Le système endocannabinoïde (eCB) est une cible thérapeutique intéressante pour traiter diverses conditions variées, allant de la modulation du système immunitaire à la prise en charge de la douleur neuropathique. De plus, le système eCB est impliqué dans les processus développementaux comme l’indique une exposition aux cannabinoïdes au cours du développement qui provoque des troubles neurofonctionnels. En raison de leur nature lipophile, les eCBs ne sont pas emmagasinés, mais sont plutôt synthétisés et dégradés sur demande par des enzymes. Ainsi, l’étude du patron d’expression de ces enzymes permettrait de mieux comprendre l’expression et ainsi le rôle joué par les eCBs pendant la formation du système nerveux central. Le récepteur CB1 est grandement distribué dans le système nerveux, alors que le récepteur CB2 est traditionnellement associé au système immunitaire. La découverte récente de l’expression et de l’impact fonctionnel du récepteur CB2 dans certains neurones, notamment au niveau rétinien, modifie la vision traditionnelle des rôles des eCBs. Notamment, une étude de notre laboratoire a montré que la délétion du récepteur CB2 chez des souris transgéniques (cnr2-/-) provoque une augmentation de l’amplitude de l’onde a en électrorétinographie, celle-ci reflétant l’activité des photorécepteurs rétiniens. Cette étude a mis en évidence l’importance du récepteur CB2 dans la vision, du moins au niveau rétinien. Jusqu’à ce jour, aucune étude ne s’est intéressée à l’impact des cannabinoïdes sur l’acuité visuelle. Nous avons caractérisé la distribution rétinienne des enzymes diacylglycérol lipase alpha (DAGLα) et monoacylglycérol lipase (MAGL), responsables respectivement de la synthèse et de la dégradation du ligand eCB 2-arachidonoyl glycérol (2-AG), pendant le développement postnatal. L’enzyme DAGLα est présente dès la naissance et est grandement distribuée dans la rétine, notamment dans les photorécepteurs, les cellules horizontales, amacrines et ganglionnaires. L’enzyme MAGL apparait plus tardivement et est limitée aux cellules amacrines et de Müller. Nos résultats fonctionnels indiquent que l’acuité visuelle des animaux cnr2-/- est plus élevée autant chez les adultes que pendant le développement postnatal. L’administration répétée d’un agoniste inverse du récepteur CB2 produit une augmentation de l’acuité visuelle similaire à la délétion du récepteur CB2 par génie génétique et inversement, l’administration d’un agoniste du récepteur CB2 diminue l’acuité visuelle. Enfin, l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme MAGL, responsable de la dégradation du 2-AG, induit une diminution de l’acuité visuelle similaire à celle obtenue par un agoniste du récepteur CB2 tandis que l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme DAGL, responsable de la synthèse du 2-AG, provoque une augmentation de l’acuité visuelle. Ces résultats suggèrent que le 2-AG est fortement présent tôt lors du développement rétinien et qu’il pourrait être impliqué dans la maturation structurelle et fonctionnelle de la rétine. De plus, les expériences fonctionnelles ont démontré que les cannabinoïdes affectent non seulement la réponse rétinienne, mais aussi l’acuité visuelle de manière significative. En outre, ces résultats confirment que les cannabinoïdes induisent leurs effets sur la vision exclusivement par le récepteur CB2. Enfin, les résultats de cette thèse accroissent les connaissances actuelles dans un contexte de légalisation grandissante du cannabis à des fins récréatives, puisqu’ils mettent en évidence l’importance des impacts sur l’acuité visuelle. / The endocannabinoid (eCB) system is a great therapeutic target for the treatment of many diseases, ranging from immune system modulation to pain management. This system is implicated in developmental processes as indicated by neurofunctional afflictions following developmental exposition to cannabinoids. Since eCBs are lipophilic, they are not stored in vesicles but rather synthesized and degraded on demand by specific enzymes. Thus, the expression pattern of these enzymes could help to better understand the expression of eCBs, and their role during central nervous system maturation. The CB1 receptor is strongly distributed in the nervous system, while the CB2 receptor is traditionally associated with the immune system. The recent finding of the CB2 receptor expression and function in some neurons, especially in the retina, changes the dogma associated with cannabinoids. A study from our laboratory found that deletion of the CB2 receptor in transgenic mice (cnr2-/-) enhances the a-wave amplitude in electroretinography, this wave reflecting photoreceptor activity. This report highlighted the importance of the CB2 receptor in vision, at least in the retina. Until now, no study aimed at the impact of cannabinoids on visual acuity. We characterized the retinal distribution of diacylglycerol lipase alpha (DAGLα) and monoacylglycerol lipase (MAGL) enzymes, responsible for the synthesis and degradation of the eCB ligand 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) during postnatal development. The enzyme DAGLα is expressed since birth and is greatly distributed across the retina such as in photoreceptors, horizontal, amacrine and ganglion cells. The enzyme MAGL is expressed later during development and is present only in amacrine and Müller cells. Our functional results show that the visual acuity of cnr2-/- mice is enhanced in adults and during postnatal development. The repeated administration of a CB2 receptor antagonist yielded a better visual acuity, and inversely a CB2 receptor agonist decreased the visual acuity. Furthermore, the administration of a MAGL inhibitor, the enzyme in charge of 2-AG degradation, induced a strong decrease in visual acuity, similar to that obtained with a CB2 receptor agonist. Inversely, a DAGL inhibitor, the enzyme responsible for 2-AG synthesis, caused an increase in visual acuity. These results suggest that 2-AG is strongly expressed early during retinal development and could be implicated in structural and functional maturation of the retina. Furthermore, we demonstrated that cannabinoids do not only affect retinal function, but also visual acuity. These results confirm that cannabinoids modulate their visual effects exclusively via the CB2 receptor. Finally, in recent years, many countries legalized cannabis for recreational and therapeutic use. The findings from this thesis increase the understanding of cannabinoids since they highlight the great impact of cannabinoids on the visual acuity.

