L’hépatite autoimmune (HAI) est une maladie grave affectant le foie et présentant un haut taux de mortalité lorsque non traitée. Les traitements disponibles sont efficaces, mais de graves effets secondaires leur sont associés. Ces effets secondaires sont généralement le résultat d'une forte immunosuppression et d’autres sont spécifiques à chaque médicament. Aucune immunothérapie spécifique n’est présentement disponible pour le traitement de l’HAI. Récemment, un modèle murin d’HAI a été développé dans notre laboratoire par xénoimmunisation des souris C57BL/6 avec les antigènes humains de l'HAI de type 2. Ce modèle présente la plupart des caractéristiques biochimiques et cliniques retrouvées chez les patients atteints d'HAI de type 2. Dans cette étude, nous avons évaluée l’efficacité de deux types de traitement pour l’HAI de type 2 à l’aide de notre modèle murin. Dans un premier temps, l’anticorps anti-CD3ε a été étudié en prophylaxie et en traitement. Nous avons montré qu’une posologie de 5µg d’anti-CD3 i.v. par jour pendant 5 jours consécutifs induit une rémission chez les souris avec HAI de type 2 établie (traitement). Cette rémission est caractérisée par une normalisation des niveaux d’alanine aminotransférase et une diminution significative de l’inflammation hépatique. Cette rémission semble être associée à une déplétion partielle et transitoire des lymphocytes T CD3+ dans la périphérie et une augmentation des lymphocytes T régulateurs CD4+, CD25+ et Foxp3+ dans le foie. La même posologie lorsqu’elle est appliquée en prophylaxie n’a pas réussi à prévenir l’apparition de l’HAI de type 2. La deuxième voie de traitement consiste en l’administration par voie intranasale d’un forte dose de formiminotransférase cyclodésaminase murin (mFTCD), un autoantigène reconnu dans l’HAI de type 2. Une administration en prophylaxie par voie intranasale de 100µg de mFTCD par jour durant 3 jours consécutifs arrive à prévenir l’HAI de type 2 en diminuant l’inflammation hépatique au bout de deux semaines post-traitement. / Autoimmune hepatitis (AIH) is a severe liver disease with high mortality rates if left untreated. Current treatments, while effective, are associated with deleterious side-effects. These side effects are specific to each drug and the result of broad immunosuppression. Recently, a murine model of type 2 AIH has been created in our laboratory in wild-type naïve mice. In this model, DNA immunization with type 2 AIH human autoantigens breaks immune tolerance and induces an autoimmune response against the liver. Lately, new therapeutic strategies based on depletion of specific immune cell populations have been proposed for the treatment of several diseases, including autoimmune diseases. Currently, no immunotherapies using biological agents are available for the treatment of autoimmune liver diseases. Therefore, the goal of this project is to study the efficacy of new immunotherapeutic agents for the treatment of type 2 AIH in an experimental model. We evaluated the effectiveness of two approaches for treating type 2 AIH. First, we tested the anti-CD3ε antibody in prophylaxis and in treatment of type 2 AIH. We showed that a dosage of 5µg i.v. of anti-CD3ε antibody per day for 5 consecutive days induced remission in mice with established type 2 AIH. This remission was defined as a normalization of serum alanine aminostransferase levels and a significant decrease of liver inflammation in treated mice. This remission seems to be associated with a transitory depletion of CD3+ T lymphocytes in peripheral blood mononuclear cells and increased CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T lymphocytes in the liver. But when this dosage was applied in prophylaxis, it could not prevent the induction of type 2 AIH. The second approach was to induce tolerance by nasal administration of murin formiminotransferase cyclodeaminase (mFTCD), an autoantigen of type 2 AIH. We showed that nasal administration of 100µg of mFTCD for 3 consecutive days prevented development of type 2 AIH in prophylaxis by reducing liver inflammation.

