L'audiométrie tonale liminaire est l'outil de référence pour évaluer le fonctionnement auditif, mais c'est un outil subjectif qui mesure des élévations de seuils témoignant de dégâts irréversibles sur le système auditif. La mesure des produits de distorsions acoustiques (PDAs), reflet du fonctionnement cochléaire, permet de dépister précocement des altérations de l'oreille interne causées par le bruit ou certains solvants ototoxiques. A partir d'un paradigme de mesure basé sur un enregistrement continu du PDA cubique (2f1-f2) et une stimulation controlatérale, nous avons pu expliquer, chez le rat, les effets pharmacologiques du toluène. Ce solvant aromatique agirait en particulier sur les centres nerveux impliqués dans le réflexe de protection acoustique de l'oreille moyenne. Devant les résultats obtenus chez l'animal, un prototype d'appareil adapté à l'homme a été mis au point, baptisé EchoScan. L'EchoScan a été testé sur 50 volontaires sains normo-entendant lors d'un premier protocole de recherche clinique pour vérifier la reproductibilité des mesures. Un second protocole a ensuite été conduit pour tester l'outil chez des salariés en entreprise, selon plusieurs conditions d'exposition : témoins non exposés, salariés exposés au bruit, exposés aux solvants, exposés au bruit et aux solvants. Les résultats des deux premières conditions sont présentés dans ce mémoire. Ils confirment la pertinence de la mesure du seuil du réflexe de l'oreille moyenne pour évaluer les effets de l'exposition au bruit. Les résultats des sujets exposés aux solvants évalueront la sensibilité de l'EchoScan dans la détection, voir la caractérisation des effets pharmacologiques de substances chimiques (inclusions en cours). Si l'avenir de l'EchoScan apparaît prometteur en médecine du travail, d'autres applications sont envisagées, comme l'étude des effets pharmacologiques des anesthésiques sur le réflexe de l'oreille moyenne / The pure-tone audiometry is a reference tool to assess auditory function but it is able to measure only threshold elevations showing irreversible damages. Measurement of distortion products oto-acoustic emissions (DPOAEs), reflecting the cochlear function, allows early detection of alterations in the inner ear caused by noise or some ototoxic solvents. From paradigm based on a continuous record of cubic DPOAEs (2f1-f2) and a contralateral stimulation triggering the middle-ear reflex, we could explain, in rats, the pharmacological effects of toluene. This aromatic solvent can act on the centers involved in the middle-ear acoustic protection reflex. With the results obtained in animals, a device adapted to humans has been developed, called EchoScan. The EchoScan was tested on 50 healthy volunteers with normal hearing in a first clinical research protocol to verify in particular the reproducibility of its measurements. A second research protocol was then conducted to test this tool among company employees, according to several exposure conditions: unexposed controls, workers exposed to noise, exposed to solvents, exposed to noise and solvents. The results of the first two conditions are presented in this thesis. They confirm the relevance of the measurement of the middle ear reflex threshold in assessing the effects of noise exposure. The results of subjects exposed to solvents will further evaluate the sensitivity of EchoScan in detection of the pharmacological effects, and even in the characterization of chemical substances exposure (in progress). In the future, EchoScan should be particularly promising in occupational medicine, but other applications are already considered, such as the study of pharmacological effects of anesthetics on the middle ear reflex

Contexte – La stimulation de la muqueuse trachéale peut provoquer une réponse défensive à type de toux. La finalité de cette réponse est la protection des voies aériennes via la clairance du mucus et des particules déposées au sein de l’arbre trachéo-bronchique. La stimulation de la muqueuse nasale est à l’origine de réponses défensives n’incluant toutefois pas la toux. La modulation de la toux suggère de possibles interactions centrales des afférences provenant de localisations anatomiques distinctes. Objectif – Déterminer si une stimulation trachéale mécanique discriminante est capable de provoquer une toux lors d’une apnée provoquée par l’instillation nasale d’eau distillée. Méthodes – Douze lapins anesthésiés et trachéotomisés ont été étudiés. Les stimulations