L’adaptation des principes ERAS à l’anesthésie du lapin pourrait améliorer leur taux de mortalité périopératoire élevé. Le développement d’un protocole IM réversible pourrait raccourcir le réveil et diminuer les complications. Les objectifs de ce mémoire sont 1) d’investiguer la relation entre l’administration d’oxygène et la ventilation et 2) de définir les paramètres PK-PD du midazolam IV midazolam et son antagoniste flumazénil chez le lapin. Dans une étude prospective, randomisée, à l’aveugle, 25 lapins de Nouvelle-Zélande (4 mâles, 21 femelles ; 3,1–5,9 kg ; 1 an) ont été anesthésiés avec l’alfaxalone (4 mg/kg), dexmédétomidine (0,1 mg/kg) et midazolam (0,2 mg/kg) IM et randomisés à attendre 5 (n = 8) ou 10 (n = 17) minutes entre l’injection anesthésique et l’administration d’oxygène (100%) ou air médical (masque,1 L/minute). Avant (PREoxy/air5/10) et 2 minutes après l’oxygène ou l’air médical (POSToxy/air5/10), la fréquence respiratoire (fR), pH, PaCO2, PaO2 ont été investigués. L’hypoxémie (PaO2 < 88 mmHg) était présente à tous les temps PRE : PREoxy5 [71 (61–81) mmHg] ; PREoxy10 [58 (36–80) mmHg] et PREair10 [48 (32–64) mmHg]. L’hypoxémie a persisté avec l’air médical : POSTair10 [49 (33–66) mmHg]. L’administration d’oxygène a corrigé l’hypoxémie, mais était associée avec une diminution de fR (> 70% ; p = 0,016, deux groupes) et de l’hypercapnie (p = 0,016, deux groupes). fR restait inchangé avec l’air médical (p = 0,5). PaCO2 était plus élevé avec l’oxygène que l’air (p < 0,001). L’administration d’oxygène précoce a résolu l’hypoxémie reliée à l’anesthésie, mais a empiré l’hypoventilation démontrant que la stimulation respiratoire hypoxique est un facteur important contribuant à la ventilation lorsque ce protocole anesthésique est utilisé. Dans une étude prospective, randomisée, à l’aveugle et croisé, 15 lapins de Nouvelle-Zélande (7 mâles, 8 femelles; 2,73 – 4,65 kg ; 1 an) ont reçu midazolam IV (1,2 mg/kg) à T0 suivi de flumazénil IV (FLU ; 0,05 mg/kg) ou saline (SAL ; même volume) pour renverser la perte du réflexe de redressement (LORR). Le traitement (FLU/SAL) était injecté 30 secondes après LORR. L’échantillonnage sanguin artériel était analysé avec la technique de chromatographie liquide/spectrométrie de masse. Le temps pour le retour du réflexe de redressement (ReRR) était analysé. Demi-vie, clairance plasmatique and volume de distribution du FLU étaient 26,3 min [95%CI : 23,3–29,3], 18,74 mL/min/kg [16,47–21,00] et 0,63 L/kg [0,55–0,71], respectivement. ReRR était 25 fois plus rapide pour FLU (23 [8–44] secondes) versus SAL (576 [130–1141] secondes ; p<0.001, 95%CI [425–914 secondes]). Le retour de la sédation (LORR) était présent dans les deux groupes (4/13 FLU ; 7/13 SAL) à 1540 [858–2328] secondes. Le flumazénil a rapidement antagonisé la sédation du midazolam. Cependant, le potentiel de resédation après l’utilisation du flumazénil nécessite une surveillance accrue durant la période de réveil. / Adapting ERAS guideline principles to rabbit anesthesia could improve their risk of perioperative mortality which remains elevated. The development of a reversible IM protocol could hasten recovery and decrease complications. The objectives of this thesis were 1) to investigate the relationship between oxygen administration and ventilation, 2) to define PK-PD parameters of IV midazolam and its antagonist flumazenil in rabbits. In a prospective, randomized, blinded study, 25 New Zealand White rabbits (4 males, 21 females; 3.1–5.9 kg; 1 year old) were anesthetized with IM alfaxalone (4 mg/kg), dexmedetomidine (0.1 mg/kg) and midazolam (0.2 mg/kg) and randomized to a 5 (n = 8) or 10 (n = 17) minutes waiting period between drug injection and oxygen (100%) or medical air administration (facemask, 1 L/minute). Immediately before (PREoxy/air5/10) and 2 minutes after oxygen or medical air (POSToxy/air5/10), respiratory rate (fR), pH, PaCO2, PaO2 were investigated. Hypoxemia (PaO2 < 88 mmHg) was observed at all PRE times. PREoxy5 [71 (61–81) mmHg]; PREoxy10 [58 (36–80) mmHg] and PREair10 [48 (32–64) mmHg]. Hypoxemia persisted when breathing air: POSTair10 [49 (33–66) mmHg]. Oxygen