La vaccination muqueuse est un moyen efficace de lutter contre les pathogènes qui utilisent les muqueuses comme porte d’entrée. Cependant, la vaccination muqueuse avec des antigènes non réplicatifs nécessite l’utilisation d’adjuvants. Les molécules de la famille de la toxine du choléra, l’entérotoxine thermolabile d’E.coli (LT), la toxine du choléra (CT) ainsi que le mutant LT-R192G et les sous-unités B non toxiques de ces toxines (LTB et CTB) ont été montrées augmenter les réponses immunitaires contre des antigènes coadministrés par voie muqueuse. Cependant leur mécanisme d’action est complexe et reste encore mal connu et des différences entre molécules entières et sous-unités B ont été rapportées ainsi que, pour une même molécule, des différences selon le modèle utilisé. Dans ce travail, nous avons étudié les effets de ces cinq molécules sur les réponses anticorps ainsi que sur les lymphocytes T CD4 dans un modèle murin d’immunisation intrarectale avec des pseudoparticules virales de rotavirus (VLP-2/6). Chez les souris non immunisées, nous avons montré que ces molécules, à l’exception de la CTB, diminuent in vitro les lymphocytes T régulateurs naturels CD4+CD25+Foxp3+, probablement par un mécanisme d’apoptose. Chez les souris immunisées, toutes les molécules étudiées induisent une même réponse anticorps sérique et fécale spécifique des VLP-2/6, qu’il s’agisse des molécules entières connues pour leur fort pouvoir adjuvant ou des sous-unités B qui, elles, ont été rapportées avoir un plus faible effet adjuvant voire un effet tolérogène dans certaines études. Concernant la réponse T CD4, les réponses spécifiques de l’antigène et de l’adjuvant ont été analysées. Des différences importantes ont été mises en évidence entre ces molécules. Notamment, seules les molécules entières (LT, LT-R192G et CT) induisent la production d’IL-2 et l’activation de lymphocytes T CD4+CD25+Foxp3- mémoires spécifiques de l’antigène tout en permettant la mise en place d’une régulation médiée par des lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+Foxp3+ (boucle d’autorégulation), qui pourraient jouer un rôle majeur lors d’une réponse secondaire, afin d’éviter les réactions inflammatoires délétères. Malgré ces différences, toutes les molécules étudiées induisent la production d’IL-17, suggérant le rôle majeur de cette cytokine dans l’effet adjuvant.L’influence de la voie d’administration sur ces effets est en cours d’étude grâce à la comparaison avec la voie intranasale / Mucosal immunization is an important goal of vaccine development to protect against pathogens that use mucosa as portals of entry. However, the use of non-replicating antigens requires the addition of adjuvants.Cholera-like enterotoxins, cholera toxin (CT) from Vibrio cholerae and the heat-labile enterotoxin (LT) from toxinogenic strains of E. coli, as well as the mutant LR-192G and their B subunits (CTB and LTB) have been shown to increase immune responses against unrelated co-administered antigens by mucosal routes. However, their mechanism of action is very complex and not completely understood and differences exist between holotoxins and B subunits and within molecules, differences exist between the models used.In this work, we have studied the effects of these five molecules on antibody responses and on CD4+ T cell responses in a murine model of intrarectal immunization using rotavirus-like particles (2/6-VLP). In non-immunized mice, we have shown that all molecules, except CTB, decreased CD4+CD25+Foxp3+ natural regulatory T cells, probably by induction of apoptosis.In immunized mice, all molecules induced similar VLP-2/6 specific systemic and fecal antibody responses, teither he holotoxins, which are well known for their strong adjuvanticity or their B subunits with a less strong adjuvanticity but with also a tolerogenic effect in some studies.Regarding the CD4+ T cell response, antigen- and adjuvant- specific responses have been analysed. Important differences have been highlighted between the molecules. Among others things, only whole toxins (LT, LT-R192G and CT) trigger IL-2 production and activation of antigen specific memory CD4+CD25+Foxp3- T cells and at the same time antigen specific CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells are activated which may control the effector response (Feedback loop regulation) and avoid deleterious inflammation. In spite of these differences, all studied molecules triggered IL-17 production, suggesting the major role of this cytokine in adjuvanticity. We are currently comparing the intrarectal and intranasl routes in order to evaluate the role played by the route of immunisation in different effects of these molecules

La problématique de la thèse : en quoi les effets de la crise financière et bancaire de 2007-2008 ont influé les comportements de banques et en quoi ces derniers consistent-ils ? Pour ce faire, nous avons montré, d’abord, que le bilan et le compte de résultats sont des outils explicatifs de comportements stratégiques et opérationnels de banques. Vu la responsabilité particulière des banques de grande taille dans cette crise, nous avons exploité les données des 200 premières banques mondiales figurant dans le classement de 2006 (avant crise) et de 2012 (après crise) extraites de la base «The Banker» en utilisant, ensuite, l’analyse factorielle exploratoire pour découvrir les facteurs latents qui influencent leurs comportements dans une logique de statique comparative. Les résultats obtenus montrent que la crise a changé ces comportements. Au plan de comportement stratégique, les banques européennes s’orientent, en 2012, vers le modèle de banque de «détail pur» alors qu’en 2006 elles se répartissaient sur 3 modèles: «détail pur»; «mixtes»; «marché». Pour les banques de l’Amérique du Nord et de l’Asie-Pacifique, déjà spécialisées dans le «détail pur» en 2006, le restent pour 2012. Au plan de comportement opérationnel, les banques européennes passent d’une focalisation sur la rentabilité vers le renforcement de la suffisance de capital. Les banques nord-américaines et de l’Asie–Pacifique, focalisées sur l’activité en 2006, s’orientent sur la rentabilité en 2012. En conclusion, 2 recommandations pour les régulateurs financiers : s’assurer que la tendance vers le modèle de banque de «détail pur» soit de long terme et accorder une attention accrue à la taille du bilan / The thesis problem: how the effects of the financial and banking crisis of 2007-2008 have influenced the