Les Véhicules Etroits et Inclinables (VEI) sont la convergence d’une voiture et d’un motocycle. Un mètre de largeur seulement suffit pour transporter une ou deux personnes en Tandem. Les VEI sont conçus dans le but de résoudre partiellement les problèmes de trafic routier, de minimiser la consommation énergétique et l’émission de polluants. De par leurs dimensions(ratio hauteur/largeur), ces véhicules doivent s’incliner en virage pour rester stable en compensant l’effet de l’accélération latérale. Cette inclinaison doit dans certains cas être automatique : elle peut être réalisée à l’aide d’un couple d’inclinaison généré par un actionneur dédié (système DTC), soit encore en modulant l’angle de braquage des roues (Système STC). Nous avons proposé dans ce mémoire une méthodologie de synthèse d’un régulateur structuré minimisant la norme H2 d’un problème bien posé au bénéfice d’une régulation optimisée de l’accélération latérale, considérant tour à tour les systèmes DTC et STC. Les régulateurs proposés sont paramétrés par la vitesse longitudinale et s’avèrent performants et robustes, et les moyens de réglages proposés permettent d’étudier l’intérêt relatif d’une solution DTC pure ou mixte DTC/STC, permettant de supporter les développements futurs sur le sujet. L’originalité des solutions proposées en regard des études rencontrées dans la littérature porte en particulier sur le fait de choisir de réguler directement l’accélération latérale perçue (plutôt que l’angle d’inclinaison), en anticipant la prise de virage par la prise en compte des angles et vitesse de braquage. L’optimisation de la régulation permet de réduire de manière importante le couple d’inclinaison requis, et l’accélération latérale subie par les passagers est faible. Tous les développements proposés s’appuient naturellement en amont sur un travail de modélisation (recherche du modèle juste nécessaire), et de bibliographie conséquent. Le modèle retenu comprend 5 degrés de libertés. Nous avons démontré qu’il possédait la propriété intéressante d’être plat, et avons utilisé cette propriété pour ouvrir des perspectives relatives à la conception d’un régulateur non-linéaire robuste, susceptible apriori d’accroître les performances dans le cas de « grands mouvements ». Au contraire de ce qui existe dans la littérature,le régulateur multivariable conçu pour le système SDTC permet le contrôle coordonné des actions sur les systèmes STC et DTC. / Narrow Tilting Vehicles (NTV) are the convergence of a car and a motorcycle. One meter wide, these vehicles are designed for one or two people sitting the one in front the other. The idea behind the conception of NTV is the minimization of traffic congestion, energy consumption and pollutant emission. But because of their dimensions, these cars would have to lean into corners in order to compensate for the lateral acceleration and maintain their stability. The tilting should be automatic, and can be achieved by a tilting torque generated by a dedicated tilting actuator (DTC) or by modifying the steering angle (STC) or both (SDTC). In this thesis, we first propose a methodology for the design of an output feedback structured regulator, minimizing the H2 norm of a well-posed problem, built to optimize the lateral acceleration of the NTV, considering DTC and SDTC systems.The designed controllers, with the longitudinal velocity as a parameter, lead to the minimization of the tilting torque and of the lateral acceleration perceived by the driver, and have good performances as well as good robustness properties. Furthermore, the tuning methodology allows the comparison of a pure DTC solution and a mixed SDTC alternative. Compared to the literature, the originalities in this thesis are the direct control of the measured value of the lateral acceleration (instead of the tilting angle), and the anticipation of the tilt, thanks to the use of the steering angle and angular velocity. Furthermore, the SDTC solution allows to drive both the STC and DTC systems in a coordinated manner. The design strategies are based on a preliminary study of vehicle models, and a design model with 5DoF was developed. We demonstrated that the model has the nice property to be flat, and in the last section of the thesis, used this property to initiate the design of a non-linear robust controller, which can a priori lead to better performances in case of “large motions”.

