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When it comes to dry powder inhalation (DPI), adhesive mixtures are the most widely used formulation type. Various techniques have been developed to generate inhaled drug particles and improve the delivery efficiency of DPI formulations. For dry powder inhaler formulations (DPIs), micronized drug powders are usually mixed with lactose carriers to improve powder handling during manufacturing and powder aerosol delivery during patient use. The performance of DPI systems is strongly dependent on several formulation factors, the construction of the delivery device and the inhalation technique. There is a growing interest in DPI in new medical areas such as vaccines and antibiotics which requires further development and challenges to ensure physical and aerosolization stability of DPI.  This project aims to discuss the development of inhalation therapy, the challenges during formulation processes, the mixing process and the use of excipients in pulmonary drug delivery in DPIs. Further, the project is covered by experiments based on the literature overview and performed at the Department of Pharmaceutical Biosciences at Uppsala University. Bulk density was measured on three series of adhesive mixtures with increasing amounts of fine particles. In two series, small amounts of Magnesium Stearate, 0,1% and 0,01% were added.

L'optimisation d'une opération de mélange de poudre repose essentiellement sur un travail expérimental à l'échelle du laboratoire qui doit pouvoir être transposer aux mélangeurs de plus grandes tailles. Définir des lois d'extrapolation et améliorer notre connaissance de la dynamique du mélange est donc nécessaire. Dans ces travaux, la dynamique de mélange au sein des mélangeurs Turbula® a été étudiée en s'appuyant sur l'analyse des cinétiques de mélange et des fonctions d'autocorrélation pour plusieurs systèmes particulaires. Selon les vitesses de rotation de l'axe moteur, 3 régimes d'écoulement ont été définis et les principaux mécanismes de mélange et de ségrégation apparaissant pour chacun de ces régimes ont été identifiés en lien avec les propriétés d'écoulement des produits. Dans un deuxième temps, les qualités de mélange obtenues dans différentes tailles de mélangeurs ont été comparées sur la base du principe des similitudes afin de mettre en évidence les facteurs ayant une influence lors du passage d'une taille de mélangeur à une autre. Enfin dans le cadre d'une application industrielle, une méthodologie s'appuyant sur l'intensité de ségrégation et l'autocorrélation spatiale, a été développée pour identifier des défauts d'homogénéité au sein de plaques bipolaires composites / The optimization of a powder mixing step typically involves an experimental work at lab scale in order to be transposed to larger mixers. Defining scale-up laws and improving our knowledge of the mixing dynamics remains some of the mains industrial issues of this century. In this work, the mixing dynamics of several particulate systems has been studied in Turbula mixers thanks to the analysis of mixing kinetics and autocorrelation functions. According to the engine speed, three flow regimes have been defined. The corresponding main mixing and segregation mechanisms at play for each of these regimes have been identified in relation with the flow properties of the products. In a second phase, the qualities of the mixtures obtained in the different mixer sizes have been compared on the basis of the principle of similarities in order to shed light the factors which influencing scale-up. Finally, as part of an industrial application, a methodology has been developed using the concept of intensity of segregation and the spatial autocorrelation tools to identify heterogeneities in bipolar plates made of composite materials

Powder mixing is an essential operation in various industrial fields, such as pharmaceuticals, agro-food, cements, etc. Continuous powder mixing, as an alternative to conventional batch mixing, has attracted a lot of interest mainly due to its capacity in handling high volume manufacturing. This work aims at the contribution to the implementation of process control applications for powder mixing in a pilot-scale continuous mixer. Prior to developing process control strategies, new developments have been presented for better understanding continuous mixing of two components. Hold-up weight and relative hold-up weight distribution of each component in the whole mixer have been experimentally investigated under different operating conditions. An improved Markov chain model has been finally presented to predict the mean concentration of the mixtures obtained at the mixer's outlet. The implementation of a proportional-integral-derivative (PID) controller has been experimentally performed as an initial attempt to real-time control the homogeneity of the mixture produced. The rotational speed of the stirrer, identified as an important deciding factor towards the mixer's efficiency, has been considered as the manipulated variable. The closed-loop control is based on either the mean concentration or the relative standard deviation. The performances of the proposed closed-loops have been evaluated for continuous mixing subjected to step changes in feed rates of the mixer. Four case studies have been defined and presented. The main challenge in the process control system is the tuning of PID parameters. The performance of closed-loop control of either the mean concentration or the relative standard deviation has been compared to open-loop operation.

