A doença de Chagas é uma doença tropical negligenciada de alta prioridade nos programas de pesquisa e desenvolvimento da Organização Mundial da Saúde (OMS). Endêmica em 21 países da América Latina, a doença tem recentemente se tornado uma preocupação de saúde em outras regiões do planeta, como a América do Norte, Europa, Oceania e Ásia. Causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, a doença de Chagas atinge 8-10 milhões de pessoas, de acordo com estimativas da OMS. Os únicos dois medicamentos disponíveis para o tratamento da doença são ineficazes e causam graves efeitos adversos. Este panorama tem evidenciado a urgência por novos agentes terapêuticos. O objetivo desta dissertação de mestrado é o desenvolvimento de modelos de relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR, na sigla inglesa para quantitative structure-activity relationships) para uma série de derivados piridínicos inspirados em um composto líder com potente ação anti-T. cruzi. Os modelos de QSAR foram gerados com os métodos holograma QSAR (HQSAR, na sigla inglesa para hologram QSAR); análise comparativa dos campos moleculares (CoMFA, na sigla inglesa comparative molecular field analysis); e análise comparativa dos índices de similaridade estrutural (CoMSIA, na sigla inglesa para comparative molecular similarity indices analysis). Os modelos identificaram as principais características estruturais que determinam a potência biológica destes compostos. Além disso, os modelos possuem alta consistência estatística e elevada capacidade de predição para novas moléculas. Os resultados apresentados revelam a utilidade dos modelos de QSAR no planejamento de novos antichagásicos mais potentes dentro da diversidade química explorada. / Chagas disease is a neglected tropical disease of high priority for the World Health Organization (WHO) drug discovery and development programs. Endemic in 21 countries in Latin America, the disease has recently become a public health problem in other regions of the planet, such as North America, Europe, Oceania and Asia. Caused by the parasite Trypanosoma cruzi, Chagas disease affects 8-10 million people worldwide, according to WHO. The only two available drugs are ineffective and cause serious side effects. These drawbacks have demonstrated the urgency for novel therapeutic agents. The main goal of this masters dissertation is the development of quantitative structure-activity relationships models (QSAR) for a series of pyridine derivatives having prominent activity against T. cruzi. The compounds were inspired in the structure of a lead compound with potent anti-T. cruzi action. The QSAR models were created using the methods hologram QSAR (HQSAR); comparative molecular field analysis (CoMFA); and comparative molecular similarity indices analysis (CoMSIA). The resulting models have identified key molecular features that determine the biological potency of the compounds. Furthermore, these models possess high statistical consistency and distinct ability to predict the potency of new molecules. The results reported reveal the usefulness of the developed QSAR models in the design of new antichagasic agents within this structural diversity.

Os estudos de impacto ambiental em sistemas aquáticos são de grande importância, tanto no âmbito social quanto no econômico. Estes têm que contemplar a avaliação dos danos produzidos pelos mais variados tipos de substâncias, criando a necessidade de conhecer a ação destas ao sistema em questão. O resultado da interação de substâncias com o ambiente pode ser explorado por meio de experimentos envolvendo o coeficiente de partição octanol/água (Kow). A escolha do Kow se deve ao fato deste se relacionar a interação do composto escolhido com o meio, no que diz respeito à absorção e transporte. No caso deste trabalho, uma série de fenóis foi estudada em termos do coeficiente de partição. Cálculos teóricos foram realizados como alternativa para mensuração experimental do coeficiente de partição octanol/água. A elaboração de modelos QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship) para a previsão de valores de coeficiente de partição octanol/água foi realizado por meio de cálculos envolvendo física quântica e quimiometria. Os dados das variáveis foram obtidos para o grupo de fenóis em questão utilizando os métodos de cálculos semiempíricos AM1, PM3, PM6 e PM7. A comparação dos modelos QSAR obtidos permitiu a conclusão de que, para os descritores selecionados, o conjunto de valores obtidos com o método PM7 proporcionou a criação dos melhores modelos. Utilizando como variáveis selecionadas energia eletrônica, área molecular, volume molecular, energia de repulsão core-core e massa molecular, obteve-se um modelo que acumulava aproximadamente 99,99% de toda a informação em três componentes, com um coeficiente de correlação externo (referente à calibração) em torno de 0,93, o