L’induction de tolérance est le principal objectif de la recherche en transplantation car elle permettrait de prévenir le rejet et d’éliminer la morbidité secondaire à l’immunosuppression prolongée. Dans ce cadre, le thymus pourrait être un organe crucial car il permet d’établir la taille et la diversité de la population lymphocytaire T et est responsable de la génération d’une tolérance immunitaire en façonnant le répertoire T par le processus de sélection négative. En plus des lymphocytes T, les cellules dendritiques (CDs), épithéliales et les lymphocytes B jouent un rôle important dans le thymus, en tant que cellules présentatrices d’antigènes (CPAs). Ainsi, le thymus est un organe hautement dynamique, à l’interface entre système immunitaire central et périphérique. Alors qu’il débute son involution avant l’âge adulte, une fonction thymique persiste toute la vie, avec un grand degré de variabilité interindividuelle.Dans le cadre de la transplantation cardiaque, les patients sont souvent soumis à un traitement lymphodéplétant par sérum anti-lymphocytaire (SAL), afin de réduire le risque de rejet, mais avec un potentiel risque iatrogénique pour le thymus. De plus, ces patients subissent une chirurgie au cours de laquelle les reliquats thymiques pourraient être partiellement réséqués.Sachant que la fonction thymique varie entre les individus et qu’une régénération thymique est possible dans les suites d’une lymphodéplétion, nous avons émis l’hypothèse que la transplantation cardiaque serait un contexte associé à une réactivation de la fonction thymique et qu’une relation pourrait exister entre cette fonction et la survenue d’un rejet.Tout d’abord, j’ai analysé l’influence des thérapies d’induction sur la cinétique de repopulation lymphocytaire. J’ai étudié les sous-populations lymphocytaires avant et peu après la transplantation chez des patients recevant une induction par basiliximab (antagoniste du récepteur de l’IL-2) ou SAL et ai montré que le SAL induisait une sénescence immunologique précoce. Cette première partie a permis la caractérisation des modifications immunologiques induites par le SAL avant d’analyser les populations lymphocytaires chez les patients transplantés traités par le SAL en fonction de la survenue d’un rejet. Dans ce cadre,j’ai ensuite démontré qu’une thymopoïèse plus intense était observée chez les patients développant un rejet humoral (RH), par l’étude des cercles d’excision du récepteur des cellules T (TREC), la quantification des émigrants thymiques récents (ETR) et une évaluation par imagerie dans un sous-groupe de patients. Ce résultat était plutôt inattendu sachant que le thymus est largement décrit comme un organe tolérogène pour les réponses alloimmunes T.Afin de clarifier le rôle du thymus dans la réponse humorale alloimmune, nous avons mis en place un modèle murin d’allotransplantation aortique (AA) associé ou non à une thymectomie prophylactique. Nous avons démontré que la thymectomie réduisait la réponse médiée par les anticorps, avec une expansion concomitante des lymphocytes T régulateurs. En conclusion, ces données suggèrent que la suractivation du thymus pourrait promouvoir une réponse alloimmune humorale, un résultat inattendu car d’autres travaux indiquent que le thymus est plutôt un inducteur de tolérance. Le thymus pourrait avoir un double rôle, en promouvant la tolérance lymphocytaire T mais aussi, dans un contexte de suractivation, la survenue du RH par un mécanisme restant à élucider. D’autres études doivent être menées pour mieux comprendre l’interaction entre les différents contingents cellulaires thymiques et la modulation des fonctions du thymus au cours de la vie et dans les situations de réactivation du thymus. / The induction of tolerance remains the main goal of transplantation research because it would prevent the development of rejection and eliminate the morbidity associated with prolonged immunosuppression. In this setting, the thymus could be a crucial organ because it establishes the size and diversity of the naïve T-cell pool and is responsible for the generation of immunetolerance by shaping the T-cell repertoire through the process of negative selection. Inaddition to T lymphocytes, dendritic cells (DCs), epithelial cells and B lymphocytes play animportant role in the thymus as antigen-presenting cells (APCs). Therefore, it is a highlydynamic organ, functioning