for the first time with an uncollimated system at clinically relevant doses. To summarize, the obtained results help to bring PGT closer to a clinical application.

Proton therapy (PT) is expected to greatly benefit from the integration with magnetic resonance imaging (MRI). This holds true especially for moving tumors, as the combination allows tumor motion tracking and subsequently a gated treatment or real-time treatment adaptation. At the time of starting the research work as described in this thesis, only one research-grade prototype 0.22 T MRiPT (MR integrated proton therapy) system existed at a static horizontal proton research beamline. The technical feasibility of imaging at that beamline has been presented previously (Schellhammer, 2019). However, a detailed magnetometric study of magnetic field interactions between the MRI scanner and all components of the proton therapy facility was missing so far. Furthermore, to bring the concept of MRiPT towards clinical application, active proton beam delivery seems essential (Oborn et al., 2017). Therefore, the aim of this thesis is to exploratively investigate the feasibility of integrating an MRI scanner with an actively scanned proton beam, focussing on the magnetic field interactions between the MRI and PT systems and their effects on MR image quality. In the first part of this thesis, a study is described which shows the effects of (1) different positions and rotation of the gantry in the nearby treatment room, (2) the operation of the static proton beamline in the research room, and (3) the operation of the treatment room beamline on the B0 field of the in-beam MRI scanner. While the operation of the gantry was found to have negligible effect on the resonance frequency and magnetic field homogeneity of the in-beam MRI scanner, the operation of the two beamlines was found to result in a beam energy-dependent change in resonance frequency on the order of 0.5 μT (20 Hz). This measured change in resonance frequency results in an apparent shift of the MR images. This effect was observed in a previous image quality study during simultaneous imaging and static irradiation performed with the same setup (Gantz et al., 2021; Schellhammer, 2019). It is therefore mandatory to monitor all beamline activities and synchronize the MR image acquisition with the operation of both beamlines in order to guarantee artefact-free MR images and the correct spatial representation of objects in the MR images. Furthermore, a daily drift of the static magnetic field of the MRI scanner was observed and could be correlated to ambient temperature changes, indicating limitations in the heating and the thermal insulation of the permanent magnet material of the MRI scanner. However, this drift can be accounted for by an optimization of the MR frequency calibration prior to each image acquisition. The second part of this thesis presents the combination of the in-beam MRI scanner with an actively scanned proton beam at a Pencil Beam Scanning (PBS) beamline. The investigation focusses on the influences of the magnetic fringe fields of the PT system onto the MR image quality. First, the suitability of the beam-stopper is shown. Moreover, the maximum radiation field of the beamline for operation with the MRI scanner at the beamline is theoretically presented and confirmed by radiochromic film measurements. In order to prevent a direct irradiation of the MRI scanner, it is shown that a reduction of the field size in vertical direction to 20 cm is required, while the full 40 cm field size is applicable in horizontal direction. Furthermore, a beam energy-dependent trapezoidal distortion of the rectangular radiation field induced by the B0 field of the MRI scanner is, for the first time, experimentally quantified at the isocenter of the MRI scanner and confirms previously published computer simulation studies (Oborn et al., 2015). Additionally, a previously unknown proton beam spot rotation is observed for spot positions in the outer corners of the radiation field, with rotations relative to the main axis of up to 22°, which requires future studies to understand the observed effect. Second, the feasibility of simultaneous imaging and dynamic PBS irradiation is investigated, by (1) a magnetometry study and (2) MR image quality experiments during simultaneous PBS irradiation. These measurements reveal that the operation of the horizontal scanning magnet results in a severe loss of image quality in the form of ghosting artefacts along the phase-encoding direction, whereas vertical beam scanning and proton beam energy variation is found to cause no visual degradation of image quality. The origin of the observed ghosting artefacts is unravelled by phase-offsets in the k-space information of the acquired images. A theoretical description of these artefacts is presented, which is capable to explain the experimentally observed image artefacts due to the B0 field perturbations found in the magnetometry study. In order to eliminate the observed artefacts, two concepts for artefact-free imaging during PBS dose delivery are suggested, which include magnetic decoupling of the MRI scanner and PT system, and an online image correction strategy that accounts for the changes in the B0 field caused by the operation of the horizontal scanning magnet. Future studies are crucial to evaluate the feasibility and effectiveness of these approaches. The third part of the thesis tests the hypothesis that a proton beam-induced signal change in MR images, which is indicative of effective proton dose delivery in fluid-filled phantom material, is caused by heat-induced convection (Schellhammer, 2019). It is clearly shown that the inhibition of water flow could fully suppress the beam-induced MRI signal loss that was observed in previous experiments. Furthermore, the introduction of an external flow condition using similar flow velocities as expected during proton irradiation produces similar MRI signal losses. The combination of both results suggests that the observed MRI signal loss is most likely caused by convection and is hence most likely not transferable to solid materials and