administration corrected hypoxemia but was associated with decreased fR (> 70%; p = 0.016, both groups) and hypercapnia (p = 0.016, both groups). fR was unchanged breathing air (p = 0.5). PaCO2 was higher when breathing oxygen than air (p < 0.001). Early oxygen administration resolved anesthesia-induced hypoxemia, but worsened hypoventilation indicating that hypoxic respiratory drive is an important contributor to ventilation using the studied drug combination. In a prospective, randomized, blinded, crossover study, 15 New Zealand White rabbits (7 males, 8 females; 2.73 – 4.65 kg, 1 year old) received IV midazolam (1.2 mg/kg) followed by IV flumazenil (FLU; 0.05 mg/kg) or saline control (SAL; equal volume) to reverse loss of righting reflex (LORR). Midazolam was injected (T0). Treatment (FLU/SAL) injected 30 seconds after LORR. Arterial blood samples were collected and analyzed using liquid chromatography/mass spectrometry. Time to return of righting reflex (ReRR) compared between groups. FLU terminal half-life, plasma clearance and volume of distribution were 26.3 min [95%CI: 23.3–29.3], 18.74 mL/min/kg [16.47–21.00] and 0.63 L/kg [0.55–0.71], respectively. ReRR was 25 times faster in FLU (23 [8–44] seconds) versus SAL (576 [130–1141] seconds; p<0.001, 95%CI [425–914 seconds]). Return of sedation (LORR) occurred in both groups (4/13 in FLU; 7/13 in SAL) at 1540 [858–2328] seconds. Flumazenil quickly and reliably reversed sedation from midazolam injection. However, the potential resedation after flumazenil administration warrants careful monitoring in the recovery period.

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L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est l’une des techniques les plus utilisées en neurosciences. Malheureusement, elle implique une exposition à des niveaux de bruit importants. Cette exposition peut entraîner des effets temporaires ou permanents sur l’audition, surtout lorsqu’elle est prolongée ou répétée. Plusieurs inconnus subsistent au sujet des risques pour l’audition de sujets subissant des examens en IRM à répétition. L’objectif de ce projet était de suivre six participants de recherche subissant des examens IRM hebdomadaires et d’évaluer sur une base régulière l’évolution de leur audition. L’audition des participants a été testée périodiquement sur une période d’un an et demi. Des valeurs de référence ont été récoltées pour chacun des tests avant le début de ce projet. Des séances de tests auditifs ont ensuite été planifiées immédiatement avant et après un scan ainsi qu’à la suite d’un délai variant entre deux et sept jours après un scan. Un article scientifique présentant les résultats les plus importants de ce projet a été rédigé. Il comporte les résultats à deux des tests administrés aux participants: l’audiométrie par tons purs et les émissions otoacoustiques par produit de distorsion. Aucun effet de l’exposition au bruit du scanneur n’a été révélé par ces tests. / Magnetic resonance imaging (MRI) is one of the most commonly used tools in neuroscience. However, it implies exposure to high noise levels. It is well known that exposure to noise can lead to temporary or permanent hearing damages, especially when the exposure is long or repeated. Little is known about the hearing risks of people undergoing several MRI examinations, especially in the context of prolonged longitudinal studies. The goal of this research project was to follow six research participants undergoing weekly MRI scan sessions and test the evolution of their auditory health on a regular basis. The participants’ hearing was tested periodically, over a period of a year-and-a-half. First, baseline values were acquired for each of the hearing tests before the beginning of this research project. Hearing tests were then scheduled immediately before/after a scan and with a delay between two and seven days after a scan. A scientific publication was written outlying the main results regarding two of the administered tests: pure-tone audiometry and distortion product otoacoustic emissions. No consistent impacts of the scanner noise exposure were found for those two tests.