L’existence d’un « régulateur financier » ayant pour mission d’encadrer les marchés financiers est un phénomène répandu qui confronte les systèmes juridiques à une question délicate : celle de l’intégration de ce régulateur dans le paysage institutionnel classique. C’est cette question qui est au coeur de la recherche menée en droit comparé, en France et au Moyen-Orient. D’origine anglo-saxonne, la formule frappe par son originalité fonctionnelle et structurelle. L'appréciation du phénomène passe d'abord par l’étude de la spécificité de la fonction de régulation. Comment appréhender le fait que le régulateur financier cumule des compétences normatives, contentieuses et administratives ? Ne dessaisit -il pas le législateur, le juge et l’exécutif d'une partie de leur activité? L’analyse révèle que la raison d'être du régulateur financier est de fonctionner en complémentarité avec les pouvoirs de l’État. Ne constituant pas un quatrième pouvoir, le régulateur financier diffuse l’art de la régulation résultant de son statut de gendarme de la Bourse et de magistère moral. L’approche fonctionnelle est complétée par une analyse du statut du régulateur financier. Quel positionnement occupe-t-il, alors qu'il combine des éléments privés et publics ? L’étude montre que le régulateur financier résiste aux distinctions classiques. Dépassant les frontières public/privé, il est à mi-chemin entre l'Etat et le marché. Il se nourrit des valeurs du privé par l’association des professionnels dans la régulation, le recours à des mécanismes contractuels pour régler les différends et la soumission au contrôle du juge judiciaire. Mais il maintient en même temps un statut public spécifique en vue d’assurer son indépendance. Il en résulte l'émergence d'un nouveau mode d’action de troisième voie ayant pour objet la mise en oeuvre d'une nouvelle fonction de l'Etat qui est la régulation dont l'avènement nécessite la conception d'une formule institutionnelle inédite. / The existence of a "financial regulator" whose mission is to control the financial markets is a widespread phenomenon that faces legal systems with a delicate issue: that of the integration of this regulator in the classic institutional landscape. It is this question which is at the core of research in comparative law between France and the Middle East. The formula, being of an Anglo-Saxon origin, is intriguing for its functional and structural originality. The evaluation of this phenomenon begins with the study of the specificity of the regulatory function. The question is how to apprehend that the financial regulator combines normative, administrative and litigation functions. Would not it divest the legislator, the judge and the executive of a part of their own activities? The analysis reveals that the purpose of the financial regulator is to function as a complement to the State’s powers. The financial regulator doesn’t constitute a fourth power itself; it rather diffuses the art of the regulation resulting from its status as a markets watchdog and its moral authority. The functional approach is complemented by examining the status of the financial regulator. What position does it occupy while combining both private and public elements? The study shows that the financial regulator is resistant to conventional legal distinctions. It is halfway between the State and the market surpassing by that the boundaries of the public/private law. In fact, it is nourished by private values through associating professionals in the regulation, using contractual mechanisms to resolve disputes, and submission to the judicial court control. However, it maintains, at the same time, a specific public status to ensure its independence. The result is the emergence of a new third mode of action whose purpose is the exercise of a new function of the State, which is the regulation, whose advent requires designing an unprecedented institutional formula.

La détection de lymphocytes T (LT) CD8+ infiltrant les tumeurs (TIL), est généralement associée à un bon pronostic chez des patients atteints du cancer. A l’inverse, l'infiltration des tumeurs par des LT CD4+ régulateurs (Treg), est quant à elle, souvent corrélée à un mauvais pronostic. Plusieurs vaccins « thérapeutiques » capables d’induire des réponses T CD8+ spécifiques d’antigènes tumoraux ont été développés. Cependant, à ce jour, les résultats cliniques obtenus par ces vaccins restent décevants. Dans un premier travail, nous avons développé puis testé un vaccin thérapeutique composé de trois longs peptides synthétiques (LSP) dérivés de la protéine survivine (SVX). La survivine est une protéine surexprimée dans la majorité des cancers humains, mais absente dans les tissus adultes sains, ce qui fait d’elle une cible thérapeutique privilégiée pour les vaccins anti-tumoraux. Nous avons démontré l'efficacité