que indica a força preditiva do modelo. A relação da toxicidade com o Índice de Qualidade das Águas também foi investigado por meio da relação dos valores LogKow obtidos e pH. Com o pKa de cada fenol proveniente de dados teóricos (e fazendo uso da relação de pKa e pH proposta por Henderson-Hasselbach), pode-se concluir que não existe influência intrínseca dos valores de LogKow nos valores de pH, verificado com o baixo coeficiente de correlação entre as variáveis, em torno de 0,15. / The environmental impact on aquatic systems are of great importance, both in the social sphere as the economic. These must include the assessment of the damage caused by all sorts of substances, creating the need to know the action of these to the system in question. The result of the interaction of substances with the environment can be explored through experiments involving octanol / water partition coefficient (Kow). The choice of Kow is due to relate the interaction of the compound with the chosen medium, as regards the absorption and transport. In the case of this work, a number of phenols was studied in terms of the partition coefficient. Theoretical calculations have been performed as an alternative to experimental measurement of octanol / water partition. The use of models QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship) for predicting values of octanol / water partition was made by means of calculations involving quantum physics and chemometrics. The data for each variable were obtained for the group concerned phenols using the semi-empirical calculation methods AM1, PM3, PM6 and PM7. A comparison of the obtained QSAR models allowed the conclusion that, for the selected descriptors, a set of values obtained with the method provided PM7 the creation of the best models. Using as selected electronic energy, molecular area, molecular volume, core-core repulsion energy and molecular mass variables, we obtained a model that accumulated approximately 99.99% of all information in three components, with an external correlation coefficient (referring to the calibration) around 0,93, which shows the predictive power of the model. The relationship of toxicity with the Water Quality Index was also investigated by means of the relation of LogKow values obtained and pH. With the pKa of the phenol from each theoretical data (and using the relationship of pKa and pH proposed by Henderson-Hasselbach), it can be concluded that there is no influence of intrinsic values LogKow in pH checked with low coefficient correlation between the variables, around 0,15.

Com o objetivo de estudar as relações quantitativas entre a estrutura química e a atividade antimicrobiana de análogos à nifuroxazida (5-nitro2-furfurilideno 4-hidroxi benzidrazida), prepararam-se quatorze 5-nitro-2-furfurilideno benzidrazidas X3,X4,X5-substituídas em que X3 e X5 = H e X4 = NO2, Br, Cl, H, CH3, OCH3, OH, NH2 COCH3, OC2H5, CF3, N(CH3)2, SO2NH2 e X3,X4,X5 = OCH3. Nove entre os quatorze compostos obtidos ainda não estão descritos na literatura. Os compostos obtidos foram identificados e/ou caracterizados por seus espectros de I.V., RMN1H e RMN13C, e seus graus de pureza determinados pelas respectivas análises elementares de C, H e N e pelos intervalos de fusão. Determinaram-se os valores de freqüência de absorção do grupo carbonila na região do I.V., em DMSO, como medida de sua polaridade. Este parâmetro foi utilizado como medida do efeito eletrônico dos grupos substituintes estudados. Determinou-se também o coeficiente de partição de cinco compostos através do método de Shake-flask, utilizando-se, para partição, o sistema l-octanol/tampão fosfato, obtendo-se excelentes correlações entre os valores experimentais e calculados. Determinou-se a concentração mínima inibitória, MIC, dos compostos obtidos frente a cepa ATCC 25923 de S.aureus, utilizando-se o Logl/Mol como medida da potência antimicrobiana. O estudo das relações quantitativas entre a estrutura química e a atividade antimicrobiana, QSAR, foi realizada através da aplicação do método stepwise aos valores de Logl/Mol em função de parâmetros estruturais, experimentais e de literatura, relacionados com os efeitos hidrofóbico, eletrônico e de polarizabilidade dos grupos substituintes. / Aiming the study of quantitative relationships between chemical structure and antimicrobial activity of nifuroxazide (5-nitro-2-furfurylidene 4-hydroxybenzidrazide) analogues, fourteen X3,X4,X5-substituted 5-nitro-2-furfurylidene benzidrazides were prepared, where X3 and X5 = H and X<SUB4 = NO2, Br, Cl, H, CH3, OCH3, OH, NH2 COCH3, OC2H5, CF3, N(CH3)2, SO2NH2 and X3,X4,X5 = OCH3. Nine of these compounds have not been described in the literature yet. The compounds obtained were identified ou characterized through their IR, lH NMR and 13C NMR spectra. Their purity was determined through C, H and N elemental analysis, and melting