behavior of banks and what do they consist of ? To do this, we showed, first, that the balance sheet and income statement are good explanatory tools of strategic and operational behavior of banks. Due to the special responsibility of the large banks in this crisis, we used data of the top 200 global banks listed in the 2006 (pre-crisis) and 2012 (post-crisis) classifications, retrieved from the database "The Banker". We used the exploratory factor analysis to discover the latent factors which influence the banks behaviors, in a comparative static logic. The results show that this crisis has actually changed these behaviors. From the strategic positioning perspective, the trend of the European banks after the crisis is the "retail-funded" banking model. In 2006, the positioning was heterogeneous with a "cocktail" of "retail-funded", "wholesale-funded" and "trading" banks. For the North American and Asia-Pacific banks, which was already specialized in the "retail-funded" in 2006, will remain so for 2012. In terms of operational behavior, European banks pass from a strong focus on profitability, before the crisis, to a reinforcement of capital adequacy, after the crisis. The banks of North America and Asia-Pacific, which were focused on the activity, before the crisis, will give more importance to the profitability after the crisis. In conclusion, two recommendations for the financial regulators : ensure that the trend in matter of strategic positioning of the banks is oriented to the “retail-funded” model and pay special attention to the size of the balance sheet.

Neisseria meningitidis (Nm) est un germe commensal du rhinopharynx ayant pour seul hôte l’homme. Malgré un portage asymptomatique largement répandu, et pour des raisons encore inconnues, elle peut échapper au système immunitaire de l’hôte et devenir pathogène provoquant ainsi méningite et septicémie pouvant être mortelles principalement chez les enfants. Au cours du processus infectieux, Nm alterne entre des phases de colonisation et de dissémination, et se retrouve alors confrontée à différents environnements. L’adaptation rapide à ces variations, par modulation de l’expression des gènes de virulence, représente un facteur important dans sa pathogénie. Les facteurs qui contribuent à la virulence de Nm sont essentiellement des structures présentes à la surface de la bactérie parmi lesquelles les pili et la capsule. Les gènes codant ces facteurs sont sous le contrôle de la protéine CrgA, régulateur transcriptionnel de la famille LysR qui intervient lors de l’adhésion de Nm aux cellules humaines. La protéine CrgA régule négativement sa propre expression ainsi de celle des gènes impliqués dans la synthèse de la capsule (sia) et des pili (pilE et pilC1). Par ailleurs, le PTS est un système de transduction du signal qui intervient, par phosphorylation ou via des interactions protéine/protéine, dans le transport des sucres et dans la régulation du métabolisme du carbone. Chez Nm, ce système est incomplet (constitué des protéines EI, HPr, et deux EIIA), il n’est donc pas fonctionnel pour le transport des sucres mais aurait pu conserver ses fonctions régulatrices. Nous avons montré que les protéines du PTS de Nm étaient actives in vitro et in vivo et que la cascade de phosphorylation du PTS était fonctionnelle. Nous avons également montré que l’inactivation du gène ptsH, codant la protéine HPr, entrainait une diminution significative de la synthèse de la capsule, une augmentation de l’adhésion du mutant aux cellules épithéliales humaines et une augmentation de l’expression de crgA. De ce fait, l’absence de l’HPr semble empêcher la répression de crgA et par conséquent celle des gènes sia. Par ailleurs, des expériences de co-immunoprécipitation, nous ont permis de mettre en évidence que l’HPr interagissait directement avec la protéine CrgA in vitro et in vivo. Ces résultats suggèrent que la protéine HPr interviendrait dans la régulation de l’expression des gènes de virulence de Nm via la régulation de l’expression de crgA. Ainsi, un lien entre métabolisme du carbone et virulence a été mis en évidence chez Nm. / Neisseria meningitidis (Nm) is a commensal bacterium of the nasopharynx, which only colonizes humans. Despite a large number of asymptomatic carriers, and for reasons so far unknown, Nm occasionally becomes virulent, escaping the host’s immune system and causing septicaemia and meningitis, the latter being potentially lethal, mostly in children.During the infectious process, Nm alternates between phases of colonization and dissemination, each time facing different environments. This rapid adaptation to the changing environment occurs via the modulation of the expression of virulence genes and represents an important factor of pathogenicity. The structures involved in virulence in Nm are mainly present at the surface of the bacterium, including the pili and the capsule. The genes coding for these structures are controlled by the CrgA protein, a transcriptional regulator of the LysR family, which is induced during the adhesion of Nm to human cells. CrgA negatively regulates its own expression as well as the expression of those genes implicated in the synthesis of the capsule (sia) and pili (pilE and pilC1).Moreover, the PTS is a signal transduction system, which is involved, via phosphorylation or protein/protein interactions, in the transport of sugars and the regulation of the carbon metabolism. In Nm, the PTS is incomplete (only composed of the proteins EI, HPr and two EIIA), thus not functioning in the transport of sugars but it may have conserved regulatory functions.In this work, we demonstrate that the PTS proteins in Nm are active in vitro and in vivo and that the phosphorylation cascade of the PTS is functional. We further show that the inactivation of the ptsH gene, coding for the HPr protein, significantly reduces the synthesis of the capsule, enhances the adhesion of the mutants to human epithelial cells and increases the expression of crgA. Thus, the absence of HPr seems to inhibit the repression of crgA and as a consequence also the repression of the sia genes. Furthermore, from co-immunoprecipitation experiments we provide evidence that HPr directly interacts with the CrgA protein in vitro and in vivo. These results suggest that the HPr protein in Nm regulates the expression of the virulence genes via the regulation of crgA expression. Thus, we provide evidence of a link between carbon metabolism and virulence in Nm.