trachéales mécaniques ont été réalisées dans 3 conditions : contrôle, après instillation nasale de sérum physiologique, et lors d’apnée suite à l’instillation d’eau distillée. Résultats – Les paramètres ventilatoires de références ne sont pas différents dans les 3 conditions. Un total de 171 stimulations trachéales a été réalisé. Lors de l’apnée, 81% des réponses sont des réflexes expiratoires et le pic de débit expiré est inférieur (p < 0.0001) à celui observé dans les conditions contrôle et sérum physiologique. L’incidence des réponses comprenant un réflexe de toux est plus faible (p < 0,0001) en cas d’instillation d’eau distillée que dans les 2 autres conditions.Conclusion – La stimulation nasale par l’eau distillée désensibilise les réflexes de défense respiratoire faisant suite à une stimulation trachéale mécanique / Context - Cough may be triggered by irritation of afferents located in the airway mucosa. Primary role is to expel inhaled foreign matter from the lungs or clear the airways of endogenous mucus. Stimulation of the nasal mucosa provokes defensive responses but not cough. The ‘cough center’ can be tuned by various afferent inputs, suggesting possible interactions at a central level of neural pathways originating from distant anatomical sites. Objective - The present study was designed to determine whether brief mechanical stimulation of the trachea could trigger cough during apnoea elicited by nasal instillation of water. Method - Twelve anesthetized, tracheotomized rabbits were studied. Mechanical stimulation of the trachea was performed under 3 conditions: baseline control, after instillation of saline into the nose and during apnoea following instillation of water. Results - Baseline breathing pattern did not differ between the 3 conditions. In a series of 171 stimulations, expiration reflex occurred in 81% of stimulations during apnoea with a significantly (p < 0.0001) lower peak expiratory flow than at baseline or during saline instillation. The incidence of responses comprising a cough reflex was also lower during water instillation than at either baseline or with saline (p < 0.0001). Conclusion - These results indicate that stimulation of nasal afferents with distilled water likely down-regulates cough

L’expression faciale de la douleur occupe un rôle central dans la communication de la douleur et dans l’estimation de l’intensité de la douleur vécue par autrui. Les propriétés du visage d’une personne en souffrance ont été investiguées principalement à l’aide de méthodes descriptives (e.g. FACS). L’introduction fait le point sur les connaissances de l’expression faciale de douleur et de la communication de cette expérience sur les plans comportemental et cérébral et souligne que les mécanismes et stratégies visuels utilisés par l’observateur pour parvenir à détecter la douleur dans le visage d’autrui demeurent très peu connus. L’étude des processus impliqués dans la reconnaissance de l’expression de la douleur est essentielle pour comprendre la communication de la douleur et éventuellement expliquer des phénomènes ayant des impacts cliniques considérables, tel que l’effet classique de sous-estimation de la douleur d’autrui. L’article 1 vise à établir à l’aide d’une méthode directe (Bubbles) les informations visuelles utilisées efficacement par l’observateur lorsqu’il doit catégoriser la douleur parmi les émotions de base. Les résultats montrent que parmi l’ensemble des caractéristiques du visage typique de la douleur, peu d’informations sont vraiment efficaces pour parvenir à cette discrimination et que celles qui le sont encodent la partie affective- motivationnelle de l’expérience d’autrui. L’article 2 investigue le pouvoir de ces régions privilégiées du visage de la douleur dans la modulation d’une expérience nociceptive chez l’observateur afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans une telle modulation. En effet, s’il est connu que des stimuli ayant une valence émotionnelle négative, y compris des expressions faciales de douleur, peuvent augmenter les réponses spinales (réflexes) et supra-spinales (ex.: perceptives) de la douleur, l’information visuelle suffisante pour permettre l’activation des voies modulatrices demeure inconnue. Les résultats montrent qu’en voyant les régions diagnostiques pour la reconnaissance de l’expression faciale de douleur, la douleur perçue par l’observateur suite à une stimulation nociceptive est plus grande que lorsqu’il voit les