Contexte et objectif : La pleine conscience et l’hypnose sont deux moyens non pharmacologiques de réduire la douleur. La combinaison de ces deux outils a montré des effets synergiques dans certains contextes cliniques, mais n’a pas encore était étudié dans un contexte de modulation de la douleur. L’objectif de ce travail est d'évaluer les réponses du système nerveux autonome (SNA) par ses manifestations physiologiques - variabilité du rythme cardiaque (VRC) et activité électrodermale (AED) ainsi que les réponses réflexes de retrait nociceptif (RIII), à des stimuli électriques nociceptifs en contexte hypnotique de pleine conscience et de dissociation chez des participants sains. Méthode : 48 individus (13 pilotes et 35 participants) ont été conviés à 2 sessions pour évaluer les prédispositions individuelles à l’hypnose (échelle SHSS) et la pleine conscience (questionnaire FFMQ) (session 1) puis pour l'expérience principale évaluant la modulation de la douleur (session 2). L'expérience principale comprenait 4 conditions expérimentales administrées chez tous les participants (devis intrasujet) : (1) contrôle passif de repos (baseline) (2) contrôle hypnotique avec suggestions neutres, (3) hypnose avec suggestions de dissociation, et (4) hypnose avec suggestions de pleine conscience. Chaque condition est subdivisée en 2 blocs pendant lesquels les suggestions verbales sont données (bloc 1), puis pendant l’administration des stimuli électriques nociceptifs (bloc 2)). Les données physiologiques ont été enregistrées en continu et la douleur perçue a été rapportée après chaque stimulus nociceptif. Des modèles linéaires mixtes multiniveaux et des tests de corrélation permettent respectivement d’évaluer les contrastes entre les conditions et évaluer les relations entre la modulation des réponses à la douleur et les prédispositions individuelles à l’hypnose et à la pleine conscience. Résultats : Nos résultats confirment que plusieurs indices de la VRC et de l’AED permettent de mesurer les réponses autonomes à la douleur (MeanNN, LFn, HFn, SCL, SCR : p<.001, SD1/SD2 : p<.005, RMSSS p<.05). Toutes les conditions hypnotiques ont permis de diminuer les scores de douleur (p<.05) et ont montré des différences de VRC (RMSSD, SD1 SD2 : p<.05) comparativement à la condition baseline. La condition de dissociation a permis la plus grande diminution des scores de douleurs ainsi que des réponses réflexes diminuées (p<.001). Les participants avec un score SHSS plus élevé ont montré une plus grande diminution du RIII durant les conditions hypnotiques (neutre : p<.05, dissociation et pleine conscience : p<.005). Discussion : Nos résultats fournissent des preuves supplémentaires en faveur de la capacité des suggestions hypnotiques à moduler l’activité physiologique. Les suggestions hypnotiques de dissociation et de pleine conscience ont montré un effet antinociceptif mesuré par les scores de douleur, par une réactivité autonome modifiée et par des réponses réflexes diminuées comparativement à la condition baseline. Toutefois, les réponses autonomes à la douleur et le RIII n’ont pas été significativement différentes entre les conditions hypnotiques. Les personnes hautement susceptibles à l’hypnose pourraient bénéficier d’un effet antinociceptif plus important lors d’interventions hypnoanalgésiques. / Background and objectives: Mindfulness and hypnosis are two non-pharmacological means of reducing pain. The combination of these tools has shown synergistic effects in certain clinical contexts but has not yet been studied in the context of pain modulation. The aim of the present study was to evaluate autonomic nervous system (ANS) responses through physiological manifestations - heart rate variability (HRV) and electrodermal activity (EDA) - as well as nociceptive withdrawal reflex responses (RIII), to nociceptive electrical stimuli in a hypnotic context of mindfulness and dissociation in healthy participants. Method: 48 individuals (13 pilots and 35 participants) were invited to 2 sessions to assess individual predispositions to hypnosis (SHSS scale) and mindfulness (FFMQ questionnaire) (session 1) and then for the main experiment assessing pain modulation (session 2). The main experiment comprised 4 experimental conditions administered to all participants (within-subjects design): (1) passive resting control (baseline) (2) hypnotic control with neutral suggestions, (3) hypnosis with dissociation suggestions, and (4) hypnosis with mindfulness suggestions. Each condition was subdivided into 2 blocks during which verbal suggestions were given (block 1), then during the administration of nociceptive electrical stimuli (block 2)). Physiological data were recorded continuously, and perceived pain was reported after each nociceptive stimulus. Multilevel linear mixed models and correlation tests were respectively used to assess contrasts between conditions, and to evaluate relationships between modulation of pain responses and individual predispositions to hypnosis and mindfulness. Results: Our results confirm that several HRV and EDA indices measure autonomic responses to pain (MeanNN, LFn, HFn, SCL, SCR: p<.001, SD1/SD2: p<.005, RMSSS p<.05). All hypnotic conditions decreased pain scores (p<.05) and showed differences in HRV (RMSSD, SD1 SD2: p<.05) compared with the baseline condition. The dissociation condition resulted in the greatest decrease in pain scores as well as diminished reflex responses (p<.001). Participants with a higher SHSS score showed a greater decrease in RIII during the hypnotic conditions (neutral: p<.05, dissociation and mindfulness: p<.005). Discussion: Our results provide further evidence in favor of the ability of hypnotic suggestions to modulate physiological activity. Hypnotic dissociation and mindfulness suggestions showed an antinociceptive effect measured by pain scores, altered autonomic reactivity, and decreased reflex responses compared to the baseline condition. However, autonomic pain responses and RIII were not significantly different between hypnotic conditions. People who are highly susceptible to hypnosis may benefit from a greater antinociceptive effect during hypnoanalgesic interventions.