tissues. However, the method holds potential for the coordinate system co-localization of the MRI scanner and PT system, as well as for verification of the proton beam range during machine quality control. In conclusion, this thesis greatly improves the understanding of the origin and magnitude of perturbations of the static magnetic field of the MRI scanner due to the presence of static and dynamic fringe fields of the beamline and scanning magnets of the PT system. The work shows that these interactions result in a severe loss of image quality during simultaneous MR imaging and active proton beam delivery. Combining the knowledge obtained from magnetometry, imaging and theoretical considerations, solid evidence is provided to understand why this loss of image quality is observed for one scanning direction only. Furthermore, this work shows that the current method used for online MRI-based proton beam visualization is caused by buoyancy-driven convection. These results stimulate further research targeting both non-clinical research solutions and the development of a first prototype MRiPT system for clinical use.:List of Figures vii List of Tables ix List of Abbreviations xi 1 Introduction 1 2 Theoretical background 5 2.1 Proton therapy 5 2.1.1 Physical principle 5 2.1.2 Beam delivery 8 2.2 Magnetic resonance imaging 10 2.2.1 Physical principle of MRI 10 2.2.2 Spatial encoding 12 2.2.3 Basic pulse sequences 13 2.3 Magnetometry for MRI systems 14 3 Magnetometry of the in-beam MRI scanner at the static research beamline 17 3.1 Material and methods 18 3.1.1 Measurement setup 18 3.1.2 Magnetic field camera 19 3.1.3 Magnetic field drift 20 3.1.4 Influence of gantry position and rotation 21 3.1.5 Effect of FBL and GTR beamline magnets 21 3.2 Results 22 3.2.1 Frequency drift and reference measurements 22 3.2.2 Influence of gantry position and rotation 24 3.2.3 Influence of FBL and GTR beamline operation 25 3.3 Discussion 25 4 Combination of the MRI scanner with a horizontal dedicated PBS Beamline 29 4.1 Installation of the MRI scanner at the PBS beamline 29 4.2 Position verification of the beam-stopper 31 4.3 Determination of maximum radiation field size inside the MRI scanner 36 4.4 Discussion 40 5 Magnetic interference and image artefacts during simultaneous imaging and irradiation 41 5.1 Material and methods 41 5.1.1 Magnetometry of external influences on the magnetic field of the MRI scanner 42 5.1.2 Image quality experiments 44 5.1.3 Theory and computer simulation 45 5.2 Results 47 5.2.1 Magnetometry results 47 5.2.2 Image quality experiments 50 5.2.3 Computer simulation 51 5.3 Discussion 52 6 Proton beam visualization by online MR imaging: Unravelling the convection hypothesis 59 6.1 Material and methods 60 6.1.1 Experimental setup 60 6.1.2 MRI sequence design 62 6.1.3 Baseline experiments: Validation of beam energy and current dependency 63 6.1.4 Flow restriction and inhibition 65 6.1.5 External flow measurements 66 6.2 Results 68 6.2.1 Baseline experiments 68 6.2.2 Vertical flow restriction and flow inhibition 71 6.2.3 MRI signal loss by external flow 73 6.3 Discussion 74 7 General discussion and future perspectives 77 7.1 General discussion 77 7.1.1 Magnetometry of the in-beam MRI system 77 7.1.2 Simultaneous MR imaging and active PBS beam delivery 79 7.1.3 MRI-based proton beam visualization 80 7.2 Future perspectives for MRiPT 82 7.2.1 Short-term perspectives 82 7.2.2 Long-term perspectives 83 7.3 Conclusion 87 8 Summary 89 9 Zusammenfassung 93 Bibliography 97 Appendix 109 A Results of film measurements at MR isocenter 109 B Angio TOF MRI pulse sequence parameters 110

Das Prompt Gamma-Ray Timing (PGT) ist eine vielversprechende Methode für die in vivo Reichweite-Verifikation in der Protonentherapie. Dabei wird mit unkollimierten Szintillationsdetektoren die Zeit-Verteilung prompter Gammastrahlung, in der die Protonenreichweite enthalten ist, gemessen. In dieser Arbeit wurden PGT-Spektren einer Bestrahlung eines Plastikphantoms mit verschiedenen Dicken an Luftkavitäten analysiert. Neben der Optimierung der Datenverarbeitung wurden Methoden für die Selektion statistischer Parameter implementiert und die resultierenden linearen Modelle mit denen der bisher verwendeten Parameter verglichen. Zusätzlich wurde der Einfluss der Spotakkumulation und die Energieabhängigkeit der Modelle untersucht. Nachdem die Datenverarbeitung optimiert werden konnte, zeigte der Vergleich der Modelle eine deutlich bessere Vorhersage der neu entwickelten Modelle (R2 > 0;5) im Vergleich zu den bisher verwendeten Modellen (R2 < 0;1), wobei eine weitere Verbesserung durch die Akkumulation von Spots erreicht werden konnte (R2 > 0;9). Weiterhin zeigte die Parameterselektion eine deutlich bessere Vorhersagekraft der energiespezifischen (RMSE < 1;8 mm) gegenüber den energieunabhängigen Modellen (RMSE > 3 mm). Die gewonnenen Erkenntnisse leisten einen wesentlichen Beitrag zur klinischen Implementierung der PGT-Methode. / Prompt Gamma-Ray Timing (PGT) is a promising method for in vivo range verification in proton therapy. The distribution of prompt gamma radiation, in which the proton range is encoded, is measured in a time-resolved manner with uncollimated scintillation detectors. In this work, PGT spectra acquired during irradiation of a plastic phantom with air cavities of different thicknesses were analyzed. In addition to the optimization of the data processing, methods for parameter selection were implemented and the resulting linear models were compared with those of previously used parameters. In addition, the influence of a spot accumulation and the energy dependency of the models were examined. After the data preprocessing could be optimized, the newly developed models showed a strongly improved predictive power (R2 > 0;5) compared to the previously used models (R2 < 0;1) and a further improvement could be achieved by the accumulation of spots (R2 > 0;9). In addition the parameter selection showed better predictive power of the energy-specific models (RMSE < 1;8 mm) compared to the energy-independent models (RMSE > 3 mm). The knowledge gained can contribute to the clinical implementation of the PGT method.