thérapeutique élevée du vaccin SVX contre diverses tumeurs murines. Ceci a été associé à l'induction de réponses T spécifiques de la survivine, un prolongement de la survie et la génération de réponses mémoires antitumorales. De plus, SVX a induit à la fois des LT CD8+ cytotoxiques spécifiques et LT CD4+ auxiliaires de type 1 multifonctionnelles, dans la rate et au sein des tumeurs. Il a aussi induit une diminution des Treg, favorisant ainsi une réponse immunitaire très efficace. Enfin, une étude préliminaire menée chez des patients atteints de différents types de cancers, nous a révélé la présence de taux élevés de précurseurs spontanés de LT spécifiques du vaccin SVX. Ces résultats suggèrent que SVX pourrait potentiellement stimuler l'activation de ces précurseurs spécifiques. Ces résultats constituent une preuve de concept pour amener ce vaccin comme un produit de première génération en essai clinique chez l’homme. Dans le but d’étudier plus en détails la cinétique des réponses immunitaires T spécifiques, associées aux vaccins LSP, nous avons étudié dans un second travail, l’efficacité d’un vaccin LSP dérivé de la protéine Ovalbumine (OVA). Nous avons montré dans plusieurs modèles de tumeurs murines, que la combinaison du vaccin LSP-OVA à un adjuvant approprié, induisait une forte régression de la croissance tumorale, l’expansion des cellules spécifiques T CD4+ et T CD8+ dans les organes lymphoïdes, ainsi que leur migration vers les tumeurs. De plus, le vaccin a induit des cellules T spécifiques fonctionnelles, comme le témoignent les niveaux élevés de cytokines cytotoxiques mesurées. De manière intéressante, le vaccin n’a pas induit de Treg spécifiques d’OVA ou de Treg polyclonaux et ce, malgré la présence de la tumeur. Enfin, lorsque LSP-OVA ne parvenait pas à induire une régression complète de la tumeur, celle-ci était infiltrée par des TIL CD4+ conventionnels et CD8+ exprimant fortement les récepteurs inhibiteurs (PD-1, TIM-3 et TIGIT). Nos résultats suggèrent que pour optimiser ce vaccin LSP, une association à des anticorps bloquant un ou plusieurs de ces récepteurs inhibiteurs, devrait être envisagée. / The presence of tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes (TIL) is generally associated with a good prognosis in cancer patients. Conversely, the infiltration of tumors by CD4+ regulators T cells (Treg), is often associated with poor prognosis. Several "therapeutic" vaccines able to induce tumor-specific CD8+ T cell responses have been developed. However, to date, the clinical results of these vaccines remain insufficient. In a first work, we developed and analyzed the immunogenicity and therapeutic efficacy of a new survivin vaccine (SVX) composed of three long synthetic peptides (LSP) containing several CD4 and CD8 T-cell epitopes. Survivin is over-expressed by most human cancers, but absent in healthy adult tissues, making it an interesting therapeutic target for cancer vaccines. We demonstrated the high therapeutic efficacy of SVX vaccine against various established murine tumor models, associated with its capacity to generate both specific cytotoxic CD8+ and multifunctional Th1 CD4+ T-cell responses but also effective memory T-cell responses for long-term protection against relapses. Treatment with SVX vaccine was also found to strongly increase the tumor infiltration of both CD4+ and CD8+ T cells over Treg cells therefore tipping the balance toward a highly efficient immune response. Finally, a preliminary study in patients with different types of cancer revealed the presence of high levels of SVX-specific spontaneous T-cell precursors. This suggests that SVX can potentially stimulate the activation of these specific precursors. Altogether, our results strongly suggest that SVX is a promising cancer vaccine and warrants its further clinical development. In order to study the kinetics of tumor-specific immune responses associated with LSP vaccines, we studied the efficacy of a LSP vaccine derived from the Ovalbumin (OVA) protein. We showed in two tumor models that the combination of LSP-OVA with a suitable adjuvant induced a strong tumor regression, an important expansion of both OVA-specific CD4+ and CD8+ T cells in the lymphoid organs, as well as their migration to the tumor. In addition, the vaccine induced functional specific T cells, as shown by the high levels of cytotoxic cytokines. Interestingly, the vaccine did not induce either OVA-specific or polyclonal Treg, despite the presence of the tumor. Finally, when LSP-OVA failed to induce a complete depletion of the tumor, we observed an important expression of inhibitory receptors (PD-1, TIM-3 and TIGIT) on conventional CD4+ and CD8+ TIL. Our results suggest that to optimize this LSP vaccine, a combination with one or more immune checkpoint blockade agents should be considered.