interval. Values of carbonyl absorption frequency in the IR region were determined in DMSO, and taken as measure of polarity. This parameter was used as measure of the electronic effect of the studied substituent groups. The partition coefficient of five compounds was determined using the Shake-fIask method and the l-octanol/phosphate buffer system. Excellent correlations between experimental and calculated values were obtained. The minimal inhibitory concentration, MIC, of the compounds was determined against S. aureus, ATCC 25923 strain. Logl/Mol was used as measure of antimicrobial potency. The study of the quantitative structure-activity relationships, QSAR, was carried using the stepwise regression of Logl/Mol values as function of experimental and theoretical parameters related to the hydrophobic, electronic and polarizability effect of substituents.

A depressão, também conhecida como distúrbio depressivo maior, é uma doença extremamente séria caracterizada por distúrbios afetivos que apresenta sintomas como tristeza, pessimismo, baixa autoestima, alterações nas funções vegetativas como sono e apetite e cognitivas como concentração, memória e atenção. A depressão afeta hoje cerca de 300 milhões de pessoas sendo essa a doença mais incapacitante do mundo, segundo dados da Organização Mundial da Saúde. O receptor humano 5-HT2a tem sido associado a inúmeras condições neurológicas e moléculas ligantes seletivas a esse receptor podem apresentar potencial terapêutico no tratamento de distúrbios de comportamento, tais como a depressão. Com o propósito de contribuir para o planejamento de novos fármacos mais eficazes no tratamento da depressão realizou-se um estudo de QSAR (do inglês Quantitative structure-activity Relationship) com um conjunto de 106 compostos arilpiperazínicos utilizando os métodos de Mínimos Quadrados Parciais (PLS) e Redes Neurais Artificias (ANN). O modelo de PLS foi obtido com 76 compostos no conjunto de treinamento e 11 compostos no conjunto teste (r2 = 0,749 e q2 = 0,696). Os testes de validação leave-N-out, randomização e detecção de outliers confirmaram a robustez e estabilidade dos modelos e demonstraram que os mesmos não foram gerados através de correlações ao acaso. O modelos de Redes Neurais Artificiais de Perceptron de Multicamadas (MLP-ANN) foi gerado utilizando funções de transferência tansig-tansig. O treinamento das redes demonstrou que o melhor modelo apresentava arquitetura 7-10-1. Tal modelo apresentou valores de erro quadrático médio (EQM) igual a 0,00964, desvio médio absoluto (DMA) igual a 0,0775 e r2treinamento, r2validação e r2teste iguais a 0,794, 0,795 e 0,788, respectivamente. Os descritores dos modelos matemáticos gerados mostraram concordância com as propriedades moleculares dos compostos e os valores de atividade biológica preditos pelos modelos de PLS e ANN demonstraram que a interação dos descritores é satisfatoriamente relacionada tanto por aproximações lineares quanto não-lineares. / Depression, major depressive disorder or clinical depression, is a serious mood disorder characterized by severe symptoms like emotional suffering and feeling miserable that affects vegetative functions as sleeping and eating and cognitive functions like concentration, memory and attention. The world mental health estimates that depression affects more than 300 million people worldwide and is the leading cause of world disability. The human receptor 5-HT2a has been associated to many neurological dysfunctions. Molecules that selectively bind to this receptor present the potential to be used as an effective treatment of mental health disorders, such as depression. Our primary aim in this work is to contribute to the development of new drugs for the treatment of depression. Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) studies with a series of 106 arylpiperazines that interact with the neuroreceptor 5-HT2a were conducted employing the methods Partial Least Squares (PLS) and Artificial Neural Networks (ANN). The PLS model was obtained with a training set of 76 compounds and a 19 compounds test set (r² = 0. 749, q² = 0.696). Leave-N-out analysis, biological activity randomization and outliers detection confirmed the robustness and stability of the models and showed that they were not obtained by chance correlations. Predictive models were also generated by Multilayer Perceptron Artificial Neural Network (MLP-ANN) trained with tansig-tansig transfer functions showed that the best results were obtained for a 7-10-1 architecture (r²training = 0. 794, r²validation = 0.795 and r²test = 0.788). The descriptors used to construct the predictive models showed good agreement with the arylpiperazines molecular properties, and the biological activity predicted by the PLS and ANN methods suggested that the descriptor interactions can be described by a linear or a nonlinear approach as well.