Bacillus subtilis est la bactérie modèle des bactéries Gram-positif à bas pourcentage en GC et possède un intérêt marqué en biotechnologie. Par ailleurs, la phosphorylation des protéines est un mécanisme de régulation essentiel chez les bactéries qui reste encore largement à explorer. B. subtilis possède plusieurs ser/thr kinases potentielles (PrkA, YbdM, YabT et PrkC, qui a été déjà largement caractérisée), mais très peu de substrats de ces kinases ont été mis en évidence. Récemment, des études phosphoprotéomiques ont permis d’identifier de nombreux peptides phosphorylés sur des sérines ou des thréonines chez B. subtilis, incluant: a) deux régulateurs globaux de la phase de transition, DegS et AbrB et b) RecA, qui joue un rôle essentiel dans la réparation des cassures double-brin de l’ADN et la recombinaison. Des tests de phosphorylation in vitro nous ont permis d’identifier les ser/thr kinases capables de phosphoryler DegS, RecA et AbrB. La phosphorylation de DegS sur son résidu sérine 76 par la kinase YbdM influence, in vitro et in vivo, son activité kinase vis à vis de son substrat DegU. L’expression chez B. subtilis d’un allèle codant la protéine DegS-S76D (la sérine étant remplacée par un aspartate phosphomimétique) perturbe l’ensemble des processi cellulaires régulés par le système à deux composants DegS/DegU. Ces résultats suggèrent un lien entre la phosphorylation de DegS sur sa sérine 78 et le niveau de phosphorylation de son substrat DegU, cette modification post-traductionnelle représentant un degré supplémentaire de régulation pour ce système à deux composants. Au cours du démarrage de la sporulation, B. subtilis exprime une ser/thr kinase atypique, YabT, qui localise au septum et est activée grâce à la liaison de séquences ADN non spécifiques. YabT activée phosphoryle RecA sur sa sérine 2, ce qui induit la formation de foci RecA. Dans une souche exprimant une protéine RecA non phosphorylable (RecA-S2A) ou inactivée pour yabT, la formation de spores en présence de lésions de l’ADN est diminuée. Ces résultats suggèrent une homologie fonctionnelle au cours du développement entre la phosphorylation de RecA chez B. subtilis et la phosphorylation de son homologue eukaryote Rad51, qui permet leur recrutement sur des lésions de l’ADN. Nous proposons donc que la phosphorylation de RecA serve de signal pour promouvoir la formation de foci au cours de la sporulation. In vitro, le régulateur transcriptionnel AbrB est phosphorylé par les kinases YabT, YbdM et PrkC, L’utilisation de protéines mutées AbrB-S86A (non phosphorylable) et AbrB-S86D (forme phosphomimétique) nous a permis de montrer que la phosphorylation d’AbrB diminue son affinité pour l’ADN cible. L’expression chez B. subtilis des protéines AbrB-S86A et –S86D perturbe des phénomènes mis en place au cours de la phase stationnaire comme la production d’exoprotéases, la compétence et la sporulation via la dérégulation des gènes et opérons AbrB-dépendants correspondants. Nous proposons donc que la phosphorylation d’AbrB par les Hanks-kinases constitue un mécanisme de contrôle supplémentaire nécessaire à l’inactivation de ce régulateur transcriptionnel, qui peut être activateur ou répresseur, pendant la phase de transition. / Bacillus subtilis is the model organism for low GC Gram-positive bacteria and is of great biotechnological interest. Protein phosphorylation is an important regulatory mechanism in bacteria and it has not been extensively studied yet. Recent site-specific phosphoproteomic studies identified a large number of novel serine/threonine phosphorylation sites in B. subtilis, including a) two transition phase global gene regulators DegS and AbrB and b) RecA, that plays a major role in double-strand break repair and DNA recombination. .B. subtilis disposes of several putative Ser/Thr kinases like PrkA, YbdM, YabT and a characterizd kinase PrkC, but very few physiological substrates for these have been defined so far. In vitro phosphorylation assays were used to identify which of these kinases were able to phosphorylate DegS, RecA and AbrB. DegS phosphorylation on serine 76 by the kinase YbdM influenced its activity towards DegU both in vitro and in vivo, and expression of DegS S76D( on replacing serine to aspartate) in B. subtilis perturbed cellular processes regulated by the DegS/DegU two component system. This suggests a link between DegS phosphorylation at serine 76 and the level of DegU phosphorylation, establishing this post-translational modification as an additional trigger for this two-component system. At the onset of sporulation, B. subtilis expresses an unusual serine/threonine kinase YabT, which exhibits a septal localization and is activated by non-sequence-specific DNA binding. Activated YabT phosphorylates RecA at the residue serine 2, which in turn promotes the formation of RecA foci at the onset of spore development. On the other hand, non-phosphorylatable RecA or inactivated YabT lead to reduced spore formation in the presence of DNA lesions . This suggests a functional similarity between B. subtilis developmental stage dependent RecA phosphorylation and its eukaryal homologous Rad51 phosphorylation, which leads to its recruitment to the lesion sites. We therefore proposed that RecA phosphorylation serves as an additional signal mechanism that promotes focus formation during spore development. AbrB is phosphorylated by YabT, YbdM and PrkC in vitro and AbrB phosphorylation leads to reduced affinity for its target DNA and abolished binding cooperativity in vitro and in vivo. Expression of the phosphomimetic AbrB-S86D or of the non-phosphorylatable AbrB-S86A mutant protein in B. subtilis disturbed some stationary phase phenomena such as exoprotease production, competence and the onset of sporulation, probably by deregulation of AbrB-target genes and operons. We therefore, proposed that AbrB phosphorylation as an additional regulatory mechanism needed to switch off this ambiactive gene regulator during the transition phase.