Des études récentes ont montré une implication de la neuropiline 1 (Nrp1)dans le contrôle de l’activation des lymphocytes T. Son invalidation s’accompagne d’une aggravation de l’encéphalite auto-immune expérimentale (EAE). La sémaphorine 3A (Sema-3A), ligand principal de la Nrp1, semble participer à une boucle autocrine de rétro contrôle négatif de la prolifération des lymphocytes T.Cependant, peu d’études ont été réalisées chez l’homme pour déterminer dans quelle(s) situation(s) la Nrp1 est exprimée par les lymphocytes T. Notre travail aconsisté à étudier l’expression de la Nrp1 par les populations lymphocytaires T humaines afin de comprendre à quel niveau peut avoir lieu ce rétro contrôle. Nous montrons que les lymphocytes T régulateurs (Treg) chez l’homme n’expriment pas laNrp1, contrairement aux Treg murins. En revanche, la Nrp1 est exprimée par les lymphocytes T effecteurs après engagement avec l’antigène, soit au niveau des organes lymphoïdes secondaires pour les lymphocytes T folliculaires helper (Tfh) en interaction avec les lymphocytes B, soit au niveau des sites d’inflammations périphériques pour les lymphocytes T effecteurs mémoires (TEM). Dans les deux cas, cette expression survient en fin d’activation et pourrait servir de frein à une activation incontrôlée des lymphocytes T.D’autre part, nous avons abordé le rôle du récepteur alpha à l’IL-2 (CD25)dans l’homéostasie des lymphocytes T. L’étude chez la souris il2ra-/- a révélé un rôle important du CD25 pour la survie des Treg in vivo, mais aussi pour l’acquisition de lymphocytes T mémoires. Seulement deux cas de déficience en CD25, associés à des maladies auto-immunes, ont été décrits chez l’homme. Cependant, ces études n’ont pas abordé à quel niveau le CD25 intervient sur l’homéostasie des lymphocytes T. Nous complétons ces études par la présentation de trois nouveaux cas de déficience en CD25 développant des maladies auto-immunes de type IPEX. Nous montrons que le CD25 intervient activement dans le maintien des populations Treg naïves et effectrices, mais aussi dans celui des populations lymphocytaires effectrices mémoires. / Recent studies have shown the involvement of neuropilin 1 (Nrp1) in the control of T cell activation, and disruption of this receptor promotes aggravation of experimental autoimmune encephalitis (EAE). Through its principal ligand,semaphorin 3A (Sema-3A), Nrp1 appears to participate in an autocrine negative feedback of T cell proliferation. However, few studies have been conducted inhumans to determine when Nrp1 is expressed by T cells. Here we show that regulatory T cells (Treg) in humans do not express Nrp1, unlike murine Treg cells. In contrast, we show that Nrp1 is expressed by effector T cells after engagement with antigen, either in secondary lymphoid organs for follicular helper T cells (Tfh) interacting with B cells, either in peripheral inflammation for effector memory T cells(TEM). We conclude that this expression corresponds to a level of late activation in both cases and may control T cell activation.The study in mice il2ra-/- revealed a significant role of IL-2 receptor alpha(CD25) for the survival of Treg in vivo, but also for the differentiation of memory T cells. Only two cases of CD25 deficiency associated with autoimmune diseases have been described in humans. However, these studies do not assess at what levelCD25 is involved in T cell homeostasis. Here we provide further insight of these studies by presenting three new cases of CD25 deficiency developing autoimmune diseases like IPEX. We show that CD25 plays an active role to maintain naive and effector Treg cell populations of, and effector memory T cell populations.

Cette thèse est consacrée à étudier les applications potentielles de véhicules autonomes et communications V2X pour construire les systèmes de transport intelligents. Premièrement, le comportement de caravane dans un environnement de véhicule connecté est étudié. Un algorithme de commande de caravane est conçu pour obtenir l'espacement sécuritaire ainsi que la conformité de la vitesse et de l'accélération. Deuxièmement, à plus grande échelle, les caravanes autour d'une intersection sont considérées. Le débit pendant une période de signal de trafic peut être amélioré en tirant profit de la capacité redondante de la route. Dans diverses contraintes, les véhicules peuvent choisir d'accélérer et rejoindre la caravane précédente ou à décélérer de déroger à l'actuel. Troisièmement, une intersection sans signalisation en VANET est considérée. Dans des conditions de faible trafic, les véhicules peuvent réguler leur vitesse avant d'arriver à l'intersection en fonction du temps d'occupation de la zone de conflit (TOZC) stocké au niveau du gestionnaire, afin qu'ils puissent traverser l'intersection sans collision ni arrêt. Le délai peut être réduit en conséquence. Enfin, un algorithme de gestion d'intersection autonome universelle, qui peut fonctionner même avec le trafic lourd, est développé. Le véhicule cherche à sécuriser les