Accelerated protons are excellent candidates for treating several types of tumours. Such charged particles stop at a defined depth, where their ionisation density is maximum. As the dose deposit beyond this distal edge is very low, proton therapy minimises the damage to normal tissue compared to photon therapy. Nonetheless, inherent range uncertainties cast doubts on the irradiation of tumours close to organs at risk and lead to the application of conservative safety margins. This constrains significantly the potential benefits of proton over photon therapy and limits its ultimate aspirations. Prompt gamma rays, a by-product of the irradiation that is correlated to the dose deposition, are reliable signatures for the detection of range deviations and even for three-dimensional in vivo dosimetry. In this work, two methods for Prompt Gamma-ray Imaging (PGI) are investigated: the Compton camera (Cc) and the Prompt Gamma-ray Timing (PGT). Their applicability in a clinical scenario is discussed and compared. The first method aspires to reconstruct the prompt gamma ray emission density map based on an iterative imaging algorithm and multiple position sensitive gamma ray detectors. These are arranged in scatterer and absorber plane. The second method has been recently proposed as an alternative to collimated PGI systems and relies on timing spectroscopy with a single monolithic detector. The detection times of prompt gamma rays encode essential information about the depth-dose profile as a consequence of the measurable transit time of ions through matter. At Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR) and OncoRay, detector components are characterised in realistic radiation environments as a step towards a clinical Cc. Conventional block detectors deployed in commercial Positron Emission Tomography (PET) scanners, made of Cerium-doped lutetium oxyorthosilicate - Lu2SiO5:Ce (LSO) or Bismuth Germanium Oxide - Bi4Ge3O12 (BGO) scintillators, are suitable candidates for the absorber of a Cc due to their high density and absorption efficiency with respect to the prompt gamma ray energy range (several MeV). LSO and BGO block detectors are compared experimentally in clinically relevant radiation fields in terms of energy, spatial and time resolution. On a different note, two BGO block detectors (from PET scanners), arranged as the BGO block Compton camera (BbCc), are deployed for simple imaging tests with high energy prompt gamma rays produced in homogeneous Plexiglas targets by a proton pencil beam. The rationale is to maximise the detection efficiency in the scatterer plane despite a moderate energy resolution. Target shifts, increase of the target thickness and beam energy variation experiments are conducted. Concerning the PGT concept, in a collaboration among OncoRay, HZDR and IBA, the first test at a clinical proton accelerator (Westdeutsches Protonentherapiezentrum Essen) with several detectors and heterogeneous phantoms is performed. The sensitivity of the method to range shifts is investigated, the robustness against background and stability of the beam bunch time profile is explored, and the bunch time spread is characterised for different proton energies. With respect to the material choice for the absorber of the Cc, the BGO scintillator closes the gap with respect to the brighter LSO. The reason behind is the high energies of prompt gamma rays compared to the PET scenario, which increase significantly the energy, spatial and time resolution of BGO. Regarding the BbCc, shifts of a point-like radioactive source are correctly detected, line sources are reconstructed, and one centimetre proton range deviations are identified based on the evident changes of the back projection images. Concerning the PGT experiments, for clinically relevant doses, range differences of five millimetres in defined heterogeneous targets are identified by numerical comparison of the spectrum shape. For higher statistics, range shifts down to two millimetres are detectable. Experimental data are well reproduced by analytical modelling. The Cc and