A combretastatina A4 é um promissor agente anticâncer. Na célula, inibe a polimerização dos microtúbulos, os quais são fundamentais nos processos de motilidade, manutenção estrutural e mitose. Essa inibição se dá a partir do sítio de interação da &alpha;&beta;-tubulina bloqueando o fluxo do sangue que alimenta os tumores, o que resulta na morte dos mesmos. Com estrutura semelhante às combretastatinas, as chalconas constituem uma classe de compostos que atuam no mesmo sítio de interação na tubulina. Baseando-se nos trabalhos experimentais de Ducki e colaboradores, estudou-se a estrutura molecular de 87 chalconas análogas à combretastatina A4 por meio do método quântico DFT com o propósito de desenvolver modelos de Relações Quantitativas Estrutura-Atividade (QSAR) aplicados a tais antagonistas. A partir dos métodos dos Mínimos Quadrados Parciais (PLS) e de Redes Neurais Artificiais (ANN), foram gerados modelos que conduzem à elucidação da relação dos compostos estudados com suas respectivas atividades biológicas. Os descritores eletrônicos e moleculares selecionados apresentam alta concordância com as características das moléculas, havendo predominância de comportamento linear com a atividade biológica, podendo, eventualmente, apresentar comportamento não-linear, o que torna o modelo gerado altamente consistente. / Combretastatin A4 is a promising anticancer agent. It inhibits the polymerization of microtubules in the cell, which are essential in the process of motility, structural maintenance and mitosis. This inhibition is given from the interaction site of &alpha;&beta;-tubulin blocking the blood flow that feeds the tumor, what results in its death. The chalcones, sharing a similar structure of the combretastatin, are also a class of compounds that act in the same site of interaction in the tubulin. Based on the experimental work of Ducki and co-workers, we proposed a molecular structure study of 87 chalcones similar to combretastatin A4 using the DFT method in order to develop Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) applied to the given antagonists. Through Partial Least Squares (PLS) and Artificial Neural Network (ANN) methods, some models has been generated to lead the understanding on the relationship between the compounds studied and their respective biological activities. The electronic and molecular descriptors selected have high correlation with the molecule features, being linear most of the time, although with eventual non-linear behavior, which makes the generated model highly consistent.