at the interface between the central and peripheral immunesystem. While it undergoes involution before adulthood, thymic function persists throughout life, though with a high degree of interindividual variability. In the field of heart transplantation, patients are often subjected to lymphodepleting therapy by antithymocyteglobulin (ATG), which is expected to reduce the risk of acute rejection but potentiallyr epresents a main contributor to iatrogenic thymic injury. Additionally, heart transplant (HTx)patients under go surgery during which the thymic remnants may be at least partially removedor surgically injured. Considering the variation in thymic function between individuals and possibility of thymic regeneration following lymphodepletion, we hypothesized that heart transplantation could be a clinical situation associated with a reactivation of thymic functionand that there could be a relationship between this function and the onset of rejection. First, I analyzed the influence of induction therapies on the repopulation kinetics of lymphocytes. I studied lymphocyte subpopulations in pre- and early post-transplant period ina cohort of patients receiving either basiliximab (IL-2 receptor antagonist) or ATG inductionand showed that ATG induced accelerated immunological senescence. This first part enabled the characterization of immune modifications induced by ATG before analysis of there partition of lymphocyte subpopulations in ATG-treated HTx patients classified according rejection on set. In this setting, I next demonstrated the occurrence of more efficient thymopoiesis in HTx patients who developed antibody-mediated rejection (AMR), by assessments of blood T cell receptor excision circle (TREC) levels, quantification of circulating recent thymic emigrants (RTEs) and imaging evaluation in a subset of patients. This finding was rather unexpected, as the thymus is widely described as a tolerogenic organfor alloimmune T cell responses. To clarify the role of the thymus in the humoral alloimmune response, we used a murine model of aortic allotransplantation (AA) associated or not withprophylactic thymectomy. We demonstrated that thymectomy decreased antibody-mediated responses, with a concomitant expansion of the regulatory T cell compartment. In conclusion, my data suggest that over-activation of the thymus could prompt humoral alloimmune responses, which was unexpected since previously published data indicate that the thymus rather induces T cell tolerance. Hence, the thymus might serve a dual role bypromoting T cell tolerance but, when over-activated, promoting AMR on set through a mechanism that remains to be elucidated. Further investigations are needed to better understand the complex interplay between the different thymic cell constituents and the modulation of thymic functions throughout life and in situations of thymic reactivation.

Nous étudions ici différents aspects de la sismicité du Sud-Est de la France, en nous aidant des données nouvelles disponibles aujourd'hui. L'apparition récente de nouveaux réseaux sismologiques (L.O.G., S.E.O., I.G.G.) dans les Alpes, et la multiplication d'études géophysiques (grands profils, aéromagnétisme,paléomagnetisme,photos satellites, nivellement) et géologiques devraient aboutir dans les prochaines années à une synthèse géodynamique des Alpes. Notre travail apporte certains éléments Sismologiques pour cette future synthèse. Nous présentons d'autre part une étude sur une nouvelle méthode de zonage sismique que nous appliquons en particulier au ca's du S.E. de la France. Les trois premiers chapitres concernent surtout l'acquisition ou le traitement de nouvelles données de sismologie. Dans le Chapitre l, on constitue un fichier de séismes historiques et récents, avec lequel on trace des cartes de sismicité et on étudie la loi magnitude-fréquence. Le Chapitre II livre des solutions focales nouvelles. Le Chapitre III donne les résultats d'une campagne d'enregistrement de petits séismes en Ubaye-Queyras en septembre-octobre 1977 . Le Chapitre IV est consacré à la synthèse des données acquises dans les trois premiers chapitres et à leur comparaison avec d'autres données (géophysiques et géologiques). Enfin, le Chapitre V expose notre méthode de zonation sismique. Nous présentons en annexe le fichier de séismes, les cartes de sismicité, ainsi qu'un exposé sur la loi magnitude-fréquence.