the PGT are ambitious approaches for range verification in proton therapy based on PGI. Intensive detector characterisation and tests in clinical facilities are mandatory for developing robust prototypes, since the energy range of prompt gamma rays spans over the MeV region, not used traditionally in medical applications. Regarding the material choice for the Cc: notwithstanding the overall superiority of LSO, BGO catches up in the field of PGI. It can be considered as a competitive alternative to LSO for the absorber plane due to its lower price, higher photoabsorption efficiency, and the lack of intrinsic radioactivity. The results concerning the BbCc, obtained with relatively simple means, highlight the potential application of Compton cameras for high energy prompt gamma ray imaging. Nevertheless, technical constraints like the low statistics collected per pencil beam spot (if clinical currents are used) question their applicability as a real-time and in vivo range verification method in proton therapy. The PGT is an alternative approach, which may have faster translation into clinical practice due to its lower price and higher efficiency. A proton bunch monitor, higher detector throughput and quantitative range retrieval are the upcoming steps towards a clinically applicable prototype, that may detect significant range deviations for the strongest beam spots. The experimental results emphasise the prospects of this straightforward verification method at a clinical pencil beam and settle this novel approach as a promising alternative in the field of in vivo dosimetry. / Beschleunigte Protonen sind ausgezeichnete Kandidaten für die Behandlung von diversen Tumorarten. Diese geladenen Teilchen stoppen in einer bestimmten Tiefe, bei der die Ionisierungsdichte maximal ist. Da die deponierte Dosis hinter der distalen Kante sehr klein ist, minimiert die Protonentherapie den Schaden an normalem Gewebe verglichen mit der Photonentherapie. Inhärente Reichweitenunsicherheiten stellen jedoch die Bestrahlung von Tumoren in der Nähe von Risikoorganen in Frage und führen zur Anwendung von konservativen Sicherheitssäumen. Dadurch werden die potentiellen Vorteile der Protonen- gegenüber der Photonentherapie sowie ihre letzten Ziele eingeschränkt. Prompte Gammastrahlung, ein Nebenprodukt der Bestrahlung, welche mit der Dosisdeposition korreliert, ist eine zuverlässige Signatur um Reichweitenunterschiede zu detektieren und könnte sogar für eine dreidimensionale in vivo Dosimetrie genutzt werden. In dieser Arbeit werden zwei Methoden für Prompt Gamma-ray Imaging (PGI) erforscht: die Compton-Kamera (CK) und das Prompt Gamma-ray Timing (PGT)-Konzept. Des Weiteren soll deren Anwendbarkeit im klinischen Szenario diskutiert und verglichen werden. Die erste Methode strebt nach der Rekonstruktion der Emissionsdichtenverteilung der prompten Gammastrahlung und basiert auf einem iterativen Bildgebungsalgorithmus sowie auf mehreren positionsempfindlichen Detektoren. Diese werden in eine Streuer- und Absorberebene eingeteilt. Die zweite Methode ist vor Kurzem als eine Alternative zu kollimierten PGI Systemen vorgeschlagen worden, und beruht auf dem Prinzip der Zeitspektroskopie mit einem einzelnen monolithischen Detektor. Die Detektionszeiten der prompten Gammastrahlen beinhalten entscheidende Informationen über das Tiefendosisprofil aufgrund der messbaren Durchgangszeit von Ionen durch Materie. Am Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR) und OncoRay werden Detektorkomponenten in realistischen Strahlungsumgebungen als ein Schritt zur klinischen CK charakterisiert. Konventionelle Blockdetektoren, welche in kommerziellen Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scannern zum Einsatz kommen und auf Cer dotiertem Lutetiumoxyorthosilikat - Lu2SiO5:Ce (LSO) oder Bismutgermanat - Bi4Ge3O12 (BGO) Szintillatoren basieren, sind geeignete Kandidaten für den Absorber einer CK wegen der hohen Dichte und Absorptionseffizienz im Energiebereich von prompten Gammastrahlen (mehrere MeV). LSO- und BGO-Blockdetektoren werden in klinisch relevanten