Com o objetivo de estudar as relações quantitativas entre a estrutura química e a atividade antimicrobiana de análogos à nifuroxazida (5-nitro2-furfurilideno 4-hidroxi benzidrazida), prepararam-se quatorze 5-nitro-2-furfurilideno benzidrazidas X3,X4,X5-substituídas em que X3 e X5 = H e X4 = NO2, Br, Cl, H, CH3, OCH3, OH, NH2 COCH3, OC2H5, CF3, N(CH3)2, SO2NH2 e X3,X4,X5 = OCH3. Nove entre os quatorze compostos obtidos ainda não estão descritos na literatura. Os compostos obtidos foram identificados e/ou caracterizados por seus espectros de I.V., RMN1H e RMN13C, e seus graus de pureza determinados pelas respectivas análises elementares de C, H e N e pelos intervalos de fusão. Determinaram-se os valores de freqüência de absorção do grupo carbonila na região do I.V., em DMSO, como medida de sua polaridade. Este parâmetro foi utilizado como medida do efeito eletrônico dos grupos substituintes estudados. Determinou-se também o coeficiente de partição de cinco compostos através do método de Shake-flask, utilizando-se, para partição, o sistema l-octanol/tampão fosfato, obtendo-se excelentes correlações entre os valores experimentais e calculados. Determinou-se a concentração mínima inibitória, MIC, dos compostos obtidos frente a cepa ATCC 25923 de S.aureus, utilizando-se o Logl/Mol como medida da potência antimicrobiana. O estudo das relações quantitativas entre a estrutura química e a atividade antimicrobiana, QSAR, foi realizada através da aplicação do método stepwise aos valores de Logl/Mol em função de parâmetros estruturais, experimentais e de literatura, relacionados com os efeitos hidrofóbico, eletrônico e de polarizabilidade dos grupos substituintes. / Aiming the study of quantitative relationships between chemical structure and antimicrobial activity of nifuroxazide (5-nitro-2-furfurylidene 4-hydroxybenzidrazide) analogues, fourteen X3,X4,X5-substituted 5-nitro-2-furfurylidene benzidrazides were prepared, where X3 and X5 = H and X<SUB4 = NO2, Br, Cl, H, CH3, OCH3, OH, NH2 COCH3, OC2H5, CF3, N(CH3)2, SO2NH2 and X3,X4,X5 = OCH3. Nine of these compounds have not been described in the literature yet. The compounds obtained were identified ou characterized through their IR, lH NMR and 13C NMR spectra. Their purity was determined through C, H and N elemental analysis, and melting interval. Values of carbonyl absorption frequency in the IR region were determined in DMSO, and taken as measure of polarity. This parameter was used as measure of the electronic effect of the studied substituent groups. The partition coefficient of five compounds was determined using the Shake-fIask method and the l-octanol/phosphate buffer system. Excellent correlations between experimental and calculated values were obtained. The minimal inhibitory concentration, MIC, of the compounds was determined against S. aureus, ATCC 25923 strain. Logl/Mol was used as measure of antimicrobial potency. The study of the quantitative structure-activity relationships, QSAR, was carried using the stepwise regression of Logl/Mol values as function of experimental and theoretical parameters related to the hydrophobic, electronic and polarizability effect of substituents.

O desenvolvimento tecnológico observado nos últimos anos e o avanço na aquisição de dados para os sistemas tanto químicos como biológicos tem gerado um grande número de informações. Como consequência, nos últimos anos, procuram-se ferramentas, fundamentalmente matemáticas, que permitam decodificar este volume imenso de informações, em termos estruturais e biológicos. Embora diversos parâmetros estatísticos e métodos de seleção de modelos e de variáveis tenham sido descritos, mais recentemente, são encontradas propostas de novas ferramentas visando assegurar tanto a qualidade de predição do modelo como a elucidação de algum mecanismo a partir do modelo gerado. Com relação aos estudos de compostos antichagásicos, é grande o número de dados disponíveis, na literatura, nos diferentes aspectos pesquisados.A cruzipaína, também chamada de cruzaína, é a principal cisteína protease do Trypanosoma cruzi e sua inibição tem se mostrado capaz de inibir o desenvolvimento intracelular do protozoário. Neste trabalho foram selecionados da literatura original 90 compostos, incluindo-se 29 alfa-(N)-heterocíclica carboxaldeído tiossemicarbazonas substituídas, com atividade inibitória frente a ribonucleotídeo redutase (IRNR) (série I; compostos I.1. a I.29); 37 tiossemicarbazonas substituídas na cadeia lateral e no anel aromático (série II; compostos II.1 a II.37) e, 61 compostos estruturalmente diferentes (série III; compostos II.1 a III.61, sendo 45 tiossemicarbazonas das quais 37 da série II e, 16 derivados de isatinas). As séries II e III apresentam atividade inibitória frente à cruzaína, uma cisteína protease do T.cruzi. E a série I, embora, apresente atividade inibitória frente a ribonucleotídeo redutase (IRNR) de células H.Ep.