Le programme BIOZAÏRE, initié par IFREMER, porte sur l'étude des communautés benthiques de la marge équatoriale ouest africaine en relation avec leur environnement sédimentaire. La particularité de la marge est l'existence d'un canyon sous-marin qui entaille profondément le plateau et la pente continentale depuis l'estuaire jusqu'aux plaines abyssales, et où des courants de turbidité s'écoulent régulièrement. Une fraction significative de la matière organique est supposée dériver des apports véhiculés par le Zaïre.<br />Le présent travail a majoritairement consisté à identifier les origines de la matière organique. Dans ce but, la distribution des alcools linéaires et les contributions des alcools à courte chaîne carbonée et de ceux à longue chaîne carbonée, respectivement d'origines marine et terrigène, ont été étudiées. Des particules en sédimentation collectées par des pièges à particules lors d'une turbidite ainsi qu'en l'absence d'un tel événement, et des sédiments superficiels prélevés le long du canyon sous-marin du Zaïre ont été analysés afin d'établir les modes de transfert, la dynamique de déposition du matériel turbiditique, et leurs variations spatio-temporelles.<br />Les résultats montrent que les apports sont mixtes, marin et terrigène, avec une prédominance des alcools terrigènes à longue chaîne carbonée dans les sédiments du chenal (83% des alcools totaux). Les apports en matériel marin sont liés au panache de surface du Zaïre, alors que ceux terrigènes ont principalement lieu par les courants de turbidité. En effet, le matériel collecté en mars 2001 lors d'un tel événement présente une forte contribution des alcools à longue chaîne carbonée. Le matériel turbiditique a débordé du chenal sur les levées, où il atteignait une épaisseur <400 m. Le matériel qui sédimente sur les levées du chenal présente une composition différente des sédiments du chenal. De plus, malgré la forte contribution terrigène, une forte dégradation est observée dans les premiers mois suivants l'arrivée du matériel turbiditique : respectivement 92 and 47% des n-alcools à courte chaîne et à longue chaîne carbonée sont dégradés. Ainsi, des constantes de dégradation de 3.4 and 0.9 y-1 sont calculées.<br />Les différents biomarqueurs, alcools, stérols et hydroxy acides, ont été étudiés dans une dernière partie. L'analyse en composantes principales est une méthode complémentaire qui aide à l'étude des sources marine ou terrigène des biomarqueurs stérols, ainsi que celle de l'empreinte terrigène aux différents sites.

L'objectif de ce travail est l'étude des processus et des changements environnementaux récents (durant les derniers 30000 ans) à travers leurs enregistrement sédimentaire dans la zone Nord-Ouest de la Mer Noire (carottes sédimentaires prélevées à des profondeurs allant de 55 à 2100 m sous la tranche d'eau). Nous avons privilégié des méthodes permettant d'obtenir des informations sur le milieu de dépôt et la chronologie des évènements telles que : analyses des argiles, sédimentologie, magnétisme environnemental, caractéristiques isotopiques de la matière organique totale, 14C AMS. Afin d'obtenir une chronologie la plus fiable possible des évènements nous avons effectué des datations par le 14C de la matière organique et des coquilles fossiles du sédiment. La comparaison des datations obtenues sur les coquilles et la matière organique provenant d'un même niveau sédimentaire nous a montré que l'application des corrections sur les données 14C reste difficile ; cette difficulté provient du fait que le bassin a contenu tantôt de l'eau douce oxygénée, tantôt de l'eau stratifiée. C'est en associant les résultats de l'étude des taux des carbonates le long des carottes aux données 14C que nous avons établi l'échelle chronologique proposée. L'étude des minéraux argileux des sédiments nous a permis de conclure que pour le nord-ouest du bassin, l'origine des sédiments à smectite doit être recherchée au nord, et non au sud du bassin versant de la Mer Noire, comme il est admis dans la littérature. Les données de magnétisme environnemental nous ont permis de mettre en évidence des variations significatives dans les conditions d'oxygénation (aérobie/anaérobie) au sommet du sédiment ou dans la colonne d'eau. Ces données magnétiques, ainsi que celles de matière organique montrent aussi des modifications des conditions de salinité dans le bassin. En conclusion nous proposons une reconstitution des conditions d'environnement au cours des derniers 30000 ans.