Strahlungsfeldern in Bezug auf Energie-, Orts- und Zeitauflösung verglichen. Weiterhin werden zwei BGO-Blockdetektoren (von PET-Scannern), angeordnet als BGO Block Compton-Kamera (BBCK), benutzt, um die Bildgebung von hochenergetischen prompten Gammastrahlen zu untersuchen, die in homogenen Plexiglas-Targets durch einen Protonen-Bleistiftstrahl emittiert werden. Die Motivation hierfür ist, die Detektionseffizienz der Streuerebene zu maximieren, wobei jedoch die Energieauflösung vernachlässigt wird. Targetverschiebungen, sowie Änderungen der Targetdicke und der Teilchenenergie werden untersucht. In einer Kollaboration zwischen OncoRay, HZDR and IBA, wird der erste Test des PGT-Konzepts an einem klinischen Protonenbeschleuniger (Westdeutsches Protonentherapiezentrum Essen) mit mehreren Detektoren und heterogenen Phantomen durchgeführt. Die Sensitivität der Methode hinsichtlich Reichweitenveränderungen wird erforscht. Des Weiteren wird der Einfluss von Untergrund und Stabilität des Zeitprofils des Strahlenbündels untersucht, sowie die Zeitverschmierung des Bündels für verschiedene Protonenenergien charakterisiert. Für die Materialauswahl für den Absorber der CK ergibt sich, dass sich BGO dem lichtstärkeren LSO Szintillator angleicht. Der Grund dafür sind die höheren Energien der prompten Gammastrahlung im Vergleich zum PET Szenario, welche die Energie-, Orts- und Zeitauflösung von BGO stark verbessern. Anhand von offensichtlichen Änderungen der Rückprojektionsbilder zeigt sich, dass mit der BBCK Verschiebungen einer punktförmigen radioaktiven Quelle erfolgreich detektiert, Linienquellen rekonstruiert und Verschiebungen der Protonenreichweite um einen Zentimeter identifiziert werden. Für die PGT-Experimente können mit einem einzigen Detektor Reichweitenunterschiede von fünf Millimetern für definierte heterogene Targets bei klinisch relevanten Dosen detektiert werden. Dies wird durch den numerischen Vergleich der Spektrumform ermöglicht. Bei größerer Ereigniszahl können Reichweitenunterschiede von bis zu zwei Millimetern detektiert werden. Die experimentellen Daten werden durch analytische Modellierung wiedergegeben. Die CK und das PGT-Konzept sind ambitionierte Ansätze zur Verifizierung der Reichweite in der Protonentherapie basierend auf PGI. Intensive Detektorcharakterisierung und Tests an klinischen Einrichtungen sind Pflicht für die Entwicklung geeigneter Prototypen, da der Energiebereich prompter Gammastrahlung sich über mehrere MeV erstreckt, was nicht dem Normbereich der traditionellen medizinischen Anwendungen entspricht. Im Bezug auf die Materialauswahl der CK wird ersichtlich, dass BGO trotz der allgemeinen Überlegenheit von LSO für die Anwendung im Bereich PGI aufholt. Wegen des niedrigeren Preises, der höheren Photoabsorptionseffizienz und der nicht vorhandenen Eigenaktivität erscheint BGO als eine konkurrenzfähige Alternative für die Absorberebene der CK im Vergleich zu LSO. Die Ergebnisse der BBCK, welche mit relativ einfachen Mitteln gewonnen werden, heben die potentielle Anwendung von Compton-Kameras für die Bildgebung prompter hochenergetischer Gammastrahlen hervor. Trotzdem stellen technische Beschränkungen wie die mangelnde Anzahl von Messereignissen pro Bestrahlungspunkt (falls klinische Ströme genutzt werden) die Anwendbarkeit der CK als Echtzeit- und in vivo Reichweitenverifikationsmethode in der Protonentherapie in Frage. Die PGT-Methode ist ein alternativer Ansatz, welcher aufgrund der geringeren Kosten und der höheren Effizienz eine schnellere Umsetzung in die klinische Praxis haben könnte. Ein Protonenbunchmonitor, höherer Detektordurchsatz und eine quantitative Reichweitenrekonstruktion sind die weiteren Schritte in Richtung eines klinisch anwendbaren Prototyps, der signifikante Reichweitenunterschiede für die stärksten Bestrahlungspunkte detektieren könnte. Die experimentellen Ergebnisse unterstreichen das Potential dieser Reichweitenverifikationsmethode an einem klinischen Bleistiftstrahl und lassen diesen neuartigen Ansatz als eine vielversprechende Alternative auf dem Gebiet der in vivo Dosimetrie erscheinen.