régions les moins corrélées avec une bonne reconnaissance de la douleur. L’exploration post-expérimentale des caractéristiques de nos stimuli suggère que cette modulation n’est pas explicable par l’induction d’un état émotionnel négatif, appuyant ainsi un rôle prépondérant de la communication de la douleur dans la modulation vicariante de l’expérience douloureuse de l’observateur. Les mesures spinales ne sont toutefois pas modulées par ces manipulations et suggèrent ainsi que ce ne sont pas des voies cérébro-spinale qui sont impliquées dans ce phénomène. / Facial expression plays a central role in pain communication including when judging on others’ pain intensity. Facial expression characteristics have been investigated mainly with descriptive methods (e.g. FACS). The thesis introduction summarizes current knowledge on behavioral and cerebral processes involved in pain facial expression and pain communication. Moreover, a better understanding of the processes subtending the recognition of pain in others appears essential to address clinical issues such as the classical under-estimation effect. The article 1 uses a direct method (Bubbles) to identify the visual information efficiently used by the observer to correctly discriminate pain among basic emotions facial expressions. Results show that, among all the facial movement typically found in pain facial expressions, the observers use few information. Moreover, the visual regions highly correlated with correct identification of pain have previously been described as encoding the affective-motivational of the pain experience of the sufferer. It is known that the pain experience can be increased by visual stimuli with a negative affective valence, including pain facial expressions, through spinal and supra-spinal (perceptual) processes. The article 2 aims to study if the facial regions important for pain identification are sufficient to modulate the observer’s pain experience. Results showed that looking at the diagnostic visual information for pain identification enhanced the perception of pain) of the observer when compared to viewing regions not correlated with correct identification. A post-experimental exploration of the characteristics of our stimuli suggests that this effect is not attributable to an induction of negative emotions, thereby supporting a predominant role for pain communication in the vicarious facilitation of pain in the observer. However, spinal measures were not modulated by our visual stimuli, suggesting that the neural system underlying the modulation does not involve cerebro-spinal processes.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le récepteur aux hydrocarbures aromatiques (AhR) est un facteur de transcription de la famille bHLH/PAS, activé par différents ligands exogènes dont les hydrocarbures aromatiques polycycliques ou halogénés (dioxines). A ce titre, il est décrit historiquement comme un récepteur de xénobiotiques dont le principal rôle est l'élimination de ces composés via la régulation des enzymes du métabolisme des xénobiotiques. Toutefois, des études récentes menées à l'aide de modèles souris invalidées pour le AhR, suggèrent indirectement que cette protéine régule des fonctions endogènes, notamment dans le système nerveux de mammifères dans lequel aucun rôle du AhR n'a jusqu'à présent été démontré. Nous avons donc utilisé le modèle de souris C57BL/6J AhR-/- pour mener à la fois des études comportementales et mécanistiques afin de déterminer ce rôle. Tout d'abord, nous avons identifié un défaut oculomoteur chez les souris AhR-/-, caractérisé par des mouvements spontanés horizontaux. En étudiant l'ensemble des circuits neurosensoriels potentiellement impliqués dans ce nystagmus pendulaire, nous avons montré que son origine est liée à des déficits du système visuo-moteur. De plus, en caractérisant et comparant les profils d'expression génique des cervelets de souris AhR+/+ et AhR-/- traitées ou non par de la 2,3,7,8 TétraChloroDibenzo-p-Dioxine (TCDD), nous avons montré que ce polluant, ligand du AhR, perturbait les fonctions endogènes du récepteur. Cet effet de " perturbation endogène " a été retrouvé dans un autre organe et est associé à une toxicité (fibrose hépatique). Cette étude a permis d'identifier de nouvelles fonctions physiologiques du AhR dans le système nerveux des souris, de caractériser un nouveau modèle animal de nystagmus pendulaire et ouvre de nouvelles perspectives de travail en neurotoxicologie.