La leucémie lymphoblastique aigüe (LLA) est une maladie génétique complexe. Malgré que cette maladie hématologique soit le cancer pédiatrique le plus fréquent, ses causes demeurent inconnues. Des études antérieures ont démontrées que le risque à la LLA chez l’enfant pourrait être influencé par des gènes agissant dans le métabolisme des xénobiotiques, dans le maintient de l’intégrité génomique et dans la réponse au stress oxydatif, ainsi que par des facteurs environnementaux. Au cours de mes études doctorales, j’ai tenté de disséquer davantage les bases génétiques de la LLA de l’enfant en postulant que la susceptibilité à cette maladie serait modulée, au moins en partie, par des variants génétiques agissant dans deux voies biologiques fondamentales : le point de contrôle G1/S du cycle cellulaire et la réparation des cassures double-brin de l’ADN. En utilisant une approche unique reposant sur l’analyse d’une cohorte cas-contrôles jumelée à une cohorte de trios enfants-parents, j’ai effectué une étude d’association de type gènes/voies biologiques candidats. Ainsi, j’ai évaluer le rôle de variants provenant de la séquence promotrice de 12 gènes du cycle cellulaire et de 7 gènes de la voie de réparation de l’ADN, dans la susceptibilité à la LLA. De tels polymorphismes dans la région promotrice (pSNPs) pourraient perturber la liaison de facteurs de transcription et mener à des différences dans les niveaux d’expression des gènes pouvant influencer le risque à la maladie. En combinant différentes méthodes analytiques, j’ai évalué le rôle de différents mécanismes génétiques dans le développement de la LLA chez l’enfant. J’ai tout d’abord étudié les associations avec gènes/variants indépendants, et des essaies fonctionnels ont été effectués afin d’évaluer l’impact des pSNPs sur la liaison de facteurs de transcription et l’activité promotrice allèle-spécifique. Ces analyses ont mené à quatre publications. Il est peu probable que ces gènes de susceptibilité agissent seuls; j’ai donc utilisé une approche intégrative afin d’explorer la possibilité que plusieurs variants d’une même voie biologique ou de voies connexes puissent moduler le risque de la maladie; ces travaux ont été soumis pour publication. En outre, le développement précoce de la LLA, voir même in utero, suggère que les parents, et plus particulièrement la mère, pourraient jouer un rôle important dans le développement de cette maladie chez l’enfant. Dans une étude par simulations, j’ai évalué la performance des méthodes d’analyse existantes de détecter des effets fœto-maternels sous un design hybride trios/cas-contrôles. J’ai également investigué l’impact des effets génétiques agissant via la mère sur la susceptibilité à la LLA. Cette étude, récemment publiée, fût la première à démontrer que le risque de la leucémie chez l’enfant peut être modulé par le génotype de sa mère. En conclusions, mes études doctorales ont permis d’identifier des nouveaux gènes de susceptibilité pour la LLA pédiatrique et de mettre en évidence le rôle du cycle cellulaire et de la voie de la réparation de l’ADN dans la leucémogenèse. À terme, ces travaux permettront de mieux comprendre les bases génétiques de la LLA, et conduiront au développement d’outils cliniques qui amélioreront la détection, le diagnostique et le traitement de la leucémie chez l’enfant. / Childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a complex and heterogeneous genetic disease. Although it is the most common pediatric cancer, its etiology remains poorly understood. Previous studies provided evidence that childhood ALL might originate through the collective contribution of different genes controlling the efficiency of carcinogen metabolism, the capacity of maintaining DNA integrity and the response to oxidative stress, as well as environmental factors. In my doctoral research project I attempted to further dissect the genetic intricacies underlying childhood ALL. I postulated that a child’s susceptibility to ALL may be influenced, in part, by functional sequence variation in genes encoding components of two core biologic pathways: G1/S cell cycle control and DNA double-strand break repair. Using a unique two-tiered study design consisting of both unrelated ALL cases and healthy controls, as well as case-parent trios, I performed a pathway-based candidate-gene association study to investigate the role of sequence variants in the promoter regions of 12 candidate cell cycle genes and 7 DNA repair genes, in modulating ALL risk among children. Polymorphisms in promoter regions (pSNPs) could perturb transcription factor binding and lead to differences in gene expression levels that in turn could modify the risk of disease. To better depict the complex genetic architecture of childhood ALL, I used multiple analytical approaches. First, individual genes/variants were tested for association with disease, while functional in vitro validation was performed to evaluate the impact of the pSNPs on differential transcription factor binding and allele-specific promoter activity. These analyses led to four published articles. Given that these genes are not likely to act alone to confer disease risk I used an integrative approach to explore the possibility that combinations of functionally relevant pSNPs among several components of the same or of interconnected pathways, could contribute to modified childhood ALL risk either through pathway-specific or epistatic effects; this work was recently submitted for publication. Finally, childhood ALL is thought to arise in utero suggesting that the parents, and in particular the mother, may play an important role in shaping disease susceptibility in their offspring. Using simulations, I investigated the performance of existing methods to test for maternal genotype associations using a case-parent trio/case-control hybrid design, and then assessed the impact of maternally-mediated genetic effects on ALL susceptibility among children. This published work was the first to show that the mother’s genotype can indeed influence the risk of leukemia in children, further corroborating the importance of considering parentally-mediated effects in the study of early-onset diseases. In conclusion, my doctoral work lead to the identification of novel genetic susceptibility loci for childhood ALL and provided evidence for the implication of the cell cycle control and DNA repair pathways in leukemogenesis. Better elucidation of the genetic mechanisms underlying the pathogenesis of ALL in children could be of great diagnostic value and provide data to help guide risk-directed therapy and improve disease management and outcome. Ultimately, this study brings us one step closer to unraveling the genetic architecture of childhood ALL and provides a stepping-stone towards disease prevention.