fenêtres entrant dans le TOZC. Ensuite, sur la base des fenêtres trouvées et le mouvement du véhicule qui précède, les trajectoires des véhicules peuvent être planifiées en utilisant une méthode de programmation dynamique segmentée. Tous les algorithmes conçus sont testés et vérifiés avec succès par des simulations dans scénarios différents / This thesis is devoted to study the potential applications of autonomous vehicles and V2X communications to construct the intelligent transportation systems. Firstly, the behavior of platoon in connected vehicle environment is studied. A platoon control algorithm is designed to obtain safe spacing as well as accordance of velocity and acceleration for vehicles in the same lane. Secondly, in larger scale, the platoons around an intersection are considered. The throughput in a traffic signal period can be improved by taking advantage of the redundant road capacity. Within diverse constraints, vehicles can choose to accelerate to join in the preceding platoon or to decelerate to depart from the current one. Thirdly, an unsignalized intersection in VANET is considered. In light traffic conditions, vehicles can regulate their velocities before arriving at the intersection according to the conflict zone occupancy time (CZOT) stored at the manager, so that they could get through the intersection without collision or stop. The delay can be reduced accordingly. Finally, an universal autonomous intersection management algorithm, which can work even with heavy traffic, is developed. The vehicle searches for safe entering windows in the CZOT. Then based on the found windows and the motion of preceding vehicle, the trajectories of vehicles can be planned using a segmented dynamic programming method. All the designed algorithms are successfully tested and verified by simulations in various scenarios

Cette thèse est consacrée à l'analyse de performance de Régulateurs de Vitesse Adaptatifs Coopératifs(CACC) pour un train de véhicules intelligents afin de réduire la congestion du trafic et améliorer la sécurité routière.Premièrement, la politique d'espacement, à Intervalles Constants de Temps (CTH) est introduite. Basé sur cette politique d'espacement, un nouveau système décentralisé de Deux-Véhicules-Devant CACC (TVACACC) est proposé, dans lequel l'accélération souhaitée de deux véhicules précédents est prise en compte. Ensuite, la stabilité de la chaîne du système proposé est analysée théoriquement. Il est démontré que grâce à l'aide de la communication multiple entre véhicules, une meilleure stabilité de la chaîne est obtenue par rapport au système conventionnel. Un train de véhicules dans le scénario Stop-and-Go est simulé avec une communication parfaite puis dégradée. Le système proposé donne un comportement stable de la chaîne, correspondant à l'analyse théorique.Deuxièmement, une technique de dégradation pour CACC est présentée comme stratégie alternative lorsque la communication sans fil est partiellement ou complètement perdue. La stratégie proposée, appelée DTVACACC, utilise le filtre de Kalman pour estimer l'accélération actuelle du véhicule précédent qui remplace l'accélération souhaitée. Il est démontré que la performance pour le DTVACACC, peut être maintenue à un niveau beaucoup plus élevé.Enfin, une approche d’Apprentissage par Renforcement (RL) pour système CACC est proposée. L' algorithme politique- gradient est introduit pour réaliser le contrôle longitudinal . Ensuite, la simulation a montré que cette nouvelle approche de RL est efficace pour CACC / This PhD thesis is dedicated to the performance analysis of Cooperative Adaptive Cruise Control (CACC) system for intelligent vehicle platoon with the main aims of alleviating traffic congestion and improving traffic safety. At first, the Constant Time Headway (CTH) spacing policy for vehicle platoon is introduced. Based on this spacing policy, a novel decentralized Two-Vehicle-Ahead CACC (TVACACC) system is proposed, in which the desired acceleration of two front vehicles is taken into account. Then the string stability of the proposed system is theoretically analyzed. It is shown that by using the multiple wireless communication among vehicles, a better string stability is obtained compared to the conventional system. Vehicle platoon in Stop-and-Go scenario is simulated with both normal and degraded communication.Secondly, a graceful degradation technique for CACC was presented, as an alternative fallback strategy when wireless communication is lost or badly degraded. The proposed strategy, which is referred to DTVACACC, uses Kalman filter to estimate the preceding vehicle’s current acceleration as a replacement of the desired acceleration. It is shown that the performance is maintained at a much higher level.Finally, a Reinforcement Learning (RL) approach of CACC system is proposed. The policy-gradient algorithm is introduced to achieve the longitudinal control. Then simulation has shown that this new RL approach results in efficient performance for CACC.