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Le récepteur aux hydrocarbures aromatiques (AhR) est un facteur de transcription de la famille bHLH/PAS, activé par différents ligands exogènes dont les hydrocarbures aromatiques polycycliques ou halogénés (dioxines). A ce titre, il est décrit historiquement comme un récepteur de xénobiotiques dont le principal rôle est l’élimination de ces composés via la régulation des enzymes du métabolisme des xénobiotiques. Toutefois, des études récentes menées à l’aide de modèles souris invalidées pour le AhR, suggèrent indirectement que cette protéine régule des fonctions endogènes, notamment dans le système nerveux de mammifères dans lequel aucun rôle du AhR n’a jusqu’à présent été démontré. Nous avons donc utilisé le modèle de souris C57BL/6J AhR-/- pour mener à la fois des études comportementales et mécanistiques afin de déterminer ce rôle. Tout d’abord, nous avons identifié un défaut oculomoteur chez les souris AhR-/-, caractérisé par des mouvements spontanés horizontaux. En étudiant l’ensemble des circuits neurosensoriels potentiellement impliqués dans ce nystagmus pendulaire, nous avons montré que son origine est liée à des déficits du système visuo-moteur. De plus, en caractérisant et comparant les profils d’expression génique des cervelets de souris AhR+/+ et AhR-/- traitées ou non par de la 2,3,7,8 TétraChloroDibenzo-p-Dioxine (TCDD), nous avons montré que ce polluant, ligand du AhR, perturbait les fonctions endogènes du récepteur. Cet effet de « perturbation endogène » a été retrouvé dans un autre organe et est associé à une toxicité (fibrose hépatique). Cette étude a permis d’identifier de nouvelles fonctions physiologiques du AhR dans le système nerveux des souris, de caractériser un nouveau modèle animal de nystagmus pendulaire et ouvre de nouvelles perspectives de travail en neurotoxicologie. / The AhR is a basic helix-loop-helix Per/ARNT/Sim family (bHLH-PAS) transcription factor which is activated by many diverse compounds including polyphenols and aromatic hydrocarbons such as 2,3,7,8 TétraChloroDibenzo-p-Dioxin (TCDD). Initially, the AhR was described as a ubiquitous xenobiotic-activated transcription factor which promotes the elimination of xenobiotics by regulating the expression of genes involved in xenobiotic metabolism. However, mouse AhR knockout models have demonstrated that the AhR also regulates other normal physiological functions. In particular, functioning of the nervous system of mammals, previously unexplored in this respect, might depend upon the activity of the AhR. We, thus, performed behavioral and gene expression studies in AhR-/- mice to discover these functions. We, first, found that AhR-/- mice exhibit an oculomotor deficit which is characterized by spontaneous horizontal pendular eye movements that are probably due to a deficit in the visuo-motor circuitry. Second, we found that the cerebellar gene expression profiles of AhR-/- as compared to AhR+/+ mice resembled those of AhR+/+ mice treated with TCDD (the ligand with the highest affinity for the AhR). This suggests that TCDD disrupts some normal physiological functions of the AhR in the nervous system. Third, AhR-/- mice and AhR+/+ treated with TCDD both develop liver fibrosis. This further suggests a role for the AhR in normal liver function. In conclusion, this study reveals new physiological functions for the AhR in the mouse nervous system and describes a new model of pendular nystagmus. Moreover, the results also provide novel research perspectives in the field of neurotoxicology.