Pour la plupart des gens, la lecture est une activité automatique, inhérente à leur vie quotidienne et ne demandant que peu d’effort. Chez les individus souffrant d’épilepsie réflexe à la lecture, le simple fait de lire déclenche des crises épileptiques et les personnes doivent alors renoncer à la lecture. Les facteurs responsables du déclenchement de l’activité épileptique dans l’épilepsie réflexe à la lecture demeurent encore mal définis. Certains auteurs suggèrent que le nombre ainsi que la localisation des pointes épileptiques seraient en lien avec la voie de lecture impliquée. Des études en imagerie cérébrale, menées auprès de populations sans trouble neurologique, ont dévoilé que la lecture active un réseau étendu incluant les cortex frontaux, temporo-pariétaux et occipito-temporaux bilatéralement avec des différences dans les patrons d’activation pour les voies de lecture lexicale et phonologique. La majorité des études ont eu recours à des tâches de lecture silencieuse qui ne permettent pas d'évaluer la performance des participants. Dans la première étude de cette thèse, qui porte sur une étude de cas d'un patient avec épilepsie réflexe à la lecture, nous avons déterminé les tâches langagières et les caractéristiques des stimuli qui influencent l'activité épileptique. Les résultats ont confirmé que la lecture était la principale tâche responsable du déclenchement de l’activité épileptique chez ce patient. En particulier, la fréquence des pointes épileptiques était significativement plus élevée lorsque le patient avait recours au processus de conversion grapho-phonémique. Les enregistrements électroencéphalographiques (EEG) ont révélé que les pointes épileptiques étaient localisées dans le gyrus précentral gauche, indépendamment de la voie de lecture. La seconde étude avait comme objectif de valider un protocole de lecture à voix haute ayant recours à la spectroscopie près du spectre de l’infrarouge (SPIR) pour investiguer les circuits neuronaux qui sous-tendent la lecture chez les normo-lecteurs. Douze participants neurologiquement sains ont lu à voix haute des mots irréguliers et des non-mots lors d’enregistrements en SPIR. Les résultats ont montré que la lecture des deux types de stimuli impliquait des régions cérébrales bilatérales communes incluant le gyrus frontal inférieur, le gyrus prémoteur et moteur, le cortex somatosensoriel associatif, le gyrus temporal moyen et supérieur, le gyrus supramarginal, le gyrus angulaire et le cortex visuel. Les concentrations totales d’hémoglobine (HbT) dans les gyri frontaux inférieurs bilatéraux étaient plus élevées dans la lecture des non-mots que dans celle des mots irréguliers. Ce résultat suggère que le gyrus frontal inférieur joue un rôle dans la conversion grapho-phonémique, qui caractérise la voie de lecture phonologique. Cette étude a confirmé le potentiel de la SPIR pour l’investigation des corrélats neuronaux des deux voies de lecture. Une des retombées importantes de cette thèse consiste en l’utilisation du protocole de lecture en SPIR pour investiguer les troubles de la lecture. Ces investigations pourraient aider à mieux établir les liens entre le fonctionnement cérébral et la lecture dans les dyslexies développementales et acquises. / For most people, reading is a smooth, automatic activity that is part of their everyday life. For individuals suffering from reflex reading epilepsy, this simple activity triggers seizures and these individuals have no other alternatives than to stop reading. The factors responsible for triggering epileptic activity in reflex reading epilepsy remain unspecified. Some authors suggest that the number and the localization of spikes would vary according to the reading pathway. Cerebral imaging studies conducted in populations without neurological disorders have revealed that reading involves an extensive cerebral network including the frontal, temporo-parietal and occipito-temporal regions bilaterally, with differences in activation patterns for the lexical and the phonological reading pathways. Most studies have resorted to silent reading tasks that do not allow researchers to assess the performance of the participants. In the first study in this dissertation, we determined the language tasks and characteristics of the stimuli that influenced epileptic activity in a patient with primary reading epilepsy. The results confirmed that reading was the language task responsible for triggering most of the epileptic activity in this patient. More specifically, spike frequency was significantly higher when the patient read the stimuli by resorting to the grapheme-to-phoneme conversion mechanisms. The electroencephalography (EEG) recordings revealed that spikes were located in the left precentral gyrus for both reading pathways. The second study aimed at developing and validating a protocol using near-infrared spectroscopy (NIRS) to investigate the neural correlates of reading aloud in competent readers. Twelve adults without reading impairments or neurological disorders read aloud irregular words and nonwords during NIRS recordings. The results showed that irregular word and nonword reading involved common bilateral cerebral regions that included the inferior frontal gyrus, the premotor and motor gyri, the somatosensory supplementary cortex, the middle and superior temporal gyri, the supramarginal gyrus, the angular gyrus, and the visual cortex. The total hemoglobin concentrations (HbT) measured in the bilateral inferior frontal gyri were higher when participants read nonwords than when they read irregular words. This finding indicates that the inferior frontal gyri play a role in the grapheme-to-phoneme conversion mechanism, mostly involved in the phonological reading pathway. This study confirms the potential of NIRS in investigating the neural correlates of the two reading pathways. A significant outcome of this dissertation is that NIRS constitutes an excellent technique in studying reading aloud. Further NIRS investigations in reading should help determine the neural correlates of reading in children and adults with developmental and acquired dyslexia.