Ce mémoire s'emploie à étudier les corps quadratiques réels ainsi qu'un élément particulier de tels corps quadratiques réels : l'unité fondamentale. Pour ce faire, le mémoire commence par présenter le plus clairement possible les connaissances sur différents sujets qui sont essentiels à la compréhension des calculs et des résultats de ma recherche. On introduit d'abord les corps quadratiques ainsi que l'anneau de ses entiers algébriques et on décrit ses unités. On parle ensuite des fractions continues puisqu'elles se retrouvent dans un algorithme de calcul de l'unité fondamentale. On traite ensuite des formes binaires quadratiques et de la formule du nombre de classes de Dirichlet, laquelle fait intervenir l'unité fondamentale en fonction d'autres variables. Une fois cette tâche accomplie, on présente nos calculs et nos résultats. Notre recherche concerne la répartition des unités fondamentales des corps quadratiques réels, la répartition des unités des corps quadratiques réels et les moments du logarithme de l'unité fondamentale. (Le logarithme de l'unité fondamentale est appelé le régulateur.) / This memoir aims to study real quadratic fields and a particular element of such real quadratic fields : the fundamental unit. To achieve this, the memoir begins by presenting as clearly as possible the state of knowledge on different subjects that are essential to understand the computations and results of my research. We first introduce quadratic fields and their rings of algebraic integers, and we describe their units. We then talk about continued fractions because they are present in an algorithm to compute the fundamental unit. Afterwards, we proceed with binary quadratic forms and Dirichlet's class number formula, which involves the fundamental unit as a function of other variables. Once the above tasks are done, we present our calculations and results. Our research concerns the distribution of fundamental units in real quadratic fields, the disbribution of units in real quadratic fields and the moments of the logarithm of the fundamental unit. (The logarithm of the fundamental unit is called the regulator.)

La vaccination muqueuse est un moyen efficace de lutter contre les pathogènes qui utilisent les muqueuses comme porte d'entrée. Cependant, la vaccination muqueuse avec des antigènes non réplicatifs nécessite l'utilisation d'adjuvants. Les molécules de la famille de la toxine du choléra, l'entérotoxine thermolabile d'E.coli (LT), la toxine du choléra (CT) ainsi que le mutant LT-R192G et les sous-unités B non toxiques de ces toxines (LTB et CTB) ont été montrées augmenter les réponses immunitaires contre des antigènes coadministrés par voie muqueuse. Cependant leur mécanisme d'action est complexe et reste encore mal connu et des différences entre molécules entières et sous-unités B ont été rapportées ainsi que, pour une même molécule, des différences selon le modèle utilisé. Dans ce travail, nous avons étudié les effets de ces cinq molécules sur les réponses anticorps ainsi que sur les lymphocytes T CD4 dans un modèle murin d'immunisation intrarectale avec des pseudoparticules virales de rotavirus (VLP-2/6). Chez les souris non immunisées, nous avons montré que ces molécules, à l'exception de la CTB, diminuent in vitro les lymphocytes T régulateurs naturels CD4+CD25+Foxp3+, probablement par un mécanisme d'apoptose. Chez les souris immunisées, toutes les molécules étudiées induisent une même réponse anticorps sérique et fécale spécifique des VLP-2/6, qu'il s'agisse des molécules entières connues pour leur fort pouvoir adjuvant ou des sous-unités B qui, elles, ont été rapportées avoir un plus faible effet adjuvant voire un effet tolérogène dans certaines études. Concernant la réponse T CD4, les réponses spécifiques de l'antigène et de l'adjuvant ont été analysées. Des différences importantes ont été mises en évidence entre ces molécules. Notamment, seules les molécules entières (LT, LT-R192G et CT) induisent la production d'IL-2 et l'activation de lymphocytes T CD4+CD25+Foxp3- mémoires spécifiques de l'antigène tout en permettant la mise en place d'une régulation médiée par des lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+Foxp3+ (boucle d'autorégulation), qui pourraient jouer un rôle majeur lors d'une réponse secondaire, afin d'éviter les réactions inflammatoires délétères. Malgré ces différences, toutes les molécules étudiées induisent la production d'IL-17, suggérant le rôle majeur de cette cytokine dans l'effet adjuvant.L'influence de la voie d'administration sur ces effets est en cours d'étude grâce à la comparaison avec la voie intranasale

Les réseaux de capteurs sans fil nécessitent des fonctions de calcul et de transmissionradio associées à chaque capteur. Les SoCs RF intégrant ces fonctions doivent avoir uneautonomie la plus grande possible et donc une très faible consommation. Aujourd'hui, leursperformances énergétiques pourraient être fortement améliorées par des systèmes d'alimentationinnovants. En effet, les circuits d'alimentation remplissent leur fonction classique de conversiond'énergie mais aussi des fonctions d'isolation des blocs RF et digitaux. Leurs performancess'évaluent donc en termes d'efficacité énergétique et de réponse transitoire mais aussi d'isolationentre blocs et de réjection de bruit.Ce travail de thèse concerne l'intégration du système de gestion et de distribution del’énergie aux différents blocs RF d’un émetteur/récepteur en élaborant une méthodologie « topdown» pour déterminer la sensibilité de chaque bloc à son alimentation et en construisant unearchitecture innovante et dynamique de gestion/distribution de l'énergie sur le SoC. Cetteméthodologie repose sur la disponibilité de régulateurs de tension présentant des performancesadaptées. Un