When it comes to dry powder inhalation (DPI), adhesive mixtures are the most widely used formulation type. Various techniques have been developed to generate inhaled drug particles and improve the delivery efficiency of DPI formulations. For dry powder inhaler formulations (DPIs), micronized drug powders are usually mixed with lactose carriers to improve powder handling during manufacturing and powder aerosol delivery during patient use. The performance of DPI systems is strongly dependent on several formulation factors, the construction of the delivery device and the inhalation technique. There is a growing interest in DPI in new medical areas such as vaccines and antibiotics which requires further development and challenges to ensure physical and aerosolization stability of DPI.  This project aims to discuss the development of inhalation therapy, the challenges during formulation processes, the mixing process and the use of excipients in pulmonary drug delivery in DPIs. Further, the project is covered by experiments based on the literature overview and performed at the Department of Pharmaceutical Biosciences at Uppsala University. Bulk density was measured on three series of adhesive mixtures with increasing amounts of fine particles. In two series, small amounts of Magnesium Stearate, 0,1% and 0,01% were added.

La voie pulmonaire suscite un intérêt grandissant pour l’administration systémique des peptides et protéines thérapeutiques, aujourd’hui encore administrés essentiellement par voie parentérale. Un microsystème a été conçu pour permettre de faciliter et accélérer les études in vitro de criblage de différentes biomolécules actives et de sélectionner les formulations les plus adaptées à leur pénétration à travers l’épithélium pulmonaire, en vue de sélectionner les meilleurs candidats à une administration par voie pulmonaire. Organisé en deux configurations distinctes, ce microsystème permet dans un premier temps d’obtenir des barrières épithéliales pulmonaires polarisées et jointives (cellules Calu-3) en seulement 7 jours dans des micropuits de 1mm², sans avoir à renouveler le milieu nutritif ni avoir recours à un appareillage externe associé au microsystème. Grâce à la mise au point d’une technique simple de fabrication, des plateformes de culture contenant jusqu’à 12 micropuits en parallèle sont aujourd’hui fabriquées de manière standardisée. L’évaluation du passage de molécules est ensuite réalisée sous une deuxième configuration dédiée à la mesure de la perméabilité des barrières épithéliales cultivées en micropuits. La capacité de différents candidats (nanoparticules et biomolécules) à traverser l’épithélium pulmonaire a été étudiée. Le passage de nanoparticules de PLGA revêtues de chitosane ainsi que le passage de l’insuline ont été démontrés avec succès. Enfin, l’électrophorèse capillaire couplée à une détection par fluorescence induite par laser (EC-LIF), compatible avec les faibles volumes manipulés dans ce microsystème, a été exploitée pour la détection et la quantification de l’insuline après passage des barrières pulmonaires miniaturisées. A cette fin, l’insuline a soit été marquée par le FITC, soit complexée à un anticorps ou a un aptamère fluorescents. A l’heure actuelle, seule la méthode développée pour le marquage de l’insuline par le FITC est utilisable à des fins de quantification, mais le recours à un aptamère a montré des premiers résultats encourageants. / The pulmonary route is of increasing interest for the systemic administration of therapeutic proteins and peptides, still largely administered parenterally. A microdevice was designed to facilitate and accelerate the in vitro screening studies of various active biomolecules and to select the most suitable formulations for penetration through the lung epithelium, in order to select the best candidates for an administration via the lungs. Organized in two distinct configurations, this microdevice allows as a first step the culture of tight polarized bronchial epithelial barriers (Calu-3 cells) in 7 days in 1 mm² microwells, without the need for medium renewal or the use of an external apparatus. A simple manufacturing technique was developed and glass culture platforms containing 12 parallel microwells can be obtained in a standardized manner. The ability of molecules to cross the pulmonary barrier is then performed in the second configuration of the microdevice, which is dedicated to the permeability measurement of the tight epithelial Calu-3 barriers cultured in microwells. Among the different candidates studied (nanoparticules and biomolecules), the pulmonary barrier permeability regarding PLGA nanoparticules coated with chitosan and regarding insulin has been successfully demonstrated. Finally, capillary electrophoresis with laser induced-fluorescence (CE-LIF), a technique compatible with the low volumes handled in this microdevice, has been exploited for insulin detection and quantification after its transport across the miniaturized pulmonary barriers. To this end, insulin was either FITC-labeled or complexed with a fluorescent antibody or aptamer. Currently, only the derivatization method can be used for a quantification purpose, but the use of an aptamer to indirectly quantitate insulin has shown encouraging results.