Objectif: Cette thèse avait pour objectif principal la mise en oeuvre et la validation de la faisabilité, chez l'humain, du paradigme de modulation du réflexe acoustique de sursaut par un court silence (GPIAS) afin de l'utiliser comme mesure objective de l'acouphène. Pour ce faire, trois expériences ont été réalisées. L'expérience 1 avait pour objectif de valider l'inhibition du réflexe de sursaut par un court silence chez des participants humains normo-entendants (sans acouphène) lors de la présentation d'un bruit de fond centré en hautes et en basses fréquences afin de déterminer les paramètres optimaux du paradigme. L'expérience 2 avait pour objectif de valider la précision et la fidélité d'une méthode de caractérisation psychoacoustique de l'acouphène (appariement en intensité et en fréquence). Finalement, l'expérience 3 avait pour objectif d'appliquer le paradigme d'objectivation de l'acouphène par le réflexe de sursaut à des participants atteints d'acouphènes chroniques en utilisant les techniques développées lors des expériences 1 et 2. Méthodologie : L'expérience 1 incluait 157 participants testés dans l'une des conditions de durée du court silence (5, 25, 50, 100, 200 ms) et dans l'un des deux paradigmes (court silence à l'intérieur du bruit de fond ou suivant celui-ci) à l'aide de bruits de fond en hautes et en basses fréquences. L'expérience 2 incluait deux groupes de participants avec acouphène, l'un musicien (n=16) et l'autre sans expérience musicale (n=16) ainsi qu'un groupe de simulateur sans acouphène (n=18). Ils tous ont été évalués sur leur capacité d'appariement en fréquence et en intensité de leur acouphène. Les mesures ont été reprises chez un sous-groupe de participants plusieurs semaines plus tard. L'expérience 3 incluait 15 participants avec acouphène et 17 contrôles évalués à l'aide du paradigme d'inhibition du réflexe de sursaut à l'aide d'un court silence (GPIAS). Les paramètres psychoacoustiques de l'acouphène ont également été mesurés. Toutes les mesures ont été reprises plusieurs mois plus tard chez un sous-groupe de participants. Résultats : Expérience 1 : le paradigme d'inhibition du réflexe acoustique de sursaut par un court silence est applicable chez l'humain normo-entendant. Expérience 2 : les mesures psychoacoustiques informatisées de l'acouphène incluant l'appariement en fréquence et en intensité sont des mesures précises et fidèles du percept de l'acouphène. Expérience 3 : un déficit d'inhibition au paradigme du GPIAS a été retrouvé chez le groupe de participants avec acouphène pour les bruits de fond en hautes et en basses fréquences au test et au retest. Les mesures d'appariement en fréquence ont révélé un acouphène dont la fréquence prédominante était d'environ 16 000 Hz chez la plupart des participants. Discussion : Il est possible d'appliquer le paradigme d'inhibition du réflexe acoustique de sursaut par un court silence à des participants humains atteints d'acouphène, tel qu'il est utilisé en recherche animale pour « objectiver » la présence d'acouphène. Toutefois, le déficit d'inhibition mesuré n'est pas spécifique à la fréquence de l'acouphène lorsque validé à partir des données d'appariement psychoacoustique. Nos résultats soulèvent des questions quant à l'interprétation originale du paradigme pour détecter la présence d'un acouphène chez les animaux. / Objective: The main objective of this thesis was the implementation and validation of applying the gap prepulse inhibition of the acoustic startle reflex (GPIAS) paradigm in humans, in order to objectively measure tinnitus. To do this, three experiments were carried out. Experiment 1 was designed to validate the inhibition of the acoustic startle reflex by using a short gap within high and low frequency narrowband noise in normal hearing humans (without tinnitus) to determine the optimal paradigm parameters. Experiment 2 was designed to validate the accuracy and the test-retest fidelity of a tinnitus psychoacoustic characterization method (intensity and frequency matching). Finally, Experiment 3 applied the GPIAS paradigm to participants with chronic tinnitus using the techniques developed in experiments 1 and 2. Methods: Experiment 1 included 157 participants tested with only one gap duration (5, 25, 50, 100, 200 ms) and with one of the two paradigms (gap imbedded in the background noise or following it) including high and low frequencies background noise. Experiment 2 included two groups of participants with tinnitus, one group consisting of musicians (n=16) and one group without musical experience (n=16). A third group consisted of adults who were instructed to simulate having tinnitus (n = 18). Tinnitus pitch and intensity matching abilities were assessed for all participants. A subgroup of participants was retested several weeks later. Experiment 3 included 15 participants with tinnitus and 17 controls assessed with the GPIAS. The psychoacoustic parameters of tinnitus were also measured. A subgroup of participants was retested several weeks later. Results: Experiment 1: the GPIAS is applicable in humans with normal hearing. Experiment 2: psychoacoustic measurements of tinnitus frequency and intensity using a computerized matching procedure produced precise and accurate measurements of the tinnitus percept. Experiment 3: an inhibition deficit was found using the GPIAS paradigm in the tinnitus group for background noise of high and low frequency compared to the control group, at test and retest. The frequency matching measurements revealed a 16,000 Hz tinnitus predominant frequency for most tinnitus participants. Discussion: It is possible to apply the gap prepulse inhibition of the startle reflex paradigm on human participants with tinnitus, as used in animal research to "objectify" the presence of tinnitus. However, the inhibition deficit found in the tinnitus group was not specific to their tinnitus frequency. This was validated by psychoacoustic tinnitus pitch matching. Our results question the original interpretation of the GPIAS paradigm for objectifying the presence of tinnitus.