Intensity modulated proton therapy (IMPT) in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) offers superior advantages over conventional photon therapy, by generating high conformal doses to the target volume and improved sparing of the organ at risks (OARs). Besides, robust treatment planning approaches, which account for uncertainties directly into the plan optimization process, are able to generate high quality plans robust against uncertainties compared to a PTV margin expansion approach. During radiation treatment, patients are prone to present anatomical variations during the treatment course, which can be random deviations in patient positioning, as well as treatment-induced tumor shrinkage and patient weight variations. For IMPT plans using a PTV margin expansion, these anatomical variations might disturb the calculated nominal plan, with a decrease to the dose delivered to the target volume and/or increased dose to the OARs above its tolerance, and a plan adaptation might be needed. However, the influence of these anatomical variations in robustly optimized plans for HNSCC entities has not been determined. The first part of this thesis compared two proton therapy methods, single-field optimization (SFO) and multi-field optimization (MFO), applied to the treatment of unilateral HNSCC target volumes, consisting of a cohort of 8 patients. For each method, a PTV-based and a robustly optimized plan were generated, resulting in four plans per patient. The four plans showed adequate target coverage on the nominal plan, with larger doses to the ipsilateral parotid gland for both SFO approaches. No plan showed a clear advantage when variations in the anatomy during the treatment course were considered, and the same was observe considering additional setup and range uncertainties. Hence, no plan showed a decisive superiority regarding plan robustness and potential need of replanning. In the second part of this thesis, an anatomical robustly optimized plan approach was proposed (aRO), which considers additional CT datasets in the plan optimization, representing random non-rigid patient positioning variations. The aRO approach was compared to a classical robustly optimized plan (cRO) and a PTV-based approach for a cohort of 20 bilateral HNSCC patients. PTV-based and cRO approaches were not sufficient to account for weekly anatomical variations, showing a degradation in the target coverage in 10 and 5 of 20 cases, respectively. Conversely, the proposed aRO approach was able to preserve the target coverage in 19 of 20 cases, with only one patient requiring plan adaptation. An extended robustness analysis conducted on both cRO and aRO plan approaches considering weekly anatomical variations, setup and range errors, showed that the variations in anatomy were the most critical variable for loss in target coverage, while setup and range uncertainties played a minor role. The price of the increased plan robustness for the aRO approach was a significant larger integral dose to the healthy tissue, compared to the cRO plan. However, the increase in integral dose was not reflected on the planned dose to the OARs, which were comparable between both plans. Therefore, the price for a superior plan robustness can be considered as low. In the current clinical practice, the implementation of the aRO approach would be able to reduce the need of plan adaptation. For its application, the acquisition of additional planning CT datasets, considering a complete patient repositioning between scans is required, in order to simulate random non-rigid position variations as simulated in this study by the use of the first two weekly cCTs in the plan optimization. Further studies using multiple planning CT acquisition, including strategies to reduce the patient CT dose such as dual-energy CT and iterative reconstruction algorithms, are needed to confirm the presented findings. Additionally, the aRO approach applied to other body sites and entities might also be investigated. In near future, further in-room imaging methods such as cone-beam CT and magnetic resonance imaging, optimized for proton therapy, might be used to acquire additional datasets. Moreover, alternative approaches capable of modeling variations in patient positioning as biomechanical models and deep learning methods might be able to generate in silico additional image datasets for use in proton treatment planning. In summary, this thesis proposes an additional contribution for robust treatment planning in IMPT, with the generation of treatment plans robust against anatomy variations, together with setup and range uncertainties, which can benefit the clinical workflow by reducing the need of plan adaptation.:Contents List of Figures List of Tables List of Abbreviations 1 Introduction 2 Proton Therapy 2.1 Rationale for Proton Therapy 2.2 Beam Delivery Techniques 2.2.1 Passive Scattering 2.2.2 Pencil Beam Scanning 2.3 Uncertainties in Proton Therapy 2.3.1 Target Volume Definition 2.3.2 Range Uncertainty 2.3.3 Setup Uncertainty 2.3.4 Biological Uncertainty 2.3.5 Anatomical Variations 3 Robust Treatment Planning and Robustness Evaluation 