L'objectif de ce travail de thèse a été d'élaborer et de caractériser des systèmes de nanovecteurs de nature lipidique, encapsulant le dipropionate de beclomethasone (DPB), adaptés à l'administration pulmonaire par nébulisation. Deux types de nanovecteurs lipidiques : des liposomes et des nanoparticules lipidiques incluant les nanoparticules solides (SLN) et les nanoporteurs lipidiques (NLC), ont été développés. Les liposomes ont été préparés par la technique d'injection d'éthanol. La technique appliquée pour la préparation des nanoparticules lipidiques était l'homogénéisation à haute vitesse. La taille, l'efficacité d'encapsulation du DPB ainsi que les profils de libération ont été satisfaisants. De plus la nébulisation de ces systèmes et la modélisation mathématiques de la déposition in vitro ont révélé des résultats prometteurs. Finalement, une technique de production des liposomes utilisant un réacteur membranaire a été étudiée pour une production à grande échelle / The objective of this work was to prepare and to characterize lipidic nanocarriers systems encapsulating the beclomethasone dipropionate (BDP) and adapted to the nebulized pulmonary drug delivery. Two types of lipidic carriers: the liposomes and the lipidic nanoparticles including the solid lipid nanoparticles (SLN) and the nanostructured lipid carriers (NLC) were developed. Liposomes were prepared by the optimised ethanol injection based technology. The lipid nanoparticles were prepared by using the high shear homogenization process. Small sized particles, with high BDP encapsulation efficiency as well as a prolonged release effect in vitro were successfully obtained. Furthermore, the nebulized suspensions characteristics and deposition mathematical simulation in vitro revealed promising results. Finally, a liposomes production technique using a membrane contactor was investigated in order to produce large batches

Empreintes moléculaires pour la libération contrôlée des analogues de nucléosides : la ribavirine pour le traitement du virus Influenza A par voie pulmonaire et l’adénosine-5’-monophosphate.Nous nous sommes concentrés dans un premier lieu au développement de différentes formulations de MIPs enbulk sous forme hydrogels afin de mettre en place des systèmes de libération contrôlée de la ribavirine sous différents stimuli. Ensuite, nous nous sommes basés sur l’approche de « Dummy-template » en utilisant la 2’,3’,5’-tri-O-acétylribavirine afin de diminuer la polarité de la ribavirine et ainsi accéder à differents solvants aprotique pour mieux stabiliser le complexe de pré-polymèrisation. Cette étude a été faite en utilisant de nouveaux monomères synthétisés au sein du laboratoire et en les comparants avec un monomère commercial tel que l’acide méthacrylique. Ces différents MIPs ont montré des différences d’adsorption vis à vis de la ribavirine mais aussi des profils et des cinétiques de relargage différents et dépendant du milieu de libération ou de la température.Dans un deuxième temps, nous avons transposé certaines formulations utilisant la 2’,3’,5’-tri-O-acétyl-ribavirine comme molécule template vers la synthèse de billes imprimées. Les MIPs sphériques obtenus ont permis d’avoir la géométrie et le diamètre recherchés pour être administrés par voie pulmonaire. L’incorporation de différents co-monomères ont permis de modifier l’architecture de ces billes en les rendant thermosensibles ou fluorescentes.Finalement, nous avons, cette fois, synthétisé des polymères imprimés pour la libération contrôlée de l’adénosine-5’-monophosphate. Dans cette étude, nous avons étudié la libération à partir de la forme sphérique obtenue par polymérisation en émulsion de pickering inverse. / This thesis report presents the synthesis of new polymeric cargos associated with molecular imprinting technology for the controlled release of nucleoside analogs: ribavirin for the treatment of pulmonary influenza A and adenosine 5'-monophosphate.At first, we focused on the development of different formulations of bulk MIPs in hydrogel form with the aim of setting up controlled release systems for ribavirin under different stimuli. Then, we carried out a "Dummy-template"approach using 2 ', 3', 5'-tri-O-acetyl-ribavirin in order to reduce the polarity of ribavirin so that we could explore different aprotic solvents to better stabilize the pre-polymerization complex. This study was accomplished by the use of new monomers synthesized within the laboratory and by comparing them with a commercial monomer such as methacrylic acid.These different MIPs showed differences in adsorption with respect to ribavirin but also different release profiles and kinetics depending on the release medium or the temperature.Secondly, we transposed the best formulations using 2 ', 3', 5'-tri-O-acetyl-ribavirin as template molecule towards the synthesis of imprinted beads. The spherical MIPs obtained showed desired geometry and diameter to be administeredby the pulmonary route. The incorporation of various co-monomers allowed to modify the architecture of these beads bymaking them thermosensitive or fluorescent.Lastly, this time, we have synthesized imprinted polymers for the controlled release of adenosine-5'-monophosphate. In this part, we studied the release from the spherical shape obtained by inverse Pickering emulsion polymerization.