deuxième volet du travail de thèse a donc été de réaliser un régulateur linéaire detype LDO à forte réjection sur une bande passante relativement large et bien adapté àl'alimentation de blocs RF très sensibles aux bruits de l'alimentation. / Wireless sensor networks require calculation functions and radiofrequencytransmission modules within each sensor. RF SoCs integrating these functions must have thebiggest battery life and so a very small consumption. Today, innovative power managementsystems could highly enhance the energy performances of this type of RF SoC. Indeed, thesepower systems perform energy conversion and also the isolation functions of RF and digitalblocks. Their features are thus estimated in terms of energy efficiency, transient response and alsoisolation between blocks and noise rejection.This thesis work concerns the integration of the power management systems and itsdistribution channels into different ultra-low-power SoCs. This was achieved mainly thanks to thedevelopment of a new “top-down” approach. This new methodology consists of determining thesensibility of every block to its power supply and of designing an innovative and dynamicarchitecture of power management circuits on the SoC. This study ends up in the implementationof a very efficient low dropout (LDO) regulator for noise-sensitive low-current RF blocks inmixed SoC applications. The fabricated prototype achieves a high power supply rejection for awide range of frequencies.

Le déploiement généralisé de modèles d’apprentissage automatique de plus en plus performants a entraîné des pressions croissantes pour améliorer la robustesse, la sécurité et l’équité de ces modèles—-souvent en raison de considérations réglementaires et éthiques. En outre, la mise en œuvre de solutions d’intelligence artificielle dans des applications réelles est limitée par leur incapacité actuelle à garantir la conformité aux normes industrielles et aux réglementations gouvernementales. Les pipelines standards pour le développement de modèles d’apprentissage automatique adoptent une mentalité de “construire maintenant, réparer plus tard”, intégrant des mesures de sécurité a posteriori. Cette accumulation continue de dette technique entrave le progrès du domaine à long terme. L’optimisation sous contraintes offre un cadre conceptuel accompagné d’outils algorithmiques permettant d’imposer de manière fiable des propriétés complexes sur des modèles d’apprentissage automatique. Cette thèse appelle à un changement de paradigme dans lequel les contraintes constituent une partie intégrante du processus de développement des modèles, visant à produire des modèles d’apprentissage automatique qui sont intrinsèquement sécurisés par conception. Cette thèse offre une perspective holistique sur l’usage de l’optimisation sous contraintes dans les tâches d’apprentissage profond. Nous examinerons i) la nécessité de formulations contraintes, ii) les avantages offerts par le point de vue de l’optimisation sous contraintes, et iii) les défis algorithmiques qui surgissent dans la résolution de ces problèmes. Nous présentons plusieurs études de cas illustrant l’application des techniques d’optimisation sous contraintes à des problèmes courants d’apprentissage automatique. Dans la Contribution I, nous plaidons en faveur de l’utilisation des formulations sous contraintes en apprentissage automatique. Nous soutenons qu’il est préférable de gérer des régularisateurs interprétables via des contraintes explicites plutôt que par des pénalités additives, particulièrement lorsqu’il s’agit de modèles non convexes. Nous considérons l’entraînement de modèles creux avec une régularisation L0 et démontrons que i) il est possible de trouver des solutions réalisables et performantes à des problèmes de grande envergure avec des contraintes non convexes ; et que ii) l’approche contrainte peut éviter les coûteux ajustements par essais et erreurs inhérents aux techniques basées sur les pénalités. La Contribution II approfondit la contribution précédente en imposant des contraintes explicites sur le taux de compression atteint par les Représentations Neuronales Implicites—-une classe de modèles visant à entreposer efficacement des données (telles qu’une image) dans les paramètres d’un réseau neuronal. Dans ce travail, nous nous concentrons sur l’interaction entre la taille du modèle, sa capacité représentationnelle, et le temps d’entraînement requis. Plutôt que de restreindre la taille du modèle à un budget fixe (qui se conforme au taux de compression requis), nous entraînons un modèle surparamétré et creux avec des contraintes de taux de compression. Cela nous permet d’exploiter la puissance de modèles plus grands pour obtenir de meilleures reconstructions, plus rapidement, sans avoir à nous engager à leur taux de compression indésirable. La Contribution III présente les avantages des formulations sous contraintes dans une application réaliste de la parcimonie des modèles avec des contraintes liées à l’équité non différentiables. Les performances des réseaux neuronaux élagués se dégradent de manière inégale entre les sous-groupes de données, nécessitant ainsi l’utilisation de techniques d’atténuation. Nous proposons une formulation qui impose des contraintes sur les changements de précision du modèle dans chaque sous-groupe, contrairement aux travaux antérieurs qui considèrent des contraintes basées sur des métriques de substitution (telles que la perte du sous-groupe). Nous abordons les défis de la non-différentiabilité et de la stochasticité posés par nos contraintes proposées, et démontrons que notre méthode s’adapte de manière fiable aux problèmes d’optimisation impliquant de grands modèles et des centaines de sous-groupes. Dans la Contribution IV, nous nous