Pour la plupart des gens, la lecture est une activité automatique, inhérente à leur vie quotidienne et ne demandant que peu d’effort. Chez les individus souffrant d’épilepsie réflexe à la lecture, le simple fait de lire déclenche des crises épileptiques et les personnes doivent alors renoncer à la lecture. Les facteurs responsables du déclenchement de l’activité épileptique dans l’épilepsie réflexe à la lecture demeurent encore mal définis. Certains auteurs suggèrent que le nombre ainsi que la localisation des pointes épileptiques seraient en lien avec la voie de lecture impliquée. Des études en imagerie cérébrale, menées auprès de populations sans trouble neurologique, ont dévoilé que la lecture active un réseau étendu incluant les cortex frontaux, temporo-pariétaux et occipito-temporaux bilatéralement avec des différences dans les patrons d’activation pour les voies de lecture lexicale et phonologique. La majorité des études ont eu recours à des tâches de lecture silencieuse qui ne permettent pas d'évaluer la performance des participants. Dans la première étude de cette thèse, qui porte sur une étude de cas d'un patient avec épilepsie réflexe à la lecture, nous avons déterminé les tâches langagières et les caractéristiques des stimuli qui influencent l'activité épileptique. Les résultats ont confirmé que la lecture était la principale tâche responsable du déclenchement de l’activité épileptique chez ce patient. En particulier, la fréquence des pointes épileptiques était significativement plus élevée lorsque le patient avait recours au processus de conversion grapho-phonémique. Les enregistrements électroencéphalographiques (EEG) ont révélé que les pointes épileptiques étaient localisées dans le gyrus précentral gauche, indépendamment de la voie de lecture. La seconde étude avait comme objectif de valider un protocole de lecture à voix haute ayant recours à la spectroscopie près du spectre de l’infrarouge (SPIR) pour investiguer les circuits neuronaux qui sous-tendent la lecture chez les normo-lecteurs. Douze participants neurologiquement sains ont lu à voix haute des mots irréguliers et des non-mots lors d’enregistrements en SPIR. Les résultats ont montré que la lecture des deux types de stimuli impliquait des régions cérébrales bilatérales communes incluant le gyrus frontal inférieur, le gyrus prémoteur et moteur, le cortex somatosensoriel associatif, le gyrus temporal moyen et supérieur, le gyrus supramarginal, le gyrus angulaire et le cortex visuel. Les concentrations totales d’hémoglobine (HbT) dans les gyri frontaux inférieurs bilatéraux étaient plus élevées dans la lecture des non-mots que dans celle des mots irréguliers. Ce résultat suggère que le gyrus frontal inférieur joue un rôle dans la conversion grapho-phonémique, qui caractérise la voie de lecture phonologique. Cette étude a confirmé le potentiel de la SPIR pour l’investigation des corrélats neuronaux des deux voies de lecture. Une des retombées importantes de cette thèse consiste en l’utilisation du protocole de lecture en SPIR pour investiguer les troubles de la lecture. Ces investigations pourraient aider à mieux établir les liens entre le fonctionnement cérébral et la lecture dans les dyslexies développementales et acquises. / For most people, reading is a smooth, automatic activity that is part of their everyday life. For individuals suffering from reflex reading epilepsy, this simple activity triggers seizures and these individuals have no other alternatives than to stop reading. The factors responsible for triggering epileptic activity in reflex reading epilepsy remain unspecified. Some authors suggest that the number and the localization of spikes would vary according to the reading pathway. Cerebral imaging studies conducted in populations without neurological disorders have revealed that reading involves an extensive cerebral network including the frontal, temporo-parietal and occipito-temporal regions bilaterally, with differences in activation patterns for the lexical and the phonological reading pathways. Most studies have resorted to silent reading tasks that do not allow researchers to assess the performance of the participants. In the first study in this dissertation, we determined the language tasks and characteristics of the stimuli that influenced epileptic activity in a patient with primary reading epilepsy. The results confirmed that reading was the language task responsible for triggering most of the epileptic activity in this patient. More specifically, spike frequency was significantly higher when the patient read the stimuli by resorting to the grapheme-to-phoneme conversion mechanisms. The electroencephalography (EEG) recordings revealed that spikes were located in the left precentral gyrus for both reading pathways. The second study aimed at developing and validating a protocol using near-infrared spectroscopy (NIRS) to investigate the neural correlates of reading aloud in competent readers. Twelve adults without reading impairments or neurological disorders read aloud irregular words and nonwords during NIRS recordings. The results showed that irregular word and nonword reading involved common bilateral cerebral regions that included the inferior frontal gyrus, the premotor and motor gyri, the somatosensory supplementary cortex, the middle and superior temporal gyri, the supramarginal gyrus, the angular gyrus, and the visual cortex. The total hemoglobin concentrations (HbT) measured in the bilateral inferior frontal gyri were higher when participants read nonwords than when they read irregular words. This finding indicates that the inferior frontal gyri play a role in the grapheme-to-phoneme conversion mechanism, mostly involved in the phonological reading pathway. This study confirms the potential of NIRS in investigating the neural correlates of the two reading pathways. A significant outcome of this dissertation is that NIRS constitutes an excellent technique in studying reading aloud. Further NIRS investigations in reading should help determine the neural correlates of reading in children and adults with developmental and acquired dyslexia.