3.1 Robust Treatment Planning 3.1.1 Including Uncertainties in the Optimization 3.1.2 Differences Between Approaches 3.2 Robustness Evaluation 3.2.1 Error Scenarios 3.2.2 Visual Evaluation of Plan Robustness 3.2.3 Summary 4 Illustration of Robust Treatment Planning in a Simple Geometry 4.1 Plan Design 4.2 Plan Results 4.2.1 Doses on Nominal Plan 4.2.2 Influence of Uncertainties in Plan Robustness 4.3 Discussion and Conclusion 5 Evaluation of Robust Treatment Plans in Unilateral Head and Neck Squamous Cell Carcinoma 5.1 Study Design 5.1.1 Calculation Parameters 5.1.2 Plan Robustness Evaluation 5.2 Results 5.2.1 Evaluation of Nominal Plan Doses 5.2.2 Evaluation of Plan Robustness Against Uncertainties 5.3 Discussion 5.4 Conclusions 6 Assessment of Anatomical Robustly Optimized Plans in Bilateral Head and Neck Squamous Cell Carcinoma 6.1 Anatomical Robust Optimization 6.2 Study Design 6.2.1 Calculation Parameters 6.2.2 Assessment of Plan Robustness 6.3 Results 6.3.1 Evaluation of Nominal Plan Doses 6.3.2 Evaluation of Plan Robustness Against Uncertainties 6.4 Discussion 6.4.1 Robustness Against Anatomical Variations 6.4.2 Robustness Against Additional Setup and Range Uncertainties 6.4.3 Study Limitations 6.5 Conclusions 7 Summary 8 Zusammenfassung Bibliography Appendix

Hintergrund: Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs könnten von der Protonentherapie (PT) profitieren, aufgrund ihres Potentials der Schonung von Risikoorganen. Jedoch führen die inter- und intrafraktionelle Beweglichkeit der Bauchspeicheldrüse zu hohen Unsicherheiten bei der Dosisapplikation und erfordern daher große Sicherheitssäume. Aufgrund des hohen Weichgewebskontrastes in der MRT und der Möglichkeit der Echtzeitbildgebung gewinnt die Unterstützung der Strahlentherapie durch die MRT stetig höheres Interesse. In der Translation von konventioneller Röntgen-geführter XT zur MR-geführten PT müssen Methoden zur Kontrolle der inter- und intrafraktionellen Organbeweglichkeit re-evaluiert, adaptiert oder neu entwickelt werden. Fragestellung/Hypothese: Für die interfraktionelle Bewegungskontrolle wurde die Hypothese aufgestellt, dass der neu entwickelte Flüssigmarker BioXmark®, injiziert in Pankreasgewebe, sichtbar in der MR-Bildgebung ist und verglichen zu üblich verwendeten soliden Markern die Bildartefakte reduziert. Für die intrafraktionelle Bewegungskontrolle wurde erwartet, dass ein Patienten-individuelles MR-kompatibles Korsett die atmungs-induzierte Pankreasbeweglichkeit reduziert, von Patienten mit Tumoren im Oberbauch gut vertragen wird und in die PT implementiert werden kann. Ein 4D MR-Linac Bewegungsphantom wurde für die Evaluierung der Geometrietreue und der Genauigkeit der Bewegungswiedergabe des genutzten diagnostischen 3.0 T MR Scanners verwendet. Es wurde erwartet, dass dieses Phantom für die Verwendung am diagnostischen MR Scanner implementiert werden kann und für die Qualitätssicherung von bewegungscharakterisierenden MR Pulssequenzen genutzt werden kann. Material und Methode: Die MR Eigenschaften von BioXmark® wurden in einer Phantomstudie durch MR Relaxometrie quantitativ analysiert und verglichen mit zwei Arten von soliden Marker. Des weiteren wurde die MR-Sichtbarkeit von BioXmark® das erste mal in ex vivo tumorösem Pankreasgewebe getestet für Markern dreier Größenkategorien (20/25 µL, 50/60 µL, 100 µL), injeziert mit jeweils drei verschiedenen Nadelgrößen (18 G, 22 G, 25 G). Ein 4D MR-Linac Bewegungsphantom wurde für den diagnostischen 3.0 T MR Scanner unserer Klinik kommissioniert und Programme für die automatische Evaluierung der 3D Geometrietreue und Genauigkeit der Bewegungscharakterisierung entwickelt. Drei Korsetts aus verschiedenen Materialien (PU, PE, 3DPE) wurden in Bezug auf die Verwendbarkeit in der PT untersucht. Des weiteren wurde der Effekt der Korsetts auf die Reduzierung der Pankreasbeweglichkeit bei einem gesunden Freiwilligen analysiert, mittels zeitaufgelöster 2D-cine MRT und respirationskorrelierter 4D-MRT in einem 1.5 T MR Scanner. Daraufhin wurde eine klinische Studie durchgeführt, die 13 Patienten mit Tumor im Oberbauch einschloss. Im Rahmen der Studie wurde der Effekt des verwendeten 3DPE Korsetts auf die Reduktion der Pankreasbeweglichkeit analysiert, mittels 2D-cine MRT und 4D-MRT in einem 3.0 T MR Scanner. Abschließend wurde die Patienten-Verträglichkeit bei Anwendung des Korsetts analysiert. Ergebnisse: Für BioXmark® wurde keine Korrelation zwischen der Intensität der Sichtbarkeit und Artefakte gefunden (RS = 0.0) und nur eine schwache Korrelation zwischen der Größe der Sichtbarkeit und Artefakte (RS = 0.4). Im Gegensatz dazu wurde für die soliden Marker eine lineare Abhängigkeit der Größe der Sichtbarkeit und Artefakte (RS = 0.99) und eine nicht-lineare Abhängigkeit zwischen der Intensität der Sichtbarkeit und Artefakte gefunden (RS = 0.964). Nach Injektion in drei ex vivo Pankreas-Resektionspräparate war BioXmark® als Hypointensität in sowohl T1- als auch T2- gewichteten MR Bildgebung sichtbar. Marker aller drei getesteten Größenkategorien waren in klinisch verwendeten MR Sequenzen detektierbar. Jedoch führte eine diffuse Gelierung oder Injektion