concentrons sur la dynamique de l’optimisation lagrangienne basée sur le gradient, une technique populaire pour résoudre les problèmes sous contraintes non convexes en apprentissage profond. La nature adversariale du jeu min-max lagrangien le rend sujet à des comportements oscillatoires ou instables. En nous basant sur des idées tirées de la littérature sur les régulateurs PID, nous proposons un algorithme pour modifier les multiplicateurs de Lagrange qui offre une dynamique d’entraînement robuste et stable. Cette contribution met en place les bases pour que les praticiens adoptent et mettent en œuvre des approches sous contraintes avec confiance dans diverses applications réelles. Dans la Contribution V, nous fournissons un aperçu de Cooper : une bibliothèque pour l’optimisation sous contraintes basée sur le lagrangien dans PyTorch. Cette bibliothèque open-source implémente toutes les contributions principales présentées dans les chapitres précédents et s’intègre harmonieusement dans le cadre PyTorch. Nous avons développé Cooper dans le but de rendre les techniques d’optimisation sous contraintes facilement accessibles aux chercheurs et praticiens de l’apprentissage automatique. / The widespread deployment of increasingly capable machine learning models has resulted in mounting pressures to enhance the robustness, safety and fairness of such models--often arising from regulatory and ethical considerations. Further, the implementation of artificial intelligence solutions in real-world applications is limited by their current inability to guarantee compliance with industry standards and governmental regulations. Current standard pipelines for developing machine learning models embrace a “build now, fix later” mentality, retrofitting safety measures as afterthoughts. This continuous incurrence of technical debt hinders the progress of the field in the long-term. Constrained optimization offers a conceptual framework accompanied by algorithmic tools for reliably enforcing complex properties on machine learning models. This thesis calls for a paradigm shift in which constraints constitute an integral part of the model development process, aiming to produce machine learning models that are inherently secure by design. This thesis provides a holistic perspective on the use of constrained optimization in deep learning tasks. We shall explore i) the need for constrained formulations, ii) the advantages afforded by the constrained optimization standpoint and iii) the algorithmic challenges arising in the solution of such problems. We present several case-studies illustrating the application of constrained optimization techniques to popular machine learning problems. In Contribution I, we advocate for the use of constrained formulations in machine learning. We argue that it is preferable to handle interpretable regularizers via explicit constraints, rather than using additive penalties, specially when dealing with non-convex models. We consider the training of sparse models with L0-regularization and demonstrate that i) it is possible to find feasible, well-performing solutions to large-scale problems with non-convex constraints; and that ii) the constrained approach can avoid the costly trial-and-error tuning inherent to penalty-based techniques. Contribution II expands on the previous contribution by imposing explicit constraints on the compression-rate achieved by Implicit Neural Representations—-a class of models that aim to efficiently store data (such as an image) within a neural network’s parameters. In this work we concentrate on the interplay between the model size, its representational capacity and the required training time. Rather than restricting the model size to a fixed budget (that complies with the required compression rate), we train an overparametrized, sparse model with compression-rate constraints. This allows us to exploit the power of larger models to achieve better reconstructions, faster; without having to commit to their undesirable compression rate. Contribution III showcases the advantages of constrained formulations in a realistic model sparsity application with non-differentiable fairness-related constraints. The performance of pruned neural networks degrades unevenly across data sub-groups, thus requiring the use of mitigation techniques. We propose a formulation that imposes constraints on changes in the model accuracy in each sub-group, in contrast to prior work which considers constraints based on surrogate metrics (such as the sub-group loss). We address the non-differentiability and stochasticity challenges posed by our proposed constraints, and demonstrate that our method scales reliably to optimization problems involving large models and hundreds of sub-groups. In Contribution IV, we focus on the dynamics of gradient-based Lagrangian optimization, a popular technique for solving the non-convex constrained problems arising in deep learning. The adversarial nature of the min-max Lagrangian game makes it prone to oscillatory or unstable behaviors. Based on ideas from the PID control literature, we propose an algorithm for updating the Lagrange multipliers which yields robust, stable training dynamics. This contribution lays the groundwork for practitioners to adopt and implement constrained approaches confidently in diverse real-world applications. In Contribution V, we provide an overview of Cooper: a library for Lagrangian-based constrained optimization in PyTorch. This open-source library implements all the core contributions presented in the preceding chapters and integrates seamlessly with the PyTorch framework. We developed Cooper with the goal of making constrained optimization techniques readily available to machine learning researchers and practitioners.