-2, é, no entanto, estruturalmente similar às séries II e III. E, ainda mais, os modelos gerados nesta dissertação para a série I foram incluídos na tese de doutorado de H.Ishiki. Cada uma das séries foi dividida em 3 séries de treinamento (A, B e C) com suas correspondentes séries de teste. A seguir, a partir das estruturas representadas em 3 dimensões das moléculas, foram gerados 1497 descritores através do programa DRAGON (v. 3.0) para cada série (I, II e III). Estes descritores foram submetidos a um pré-tratamento de dados, excluindo-se aqueles que não contribuiriam para as análises PLS - Partial Least Squares (mínimos quadrados parciais). Através das análises PLS foram selecionados os descritores mais significativos das equações de regressão linear, que a seguir foram submetidos a uma análise de freqüência, ou seja, foram selecionados os descritores presentes em pelo menos em 2 dos 3 modelos obtidos das séries de treinamento (A, B e C). A partir destes descritores selecionados foram obtidos modelos de QSAR clássico com 5 descritores que foram validados por três filtros. Estes modelos de QSAR validados, apresentaram valores de coeficiente de correlação (r) e do quadrado do coeficiente de predição interna (Qcv2) maiores que 0,9 e 0,7 respectivamente. / It has been observed an enormous improvement in the methods concerning data generation, leading to a large amount of information, especially for chemical and biological systems. Through these developments, it becomes relevant to have reliable methods, mainly new mathematical tools, for structure-activity relationship (SAR) data examination, which means that there is a need for developing datasets screening tools. Although a huge number of descriptors and methods for selection have been described in the literature, it becomes a crucial aspect to develop new concepts and tools that assure selection of relevant information as well as a high predictive power for the generated QSAR models. Concerning antichagasic compounds, in the literature, there is a huge number of data in anti Chagas disease drug research fields. Cruzain, known also as cruzipain, is the major cysteine protease of T. cruzi. The protease is expressed in all life cycle stages of the parasite. Therefore, cruzain is essential for replication of the intracellular parasite. Thus, cruzain is an appealing target for new antitrypanosomal chemotherapy. In this work, it has been taken from selected literature 90 compounds, including 29 substituted alpha-(N)- heterocyclic carboxaldehyde thiosemicarbazones, (set I, compounds I.1 to I. 29) and 37 substituted thiosemicarbazones (set II, compounds II.1 to II.37) and 61 structurally different compounds (set III, compounds II.1 to III.61, namely 45 thiosemicarbazones (37 from set II) and 16 isatin derivatives). Sets II and III showed inhibitory activity against cruzain, a cysteine protease of T. cruzi. Although set I compounds showed inhibitory activity against ribonucleotide reductase enzyme of H.Ep.-2 cells they have been included in this study taking into account that they are structurally similar to sets II and III, studied by H. Ishiki in his PhD thesis. Each set was divided in 3 training sets (A, B and C) with its corresponding test sets. Initially, 1497 descriptors have been obtained by means of DRAGON program (v.3.0) using 3D structures of sets I, II and III compounds. In a second step to reduce the data size, all descriptors have been submitted to a pre-treatment, including the use of different filters, followed by PLS analyses with external validation. Relevant descriptors have been selected using PLS followed by frequency analysis. That means, it has been selected descriptors, which were present at least in 2 or 3 models, generated from training sets (A, B an C). These descriptors have been used to generate QSAR models with up to 5 descriptors. The QSAR models had been validated by three filters. Values of correlation coefficient (r) and the squared correlation coefficient of internal predictions (Qcv2) were higher than 0.9 and 0.7, respectively, for the validated QSAR models.