Les insectes sont capables de prouesses remarquables lorsqu’il s’agit d’éviter des obstacles,voler en environnement perturbé ou poursuivre une cible. Cela laisse penser que leurs capacités de traitement, aussi minimalistes soient-elles, sont parfaitement optimisées pour le vol. A cela s’ajoute des mécanismes raffinés, comme la stabilisation de la vision par rapport au corps, permettant d’améliorer encore plus leurs capacités de vol.Ces travaux de thèse présentent l’élaboration d’un micro drone de type quadrirotor, qui ressemble fortement à un insecte sur le plan perceptif (vibration rétinienne) et reprend des points structurels clés, tels que le découplage mécanique entre le corps et le système visuel. La conception du quadrirotor (de type open-source), son pilotage automatique et son système occulo-moteur sont minutieusement détaillés.Des traitements adaptés permettent, malgré un très faible nombre de pixels (24 pixels seulement), de poursuivre finement du regard une cible en mouvement. A partir de là, nous avons élaboré des stratégies basées sur le pilotage par le regard, pour stabiliser le robot en vol stationnaire, à l’aplomb d’une cible et asservir sa position ; et ce, en se passant d’une partie des capteurs habituellement utilisés en aéronautique tels que les magnétomètres et les accéléromètres. Le quadrirotor décolle, se déplace et atterrit de façon autonome en utilisant seulement ses gyromètres, son système visuel original mimant l’oeil d’un insecte et une mesure de son altitude. Toutes les expérimentations ont été validées dans une arène de vol, équipée de caméras VICON.Enfin, nous décrivons une nouvelle toolbox qui permet d’exécuter en temps réel des modèles Matlab/Simulink sur des calculateurs Linux embarqués de façon complètement automatisée (http://www.gipsalab.fr/projet/RT-MaG/). Cette solution permet d’écrire les modèles, de les simuler, d’élaborer des lois de contrôle pour enfin, piloter en temps réel, le robot sous l’environnement Simulink. Cela réduit considérablement le "time-to-flight" et offre une grande flexibilité (possibilité de superviser l’ensemble des données de vol, de modifier en temps réel les paramètres des contrôleurs, etc.). / Insects, like hoverflies are able of outstanding performances to avoid obstacles, reject disturbances and hover or track a target with great accuracy. These means that fast sensory motor reflexes are at work, even if they are minimalist, they are perfectly optimized for the flapping flight at insect scale. Additional refined mechanisms, like gaze stabilization relative to the body, allow to increase their flight capacity.In this PhD thesis, we present the design of a quadrotor, which is highly similar to an insect in terms of perception (visual system) and implements a bio-inspired gaze control system through the mechanical decoupling between the body and the visual system. The design of the quadrotor (open-source), itspilot and its decoupled eye are thoroughly detailed. New visual processing algorithms make it possible to faithfully track a moving target, in spite of a very limited number of pixels (only 24 pixels). Using this efficient gaze stabilization, we developed new strategies to stabilize the robot above a target and finely control its position relative to the target. These new strategies do not need classical aeronautic sensors like accelerometers and magnetometers. As a result, the quadrotor is able to take off, move and land automatically using only its embedded rate-gyros, its insect-like eye, and an altitude measurement. All these experiments were validated in a flying arena equipped with a VICON system. Finally, we describe a new toolbox, called RT-MaG toolbox, which generate automatically a real-time standalone application for Linux systems from a Matlab/Simulink model (http://www.gipsalab.fr/projet/RT-MaG/). These make it possible to simulate, design control laws and monitor the robot’s flight in real-time using only Matlab/Simulink. As a result, the "time-to-flight" is considerably reduced and the final application is highly reconfigurable (real-time monitoring, parameter tuning, etc.).

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