Enhancing mineral processing techniques is a permanent challenge in the mineral and metal industry. Indeed to satisfy the requirements on the final product (metal) set by the consuming market, control is often applied on the mineral processing whose product, the ore concentrate, constitutes the input material of the extractive metallurgy. Therefore much attention is paid on mineral processing units and especially on concentration plants. As the ore size reduction procedure is the critical step of a concentrator, it turns out that controlling a grinding circuit is crucial since this stage accounts for almost 50 % of the total expenditure of the concentrator plant. Moreover, the product particle size from grinding stage influences the recovery rate of the valuable minerals as well as the volume of tailing discharge in the subsequent process.<p> The present thesis focuses on an industrial application, namely the Kolwezi concentrator (KZC) double closed-loop wet grinding circuit. As any industrial wet grinding process, this process offers complex and challenging control problems due to its configuration and to the requirements on the product characteristics. In particular, we are interested in the modelling of the process and in proposing a control strategy to maximize the product flow rate while meeting requirements on the product fineness and density.<p> A mathematical model of each component of the circuit is derived. Globally, the KZC grinding process is described by a dynamic nonlinear distributed parameter model. Within this model, we propose a mathematical description to exhibit the increase of the breakage efficiency in wet operating condition. In addition, a relationship is proposed to link the convection velocity to the feed ore rate for material transport within the mills.<p> All the individual models are identified from measurements taken under normal process operation or from data obtained through new specific experiments, notably using the G41 foaming as a tracer to determine material transport dynamics within the mills. This technique provides satisfactory results compared to previous studies.<p>Based on the modelling and the circuit configuration, both steady-state and dynamic simulators are developed. The simulation results are found to be in agreement with the experimental data. These simulation tools should allow operator training and they are used to analyse the system and to design the suitable control strategy.<p> As the KZC wet grinding process is a Multi-Input Multi-Output (MIMO) system, we propose a decentralized control scheme for its simplicity of implementation. To overcome all the control issues, a Double Internal Model Control (DIMC) scheme is proposed. This strategy is a feedforward-feedback structure based on the use of both a modified Disturbance Observer (DOB) and a Proportional-Integral Smith-Predictor (PI-SP). A duality between the DOB and PI-SP is demonstrated in design method. The latter is exploited to significantly simplify the design procedure. The designed decentralized controllers are validated in simulation on the process linearized model. A progressive implementation of the control strategy is proposed in the context of the KZC grinding circuit where instrumentation might not be obvious to acquire./<p><p> Améliorer les techniques de traitement de minerais est un défi permanent dans l'industrie des minéraux et des métaux. En effet, pour satisfaire aux exigences du produit fini (métal ) fixées par le marché de consommation, la commande automatique est souvent appliquée à l'usine du traitement de minerais dont le produit, le concentré, constitue la matière première de la métallurgie extractive. Une attention particulière est donc dévolue aux unités de traitement de minerais et en particulier aux concentrateurs. Comme le processus de réduction des dimensions granulométriques du minerai est l'étape critique d'un concentrateur, il s'avère que la commande d'un circuit de broyage est cruciale, car ce stade représente près de 50 % des dépenses totales de l' usine de concentration. De plus, la dimension granulométrique du produit de l'étape de broyage influe sur le taux de récupération des minéraux utiles ainsi que sur le volume des rejets du processus ultérieur.<p> La présente thèse porte sur une application industrielle, à savoir le concentrateur de Kolwezi (KZC qui est un circuit de broyage humide à double boucle fermée. Comme tout processus industriel de broyage humide, ce procédé présente une problématique de commande complexe et difficile en raison de sa configuration et des exigences relatives aux caractéristiques du produit. En particulier, nous nous intéressons à la modélisation de ce procédé et à proposer une stratégie adéquate de commande dans le but de maximiser le débit de production tout en respectant les exigences quant à la finesse et à la densité de la pulpe produite.<p> Un modèle mathématique de chaque composant du circuit a été déterminé. Globalement, le processus de broyage de KZC est décrit par un modèle dynamique non linéaire à paramètres distribués. Dans ce modèle, une description mathématique de l'augmentation de l'efficacité du broyage en milieu humide est proposée. En outre, nous avons proposé une relation liant la vitesse de convection au débit d'alimentation de minerais dans le modèle du transport de la matière à l'intérieur des broyeurs.<p> Tous les modèles mathématiques ont été identifiés à partir de mesures prises sur le procédé en fonctionnement d'équilibre stable ou à partir des données obtenues grâce à des nouvelles expériences spécifiques, notamment en utilisant le moussant G41 comme traceur pour déterminer la dynamique de transport de la matière dans les broyeurs. Cette technique a produit des résultats cohérents par rapport aux études antérieurs réalisées au moyen du traceur colorant ou radioactif.<p> Les simulateurs statique et dynamique ont été développés sur la base de la modélisation mathématique et de la configuration du circuit. Les résultats des simulations sont en accord avec les données expérimentales. Ces outils de simulation devraient permettre la formation des opérateurs et ont été utilisés pour analyser le système et concevoir la stratégie de commande la plus appropriée.<p> Comme le processus de broyage humide de KZC est un système à plusieurs grandeurs d'entrée et plusieurs grandeurs de sortie, nous avons proposé une structure de commande décentralisée en raison de sa simplicité de mise en œuvre .Afin de surmonter tous les problèmes de commande, un schéma de commande à double modèle interne (CDMI) est proposée. Cette stratégie est une structure à anticipation - rétroaction basée sur l'utilisation d'un observateur de perturbations (OBP) et d'un Prédicteur de Smith doté d'un régulateur Proportionnel-Intégral (PS-PI). Une dualité entre l'OBP et le PS-PI est démontrée dans la méthode de conception. Cette propriété est exploitée pour simplifier considérablement la procédure de conception. Les régulateurs décentralisés ainsi conçus sont validés en simulation sur le modèle linéarisé du procédé. Une mise en œuvre progressive de la stratégie de commande est proposée dans le contexte du circuit de broyage de KZC où l'instrumentation peut ne pas être évidente à acquérir.<p> <p> / Doctorat en Sciences de l'ingénieur / info:eu-repo/semantics/nonPublished