A doença de Chagas é uma das doenças tropicais negligenciadas prioritárias para a Organização Mundial da Saúde (OMS). Endêmica na América Latina, é considerada atualmente um problema de saúde mundial, afetando diversos países na América do Norte, Europa, Ásia e Oceania. Estima-se que 8-10 milhões de pessoas estejam infectadas com o protozoário Trypanosoma cruzi. O tratamento disponível é limitado a dois fármacos que apresentam baixa eficácia e sérios efeitos adversos, o que torna evidente a urgência por novas alternativas terapêuticas. Esta dissertação de mestrado tem como objetivo o desenvolvimento de estudos das relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR, na sigla inglesa para quantitative structure-activity relationships) para duas séries de derivados do fenarimol com atividade anti-T. cruzi. Os compostos selecionados possuem considerável potência in vitro contra o parasita, além de atividade in vivo em modelos experimentais da doença, o que caracteriza o seu potencial para estudos em química medicinal. Neste contexto, estratégias de planejamento de fármacos foram utilizadas para a geração de modelos de QSAR preditivos. Foram utilizados os métodos holograma QSAR (HQSAR, na sigla inglesa para hologram QSAR); análise comparativa dos campos moleculares (CoMFA, na sigla inglesa para comparative molecular field analysis); e análise comparativa dos índices de similaridade estrutural (CoMSIA, na sigla inglesa para comparative molecular similarity indices). Os modelos gerados possuem alta capacidade de correlação interna e de predição externa, indicando também um conjunto de características estruturais responsáveis pela atividade anti-T. cruzi. Os resultados apresentados neste trabalho são úteis no planejamento de novos derivados do fenarimol com propriedades antichagásicas. / Chagas\' disease is considered by the World Health Organization (WHO) as one of the top neglected tropical diseases. Endemic in Latin America, it is currently a global public health problem, affecting several countries in North America, Europe, Asia and Oceania. The disease, caused by the protozoan parasite Trypanosoma cruzi, affects around 8-10 million people worldwide. The available treatment is limited to two drugs that present low efficacy and severe side effects, highlighting the urgent need for new therapeutic options. This masters dissertation focuses on the development of quantitative structure-activity relationships (QSAR) models for two series of fenarimol derivatives with activity against T. cruzi. The selected compounds exhibit substantial in vitro potency against the parasite, as well as in vivo activity in experimental models of the disease, which point out their potential for further studies in medicinal chemistry. In this context, drug design strategies were applied for the generation of predictive QSAR models. The methods employed were hologram QSAR (HQSAR); comparative molecular field analysis (CoMFA); and comparative molecular similarity indices (CoMSIA). The models possess high internal and external consistency, also indicating a set of structural features related to their anti-T. cruzi activity. The results reported herein are useful for the design of new fenarimol derivatives as new antichagasic agents.

Dans le cadre de la recherche pharmaceutique, les propriétés relatives à l’Absorption, la Distribution, le Métabolisme, l’Elimination (ADME) et la Toxicité (Tox) sont cruciales pour le succès des phases cliniques lors de la conception de nouveaux médicaments. Durant ce processus, la chémoinformatique est régulièrement utilisée afin de prédire le profil ADME-Tox des molécules bioactives et d’améliorer leurs propriétés pharmacocinétiques. Ces modèles de prédiction, basés sur la quantification des relations structure-activité (QSAR), ne sont pas toujours efficaces à cause du faible nombre de données ADME-Tox disponibles et de leur hétérogénéité induite par des différences dans les protocoles expérimentaux, ou encore de certaines erreurs expérimentales. Au cours de cette thèse, nous avons d’abord constitué une base de données contenant 150 000 mesures pour une cinquantaine de propriétés ADME-Tox. Afin de valoriser l’ensemble de ces données, nous avons dans un deuxième temps proposé une plateforme automatique de création de modèles de prédiction QSAR. Cette plateforme, nommée MetaPredict, a été conçue afin d’optimiser chacune des étapes de création d’un modèle statistique, dans le but d’améliorer leur qualité et leur robustesse. Nous avons dans un troisième temps valorisé les modèles obtenus grâce à la plateforme MetaPredict en proposant une application en ligne. Cette application a été développée pour faciliter l’utilisation des modèles, apporter une interprétation simplifiée des résultats et moduler les observations obtenues en fonction des spécificités d’un projet de recherche. Finalement, MetaPredict permet de rendre les modèles ADME-Tox accessibles à l’ensemble des chercheurs. / Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination (ADME) and Toxicity (Tox) properties are crucial for the success of clinical trials of a drug