Le greffon de sang placentaire permet d’accéder aux indications de l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) en l’absence de disponibilité d’un donneur non apparenté compatible. De part ses propriétés intrinsèques, cette source n’expose pas à un risque plus élevée de réaction de greffon contre l’hôte (GVH) au regard des incompatibilités qu’elle autorise ni à un taux plus élevé de rechutes. En revanche, elle comporte un risque supérieur de non prise de greffe et une reconstitution immunologique post‐greffe retardée responsable d’une morbidité et d’une mortalité liées aux infections. L ‘expansion homéostatique périphérique des lymphocytes T du sang placentaire est un facteur déterminant de l’évolution bénéfique ou défavorable de l’allogreffe de CSH de sang placentaire. Dans les premières semaines post‐greffe, la prolifération homéostatique des cellules T joue un rôle critique par son implication dans l’immunité anti‐tumorale et antiinfectieuse. Cette dualité qui a été le fil conducteur de ce travail de thèse est délicate à maitriser car elle concerne des cellules T dont les propriétés sont tout à fait singulières. Il s’agit de cellules T naïves pour la plupart fraichement émigrées du thymus, leur nombre est limité et elles contiennent un contingent non négligeable des cellules T régulatrices.Dans ce contexte, l’impact d’une lymphodéplétion profonde engendrée par l’utilisation du sérum anti‐lymphocytaire (SAL) est encore largement méconnu et tout particulièrement dans le cadre de l’allogreffe de sang placentaire.La première partie de nos travaux comprend deux études rétrospectives évaluant l’impact du sérum anti‐lymphocytaire dans les greffes de sang placentaires après conditionnement myéloablatif et après conditionnement atténué. Les résultats de ces deux études concordent : le SAL est responsable d’une lymphodéplétion profonde chez le receveur qui diminue le taux de GVH aiguë de grade II à IV sans améliorer notablement la prise de greffe. En revanche, il est associé à une altération de la survie globale en aggravant sévèrement la 6 mortalité liée à la procédure. Dans ces deux études, nous avons retrouvé une augmentation du taux de complications infectieuses chez les receveurs qui ont bénéficié d’un conditionnement avec SAL. Au travers des données recueillies, nous avons également observé que les cellules immunocompétentes présentes dans le sang placentaire sont souvent très altérées : en moyenne, seulement 40% d’entre elles sont viables et vont donc pouvoir participer activement à la reconstitution immunitaire post‐greffe.La constatation de cette fragilité des cellules T de sang de cordon nous a conduit à son évaluation in vitro. L’analyse de la viabilité des lymphocytes T démontre qu’elle est globalement médiocre mais variable en fonction des cordons au cours des tous premiers jours de culture sans que les conditions de recueil ou de stockage ne puissent être incriminées. Cette viabilité peut être améliorée par l’exposition quotidienne des cellules T à de faible dose (100 pg/mL) d’interleukine‐7 (IL‐7) sans potentialiser la réponse allogénique. Le risque in vivo d’augmenter significativement l’alloréactivité en utilisant l’IL‐7 avec des greffons non‐manipulés ne peut être occulté. Toutefois, les résultats obtenus in vitro lors de la stimulation allogénique des cellules T de sang de cordon en présence d’IL‐7 montre qu’à faibles doses, celle‐ci améliore préférentiellement la viabilité des lymphocytes quiescents, non engagés dans la réponse alloréactive.L’ensemble de ces résultats souligne l’intérêt d’une connaissance précise non seulement de la quantité mais aussi de la qualité des cellules T de sang de cordon infusées lors de l’allogreffe. Les thérapeutiques actuelles et à venir bloquant leur réactivité ou au contraire potentialisant leur viabilité doivent intégrer cette donnée pour mieux maitriser leur action potentielle et l’adapter au cas par cas. / The placental blood graft provides access to indications for hematopoietic stem cell transplantation (CSH) in the absence of availability of a compatible unrelated donor.