L’hyperacousie est définie comme une hypersensibilité aux sons d’intensité modérée. Il s’agit d’un trouble de la perception auditive qui a des répercussions néfastes sur la qualité de vie des patients. Un mécanisme impliquerait la modification du gain central des neurones auditifs centraux sous l'influence des régions cérébrales non auditives. Toutefois, la question de l'endroit où ces anomalies surviennent dans le système auditif reste ouverte, plus particulièrement lorsque l'hyperacousie survient sans perte auditive neurosensorielle. Nous avons utilisé un modèle animal d’hyperacousie réversible et sans perte audiométrique, induit par injection aigue de salicylate. Nous avons observé un raccourcissement significatif de la latence des ondes III et IV des PEA aux fréquences inférieures à 10 kHz corrélé à une diminution de 15 dB du seuil de réflexe de sursaut acoustique à basses fréquences. La diminution de l’efficacité du réflexe musculaire de l’oreille moyenne suite à l’injection de salicylate semble trop modérée pour expliquer l'hyperacousie, qui semble plutôt être causée par une altération du codage temporo-spatial de la sonie dans le tronc cérébral. L’hyperacousie fait partie des troubles de perception retrouvés dans la migraine, nous avons étudié les changements physiologiques auditifs dans un modèle animal de migraine induit par administration extradurale de soupe inflammatoire. Dans un contexte migraineux, aucun des paramètres modifiés par le salicylate n'est affecté de sorte que l'hypersensibilité au son est plutôt une phonophobie, réponse émotionnelle au son résultant d’une activation anormale du système limbique et du système nerveux autonome. / Hyperacusis is a disorder of loudness perception defined as decreased tolerance to ordinary environmental sounds that are felt as disagreeable, or even, unbearably painful. The idea that hyperacusis is underpinned by an increase in central auditory gain is now widely invoked. Besides, the neural bases of this gain abnormality remain unclear, as well as more generally the mechanisms of loudness perception. We used an animal model of reversible and hearing-loss-free hyperacusis induced by acute salicylate injection. We observed a significant shortening of the latency of ABR waves III and IV at frequencies below 10 kHz correlated to a 15 dB decrease of the threshold of acoustic startle reflex at low frequencies and without sensorineural hearing loss. The decreased effectiveness of middle ear muscle reflex following salicylate injection seems too moderate for explaining hyperacusis, which is more likely produced by impaired temporo-spatial loudness coding with a brainstem origin. Hyperacusis is one of the perceptual disorders found in migraine. We studied auditory physiological changes in an animal model of migraine induced by extradural administration of inflammatory soup. In a migraine context, none of the salicylate-induced changes was observed so that the reaction to sound is likely closer to phonophobia, an emotional response to sound resulting from abnormal activation of the limbic system and the autonomic nervous system.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'objectif de ce travail de thèse est d'étudier d'une part les spécificités de la commande nerveuse lors de la contraction excentrique en explorant les mécanismes impliqués au niveau spinal et d'autre part d'examiner les mécanismes nerveux responsables de la plasticité du système neuromusculaire après un entraînement de force excentrique sous-maximal. A travers ce travail de thèse, nous mettons en évidence la contribution de l'inhibition récurrente à la réduction de l'activation musculaire classiquement observée lors de la contraction excentrique. Par ailleurs, nous montrons que l'inhibition récurrente est majorée lors des contractions sous-maximales indépendamment du mode de contraction. Ces résultats soulignent le rôle important de l'inhibition récurrente dans la spécificité de la commande nerveuse lors de la contraction excentrique. Nous confirmons que le pilotage nerveux de la contraction excentrique peut être modulé par l'entraînement de force excentrique même si les modulations de l'excitabilité spinale semblent dépendre des caractéristiques de l'entraînement. / The purpose of this PhD research is, on the one hand, to study the neural drive specificities during eccentric contractions by exploring the neural mechanisms involved at spinal level and, on the other hand, to examine the neural mechanisms responsible for the modulations of neuromuscular system following a strength submaximal eccentric training. Through this PhD research we highlight the contribution of recurrent inhibition by the Renshaw cell to the decrease of muscular activation typically observed during eccentric contraction. Furthermore, we show that recurrent inhibition is enhanced during submaximal contractions regardless of the contraction type. These results emphasize the important role of recurrent inhibition in the specificity of neural control during eccentric contractions. We confirm that the neural drive of the eccentric contraction may be modulated by eccentric strength training although modulations of spinal excitability seem to depend on the characteristics of training.