candidate. During this process, chemoinformatics is regularly used to predict the ADME-Tox profile of bioactive compounds and to improve their pharmacokinetic properties. In silico approaches have already been developed to improve poor pharmacokinetics and toxicity of lead compounds. These predictive models, based on the quantification of structure-activity relationships (QSAR), were not always efficient enough due to the low number of accessible biological data and their heterogeneity induced by the differences in experimental assays or the significant experimental error. In this thesis, we first built a database containing 150,000 data points for about 50 ADME-Tox properties. In order to valorize all this data, we then proposed an automatic platform for creating predictive models. This platform, called MetaPredict, has been designed to optimize each step of model development, in order to improve their quality and robustness. Third,, we promoted the statistical models using the online application of MetaPredict platform. This application has been developed to facilitate the use of newly built models, to provide a simplified interpretation of the results and to modulate the obtained observations according to the needs of the researchers. Finally, this platform provides an easy access to the ADME-Tox models for the scientific community.

A drug is typically a small molecule that interacts with the binding site of some target protein. Drug design involves the optimization of this interaction so that the drug effectively binds with the target protein while not binding with other proteins (an event that could produce dangerous side effects). Computational drug design involves the geometric modeling of drug molecules, with the goal of generating similar molecules that will be more effective drug candidates. It is necessary that algorithms incorporate strategies to measure molecular similarity by comparing molecular descriptors that may involve dozens to hundreds of attributes. We use kernel-based methods to define these measures of similarity. Kernels are general functions that can be used to formulate similarity comparisons. The overall goal of this thesis is to develop effective and efficient computational methods that are reliant on transparent mathematical descriptors of molecules with applications to affinity prediction, detection of multiple binding modes, and generation of new drug leads. While in this thesis we derive computational strategies for the discovery of new drug leads, our approach differs from the traditional ligandbased approach. We have developed novel procedures to calculate inverse mappings and subsequently recover the structure of a potential drug lead. The contributions of this thesis are the following: 1. We propose a vector space model molecular descriptor (VSMMD) based on a vector space model that is suitable for kernel studies in QSAR modeling. Our experiments have provided convincing comparative empirical evidence that our descriptor formulation in conjunction with kernel based regression algorithms can provide sufficient discrimination to predict various biological activities of a molecule with reasonable accuracy. 2. We present a new component selection algorithm KACS (Kernel Alignment Component Selection) based on kernel alignment for a QSAR study. Kernel alignment has been developed as a measure of similarity between two kernel functions. In our algorithm, we refine kernel alignment as an evaluation tool, using recursive component elimination to eventually select the most important components for classification. We have demonstrated empirically and proven theoretically that our algorithm works well for finding the most important components in different QSAR data sets. 3. We extend the VSMMD in conjunction with a kernel based clustering algorithm to the prediction of multiple binding modes, a challenging area of research that has been previously studied by means of time consuming docking simulations. The results reported in this study provide strong empirical evidence that our strategy has enough resolving power to distinguish multiple binding modes through the use of a standard k-means algorithm. 4. We develop a set of reverse engineering strategies for QSAR modeling based on our VSMMD. These strategies include: (a) The use of a kernel feature space algorithm to design or modify descriptor image points in a feature space. (b) The deployment of a pre-image algorithm to map the newly defined descriptor image points in the feature space back to the input space of the descriptors. (c) The design of a probabilistic strategy to convert new descriptors to meaningful chemical graph templates. The most important aspect of these contributions is the presentation of strategies that actually generate the structure of a new drug candidate. While the training set is still used to generate a new image point in the feature space, the reverse engineering strategies just described allows us to develop a new drug candidate that is independent of issues related to probability distribution constraints placed on test set molecules.