Le mélange de poudres est une opération essentielle dans divers domaines industriels, tels que les produits pharmaceutiques, agro-alimentaires, ciments, etc. Le mélange de poudres en continu, comme alternative intéressante au mélange conventionnel en batch, suscite beaucoup d'intérêt surtout en raison de sa capacité à gérer de grands volumes de production. Ce travail vise à contribuer à l'implémentation des applications de contrôle-commande. Avant de développer des stratégies de contrôle-commande, de nouveaux développements ont été présentés pour mieux comprendre le mélange continu de deux composants. La masse retenue et la répartition relative de la masse retenue de chaque composant dans le mélangeur ont été étudiées et prédites sous les différentes conditions opératoires. L'amélioration d'un modèle basé sur les chaînes de Markov a été finalement présentée pour prédire la concentration moyenne des mélanges obtenus à la sortie du mélangeur. L'implémentation d'un contrôleur PID a été expérimentalement réalisée comme une première tentative pour contrôler en temps réel l'homogénéité du mélange produit. La vitesse de rotation du mobile d'agitation, identifiée comme un facteur important influençant l'efficacité du mixer, a été considérée comme la variable manipulée. La commande en boucle fermée est basée, soit sur la concentration moyenne, soit sur le coefficient de variation. Les performances des boucles fermées proposées ont été évaluées pour le mélange continu subi à des changements d'échelon dans les débits d'alimentation du mélangeur. Quatre études de cas ont été définies et présentées. Le défi principal dans le système de contrôle-commande est le réglage des paramètres PID. La performance de commande en boucle fermée soit de la concentration moyenne, soit du coefficient de variation a été comparée à l'opération en boucle ouverte. / Powder mixing is an essential operation in various industrial fields, such as pharmaceuticals, agro-food, cements, etc. Continuous powder mixing, as an alternative to conventional batch mixing, has attracted a lot of interest mainly due to its capacity in handling high volume manufacturing. This work aims at the contribution to the implementation of process control applications for powder mixing in a pilot-scale continuous mixer. Prior to developing process control strategies, new developments have been presented for better understanding continuous mixing of two components. Hold-up weight and relative hold-up weight distribution of each component in the whole mixer have been experimentally investigated under different operating conditions. An improved Markov chain model has been finally presented to predict the mean concentration of the mixtures obtained at the mixer's outlet. The implementation of a proportional-integral-derivative (PID) controller has been experimentally performed as an initial attempt to real-time control the homogeneity of the mixture produced. The rotational speed of the stirrer, identified as an important deciding factor towards the mixer's efficiency, has been considered as the manipulated variable. The closed-loop control is based on either the mean concentration or the relative standard deviation. The performances of the proposed closed-loops have been evaluated for continuous mixing subjected to step changes in feed rates of the mixer. Four case studies have been defined and presented. The main challenge in the process control system is the tuning of PID parameters. The performance of closed-loop control of either the mean concentration or the relative standard deviation has been compared to open-loop operation.

Les matériaux granulaires sont omniprésents, ils se trouvent aussi bien dans la nature que dans quelques applications industrielles. Parmi les applications industrielles utilisant les matériaux granulaires, on cite le mélange des poudres dans les industries agro-alimentaires, chimiques, métallurgiques et pharmaceutiques. La caractérisation et l'étude du comportement de ces matériaux sont nécessaires pour la compréhension de plusieurs phénomènes naturels comme le mouvement des dunes et les avalanches de neige, et de processus industriels tel que l'écoulement et le mélange des grains dans un mélangeur. Le comportement varié des matériaux granulaires les rend inclassables parmi les trois états de la matière : solide, liquide et gazeux. Ceci a fait dire qu'il s'agit d'un ``quatrième état'' de la matière, situé entre solide et liquide. L'objectif de ce travail est de concevoir et de mettre en oeuvre des méthodes efficaces d'éléments discrets pour la simulation et l'analyse des processus de mélange et de ségrégation des particules ellipsoïdales dans des mélangeurs culbutants industriels tels que le mélangeur à cerceaux. Dans la DEM l'étape la plus critique en terme de temps CPU est celle de la détection et de résolution de contact. Donc pour que la DEM soit efficace il faut optimiser cette étape. On se propose de combiner le modèle du potentiel géométrique et la condition algébrique de contact entre deux ellipsoïdes proposée par Wang et al., pour l'élaboration d'un algorithme efficace de détection de contact externe entre particules ellipsoïdales. Puis de de prouver un résultat théorique et d'élaborer un algorithme pour le contact interne. D'autre part, le couplage DEM-chaîne de Markov permet de diminuer très sensiblement le temps de simulation en déterminant la matrice de transition à partir d'une simulation à courte durée puis en calculant l'état du système à l'aide du modèle de chaîne de Markov. En effet, en utilisant la théorie des matrices strictement positives et en se basant sur le théorème de Perron-Frobenius on peut approximer le nombre de transitions nécessaires pour la convergence vers un état donné. / The importance of granular mixing for many process industries dealing with powders and grains can hardly be exaggerated. For example, chemical, food, and pharmaceutical industries usually require blending different particulate materials. High-quality products ranging from polymers and pharmaceuticals to ceramics and semiconductors increasingly depend on reliable granular flow and high quality and controllable granular mixing processes. In this work we implement a discrete element method for the simulation and analysis of mixing and segregation of ellipsoidal particles inside industrial tumbling blenders. The most critical step in term of time CPU in a discrete element simulation is the detection and resolution of contact. We use the algorithm of separating plane of ellipsoids and the algebraic condition on the separation of two ellipsoid algebraic conditions for the development of an efficient contact detection algorithm for ellipsoidal particles and to prove a theoretical result and a new algorithm for the internal contact. However, the coupling between DEM and Marckov chain makes it possible to very appreciably decrease the simulation time by determining the transition matrix of a short time simulation then by calculating the state from the system using the model from chain from Markov. Indeed, by using the theory of the strictly positive matrices and while basing oneself on the theorem of Perron-Frobenius we can approximate the number of transitions necessary for convergence towards a given state.