Diverses études s’accordent sur le fait que les immigrants, notamment dans les premiers moments succédant leur arrivée, sont en meilleure santé que les natifs, ce que l’on appelle l’« effet de sélection de l’immigrant en bonne santé » (ESIBS). Toutefois, cet effet tend à se dissiper avec la durée de résidence dans le pays d’accueil. Dans la perspective de vérifier si ce fait est toujours avéré au Canada, l’objectif principal de l’étude est de documenter l’évolution de l’ESIBS au cours des 20 dernières années. En outre, nous analysons l’évolution du rôle de la durée de résidence dans la dissipation de l’ESIBS, et en particulier nous cherchons à savoir si cette dissipation s’observe toujours et dans quelle mesure. Pour atteindre notre objectif, nous appuyons nos analyses sur les données issues de tous les passages de l’Enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes (ESCC) de 2001 à 2018 (au nombre de 8), excepté celle de 2011-2012 pour laquelle les données sont indisponibles. Pour mesurer la santé des individus, nous nous en remettons principalement à la variable de la santé perçue ou auto-déclarée de l’ESCC. L’analyse descriptive, dans un premier temps, met en lumière le rôle de la durée de résidence sur la santé perçue en croisant cette variable avec une série de variables sociodémographiques, en particulier l’âge, le sexe, l’ethnicité et le revenu. Une analyse multivariée, basée sur le modèle complémentaire log-log (ou cloglog), permet d’étudier de manière plus approfondie les relations entre la variable (dépendante) de santé perçue et ces variables indépendantes. Comme résultats principaux, nous observons que l’ESIBS s’est maintenu tout au long de la période étudiée, de même que l’effet négatif sur la santé de la durée de résidence écoulée. Il semble même que l’ESIBS se soit accentué avec le temps, particulièrement pour les immigrants récents (i.e., durée de résidence < 10 ans). Cette amélioration s’observe plus particulièrement chez les femmes immigrantes récentes en 2018, probablement à cause d’un effet de sélection accru dans ces cohortes d’immigrantes. L’amélioration de la santé perçue des immigrants est également statistiquement significative, mais n’est pas aussi prononcée que pour les immigrantes. Hormis l’état matrimonial et la province de résidence pour lesquels l’effet n’était pas très important dans nos modèles, les autres variables conjuguées avec la durée de résidence permettent d’approfondir notre compréhension de l’ESIBS et de ses relations multivariées avec ses principaux déterminants mesurables. Fait notoire, l’ESIBS se manifeste presqu’exclusivement dans les groupes socioéconomiques les moins avantagés, et pratiquement pas dans les groupes avantagés, indiquant qu’un revenu élevé peut avoir le rôle d’un effet protecteur de la santé, chez les natifs comme chez les immigrants. / Various studies agree that immigrants, especially in the first moments after arrival, are healthier than the native-born, the so-called “healthy immigrant effect” (HIE). However, this effect tends to dissipate with the length of residence in the host country. In order to verify whether this fact is still true in Canada, the main objective of the study is to document the evolution of the HIE over the last 20 years. In addition, we analyze the changing role of residence time in the dissipation of HIE, and in particular whether and to what extent this dissipation is still observed. To achieve our objective, we base our analyses on data from all the Canadian Community Health Survey (CCHS) rounds from 2001 to 2018 (8 in number), except for 2011-2012 for which data are unavailable. To measure the health of individuals, we rely primarily on the perceived or self-reported health variable of the CCHS. The descriptive analysis first highlights the role of length of residence on perceived health by cross-tabulating this variable with a series of socio-demographic variables, in particular age, gender, ethnicity and income. A multivariate analysis based on the complementary log-log (or cloglog) model, allows us to further investigate the relationships between the (dependent self-reported health variable and these independent variables. As main results we observe that the HIE has been maintained throughout the study period, as well as the negative effect of the length of residence on health. It even seems that the HIE has increased over time, especially for recent immigrants (i.e., length of residence <10 years). This improvement is particularly observed among recent immigrant women in 2018, probably due to an increased selection effect in these immigrant cohorts. The improvement in the self-reported health of immigrants is also statistically significant but is not as pronounced as for female immigrants. Apart from marital status and province of residence, for which the effect was not very significant in our models, the other variables combined with length of residence provide further insight into the HIE and its multivariate relationships with its main measurable determinants. Notably, HIE occurs almost exclusively in the lowest socio-economic groups, and almost not in the highest, indicating that high income may act as a protective effect on health, both for natives and immigrants.