zu nah am Geweberand zur Minderung der Detektierbarkeit. Dies hatte zur Folge hatte, dass 4 von in Summe 17 Markern in der MR-Bildgebung nicht erkennbar waren. Das MR-Linac Bewegungsphantom wurde erfolgreich am diagnostischen 3.0 T MR Scanner kommissioniert. Eine Fixierungs- und Positionierungshilfe wurde entwickelt und konstruiert, die eine sichere und reproduzierbare Positionierung des Aktuators und des Phantoms (< 0.4mm) ermöglichte. Ein Programm zur automatischen Verzerrungsanalyse wurde entwickelt, basierend auf einer Referenz-CT Aufnahme. Die Auswertung einer klinisch verwendeten 3D GRE Sequenz offenbarte eine maximale Verzerrung von 1.3mm in einem elliptischen Zylindervolumen von 15×23×6 cm³. Das Referenz-CT offenbarte zusätzlich einen Abweichung der eingestellten Targetbeweglichkeit in AP/LR Richtung. Kontrastreiche und geometrisch korrekte 2D-cine MR Bilder des sich bewegenden Phantom-Targets konnten aufgenommen werden. Ein Programm für ein automatisiertes Target-Tracking wurde entwickelt, welches eine hohe Genauigkeit der bewegungscharakterisierenden Sequenzen bestätigte (< 0.2mm in 2D-cine MRT, < 0.3mm in 4D-MRT). Eine vergleichbare Reduzierung der respirationsbedingten Pankreas-Bewegung von 46%–56% (7.7mm – 9.4 mm) wurde für die drei getesteten Korsetts gefunden. Die Materialanalyse führte jedoch zum Ausschluss des PU Korsetts für die Verwendung in der PT, aufgrund der gravierenden Heterogenität des Korsettmaterials. Das 3DPE Korsett wurde als für die PT implementierbar bewertet, wobei eine direkte Integration in der PT Planung mit der klinisch verwendeten Hounsfield-SPR Übersetzungstabelle möglich war. Das 3DPE Korsett wurde für 13 Patienten mit Tumor im Oberbauch in den PT Arbeitsablauf integriert, in welchem das Korsett von den Patienten gut toleriert wurde. Die MR-basierte Analyse der respirationsbedingten Pankreasbewegung in 9 Patienten mit und ohne Korsett ergab eine Reduzierung der Beweglichkeit um 37% (~3.3 mm). Schlussfolgerungen: BioXmark® und das entwickelte 3DPE Korsett wurden als verwendbar für die MR geführte PT bewertet. BioXmark® war in der MR-Bildgebung als Hypointensität sichtbar, unabhängig von der verwendeten MR Pulssequenz, solange die Markergröße die Voxelauflösung überschritt. Die MR-Sichtbarkeit von BioXmark® sollte jedoch in vivo getestet werden, da sich dort die Gelierung unterscheiden könnte und dementsprechend die Sichtbarkeit beeinflussen könnte. Das MR-Linac Bewegungsphantom kann in Zukunft für QA von bewegungscharakterisierenden Pulssequenzen des diagnostischen MR Scanners verwendet werden. Dies ist empfohlen, wann immer neue Pulssequenzen implementiert werden. Das entwickelte Korsett reduziert die respirationsbedingte Pankreas-Beweglichkeit in Patienten mit Tumor im Oberbauch um ~37% und kann in Zukunft für die MR geführte PT verwendet werden. Die Studie offenbarte jedoch auch, dass eine erhebliche Anzahl an Patienten nicht von der Verwendung eines Korsetts profitiert, aufgrund ihrer initial geringen Beweglichkeit bei freier Atmung (< 6 mm). Schlussfolgernd ist eine vorherige Einschätzung der Beweglichkeit jedes individuellen Patienten bei freier Atmung zu empfehlen, bevor eine Entscheidung über die Implementierung des Korsetts in der PT getroffen wird.

The prompt gamma-ray timing (PGT) method offers a relatively simple approach for range verification in proton therapy. Starting from the findings of previous experiments, several steps toward a clinical application of PGT have been performed in this work. First of all, several scintillation materials have been investigated in the context of PGT. The time resolution was determined at high photon energies in the MeV-region. In conclusion, the fast and bright scintillator CeBr3 is the material of choice in combination with a timing photomultiplier tube as light detector. A second study was conducted at Universitäts Protonen Therapie Dresden (UPTD) to characterize the proton bunch structure of a clinical beam concerning its time width and relative arrival time. The data is mandatory as input for simulation studies and to correct for phase drifts. The obtained data could furthermore be used for the first 2D imaging of a heterogeneous phantom based on prompt gamma-rays. In a last step, a PGT prototype system was designed using the findings from the first two studies. The prototype system is based on a newly developed digital spectrometer and a CeBr3 detector. The device is characterized at the ELBE bremsstrahlung beam. It was verified that the prototype operates within the specifications concerning time and resolution as well as throughput rate. Finally, for the first time the PGT system was used under clinical conditions in the treatment room of UPTD. Here, PGT data was obtained from the delivery of a three-dimensional treatment plan onto PMMA phantoms. The spot-by-spot analysis helped to investigate the performance of the prototype device under clinical conditions. As a result, range variations of 5 mm could be detected for the first time with an uncollimated system at clinically relevant doses. To summarize, the obtained results help to bring PGT closer to a clinical application.