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L’hépatite autoimmune (HAI) est une maladie grave affectant le foie et présentant un haut taux de mortalité lorsque non traitée. Les traitements disponibles sont efficaces, mais de graves effets secondaires leur sont associés. Ces effets secondaires sont généralement le résultat d'une forte immunosuppression et d’autres sont spécifiques à chaque médicament. Aucune immunothérapie spécifique n’est présentement disponible pour le traitement de l’HAI. Récemment, un modèle murin d’HAI a été développé dans notre laboratoire par xénoimmunisation des souris C57BL/6 avec les antigènes humains de l'HAI de type 2. Ce modèle présente la plupart des caractéristiques biochimiques et cliniques retrouvées chez les patients atteints d'HAI de type 2. Dans cette étude, nous avons évaluée l’efficacité de deux types de traitement pour l’HAI de type 2 à l’aide de notre modèle murin. Dans un premier temps, l’anticorps anti-CD3ε a été étudié en prophylaxie et en traitement. Nous avons montré qu’une posologie de 5µg d’anti-CD3 i.v. par jour pendant 5 jours consécutifs induit une rémission chez les souris avec HAI de type 2 établie (traitement). Cette rémission est caractérisée par une normalisation des niveaux d’alanine aminotransférase et une diminution significative de l’inflammation hépatique. Cette rémission semble être associée à une déplétion partielle et transitoire des lymphocytes T CD3+ dans la périphérie et une augmentation des lymphocytes T régulateurs CD4+, CD25+ et Foxp3+ dans le foie. La même posologie lorsqu’elle est appliquée en prophylaxie n’a pas réussi à prévenir l’apparition de l’HAI de type 2. La deuxième voie de traitement consiste en l’administration par voie intranasale d’un forte dose de formiminotransférase cyclodésaminase murin (mFTCD), un autoantigène reconnu dans l’HAI de type 2. Une administration en prophylaxie par voie intranasale de 100µg de mFTCD par jour durant 3 jours consécutifs arrive à prévenir l’HAI de type 2 en diminuant l’inflammation hépatique au bout de deux semaines post-traitement. / Autoimmune hepatitis (AIH) is a severe liver disease with high mortality rates if left untreated. Current treatments, while effective, are associated with deleterious side-effects. These side effects are specific to each drug and the result of broad immunosuppression. Recently, a murine model of type 2 AIH has been created in our laboratory in wild-type naïve mice. In this model, DNA immunization with type 2 AIH human autoantigens breaks immune tolerance and induces an autoimmune response against the liver. Lately, new therapeutic strategies based on depletion of specific immune cell populations have been proposed for the treatment of several diseases, including autoimmune diseases. Currently, no immunotherapies using biological agents are available for the treatment of autoimmune liver diseases. Therefore, the goal of this project is to study the efficacy of new immunotherapeutic agents for the treatment of type 2 AIH in an experimental model. We evaluated the effectiveness of two approaches for treating type 2 AIH. First, we tested the anti-CD3ε antibody in prophylaxis and in treatment of type 2 AIH. We showed that a dosage of 5µg i.v. of anti-CD3ε antibody per day for 5 consecutive days induced remission in mice with established type 2 AIH. This remission was defined as a normalization of serum alanine aminostransferase levels and a significant decrease of liver inflammation in treated mice. This remission seems to be associated with a transitory depletion of CD3+ T lymphocytes in peripheral blood mononuclear cells and increased CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T lymphocytes in the liver. But when this dosage was applied in prophylaxis, it could not prevent the induction of type 2 AIH. The second approach was to induce tolerance by nasal administration of murin formiminotransferase cyclodeaminase (mFTCD), an autoantigen of type 2 AIH. We showed that nasal administration of 100µg of mFTCD for 3 consecutive days prevented development of type 2 AIH in prophylaxis by reducing liver inflammation.

Les réseaux de capteurs sans fil nécessitent des fonctions de calcul et de transmissionradio associées à chaque capteur. Les SoCs RF intégrant ces fonctions doivent avoir uneautonomie la plus grande possible et donc une très faible consommation. Aujourd'hui, leursperformances énergétiques pourraient être fortement améliorées par des systèmes d'alimentationinnovants. En effet, les circuits d'alimentation remplissent leur fonction classique de conversiond'énergie mais aussi des fonctions d'isolation des blocs RF et digitaux. Leurs performancess'évaluent donc en termes d'efficacité énergétique et de réponse transitoire mais aussi d'isolationentre blocs et de réjection de bruit.Ce travail de thèse concerne l'intégration du système de gestion et de distribution del'énergie aux différents blocs RF d'un émetteur/récepteur en élaborant une méthodologie " topdown" pour déterminer la sensibilité de chaque bloc à son alimentation et en construisant unearchitecture innovante et dynamique de gestion/distribution de l'énergie sur le SoC. Cetteméthodologie repose sur la disponibilité de régulateurs de tension présentant des performancesadaptées. Un deuxième volet du travail de thèse a donc été de réaliser un régulateur linéaire detype LDO à forte réjection sur une bande passante relativement large et bien adapté àl'alimentation de blocs RF très sensibles aux bruits de l'alimentation.