Devant l’augmentation de la part des énergies renouvelables en France, cette thèse propose d’étudier l’augmentation de la flexibilité des réacteurs à eau pressurisée en croisant deux disciplines pour, chacune, atteindre des objectifs complémentaires : l’Ingénierie Système (IS) et l’Automatique.Dans le contexte de l’ingénierie de systèmes complexes et du Model Based Systems Engineering, ce travail propose dans un premier temps une méthode de conception se fondant sur les principes normatifs de l’IS et respectant les habitudes et les pratiques courantes en ingénierie de Framatome. Cette méthode a pour vocation de formaliser et assurer le passage des exigences aux architectures et d’améliorer les capacités de vérification des modèles développés lors de la conception. Elle s’organise autour de langages de modélisation interopérables, couvrant l’ensemble des processus promus par l’IS. La méthode proposée est appliquée sur le système dont les performances sont les plus limitantes dans le contexte de l’augmentation de flexibilité : le Core Control. Ce composant algorithmique du réacteur assure le contrôle des paramètres de fonctionnement du cœur : la température moyenne, la distribution axiale de puissance et la position des groupes de grappes.La thèse propose ensuite des contributions techniques relevant du champ de l’Automatique. Il s’agit de concevoir un système de régulation répondant aux exigences issues de la formalisation IS évoquée ci-dessus. La solution proposée repose sur une stratégie de commande hiérarchisée, utilisant la complémentarité des approches dites de commande multi-objectif, de séquencement de gains et enfin de commande prédictive. Un modèle de réacteur nucléaire simplifié innovant est développé à des fins de conception du système de régulation et de simulations intermédiaires. Les résultats obtenus ont montré les capacités d’adaptation de la démarche proposée à des spécifications diverses. Les performances atteintes sont très encourageantes lorsque évaluées en simulation à partir d’un modèle réaliste et comparées à celles obtenues par les modes de pilotages classiques. / In the event of increasing renewable energies in France, this thesis proposes to study the flexibility increase of pressurized water reactors (PWR) throughout two different engineering disciplines aiming at complementary objectives: Systems Engineering (SE) and Control theory.In a first phase, within the frame of complex systems design and Model Based Systems Engineering, this work proposes a SE method based on SE standard principles and compliant with Framatome’s practices and addressing the revealed issues. This SE contribution is twofold: formalize and ensure the path from requirements to system architectures and enhance the capabilities of models verification. The method revolves around interoperable modeling languages, covering the SE processes: from requirement engineering to system architecture design. The method is applied to the system, which performances are the most limiting in the context of flexibility increase: the Core Control. This algorithmic reactor component ensures the control of: the average coolant temperature, the axial offset and the rod bank position, three of the core main functioning parameters.In order to provide a technical contribution relying on some advanced control methodologies. It consists in designing a control system meeting the requirements defined by the SE method application. The proposed solution is in a two-layer control strategy using the synergies of multi-objective control, gain-scheduling and predictive control strategies. A simplified innovative nuclear reactor model is employed to conceive the control algorithm, simulate and verify the developed models. The results obtained from this original approach showed the ability to adapt to various specifications. Compared to conventional core control modes, the simulation results showed very promising performances, while meeting the requirements, when evaluated on a realistic reactor model.

L'hépatite chronique virale C est associée à une défaillance du système immunitaire. Nous nous sommes intéressés aux cellules NK et aux lymphocytes Treg, partenaires de la réponse immunitaire innée. Le nombre des NK, particulièrement les CD56dim, est significativement diminué chez les patients infectés, dans le foie plus que dans le sang, et s'accentue avec la fibrogenèse. Le nombre de CD3-CD56+brightNKG2A+ circulantes est corrélé à la sévérité de l'inflammation et de la fibrose et celui des CD3-CD56+dimNKG2A+ inversement corrélé à la charge virale. Les NK sont fonctionnelles, en capacité de produire de l'IFN-γ et d'engager un processus de cytolyse. L'expression de CD158 est significativement diminuée à la surface des NK hépatiques mais conservée dans les NK circulantes. L'expression de NKG2A,C,D dans les NK circulantes et hépatiques est identique à celles de patients non infectés. Les Treg intrahépatiques FoxP3+ sont quasi-exclusivement de phénotype CD4+. En analyse multivariée, le nombre de FoxP3+ est indépendamment associé à celui de CD8+, surtout dans les lésions nécrotico-inflammatoires et une corrélation forte est observée entre les transcrits CD8, FoxP3, IL-10 et TGF-β, suggérant que les Treg bloquent l'expansion et la cytotoxicité des TCD8 par contact cellulaire ou par le biais de cytokines immunosuppressives. L'équilibre entre FoxP3 et CD8 est rompu dans les grades et stades Métavir A>2 et F>3, avec un effondrement du rapport FoxP3/CD8. L'inflammation hépatique chronique s'accompagne de fibrose, aboutissant à la cirrhose, principale cause de CHC. Dans les cirrhoses virales C avec ou sans CHC, les lymphocytes CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD56+, TCRγδ +, FoxP3+ sont plus nombreux dans la fibrose que dans le parenchyme. Le nombre de CD20+, CD3+, CD4+, CD8+ et l'expression d'IFN-γ et RANTES sont plus élevés dans les cirrhoses qui développent un CHC. En analyse multivariée, CD8 est le seul facteur indépendament associé à la récidive tumorale et à une diminution de la survie sans récidive à 5 ans. Les CD20+, CD3+, CD4+, CD8+, CD56+, TCRγδ+, FoxP3+ sont significativement moins nombreux dans le CHC que dans la cirrhose. Mais les FoxP3+ sont significativement plus nombreux et les CD56+ moins nombreux dans le CHC que dans le nodule parenchymateux, sans modification des LT, conduisant à une augmentation du rapport FoxP3/CD8 dans la tumeur. Les CD56+ diminuent de la cirrhose au CHC. Aucune corrélation n'est observée entre la densité intra-tumorale des lymphocytes étudiés et la récidive carcinomateuse. Conclusion. Un infiltrat inflammatoire dense au sein de la cirrhose C, particulièrement riche en CD8, favorise le développement et/ou la récidive du CHC. / Chronic hepatitis C is associated with the failure of the immune system. We were interested to NK cells and Treg cells, partners in the innate immune response. The number of NK, particularly the CD56+dim, is significantly reduced in infected patients, in the liver more than in the blood, and increases during the process of fibrogenesis. The number of circulating CD3- CD56+brightNKG2A+ correlates with the severity of inflammation and fibrosis and that of CD3- CD56+dimNKG2A+ inversely correlates with viral load. The NK functional capacity to produce IFN-γ and initiate a process of cytolysis is maintened. The CD158 expression is significantly reduced on the surface of intrahepatic NK, whereas NKG2A,C,D expression in circulating and hepatic NK is identical to that of non-infected patients. The intrahepatic Treg FoxP3+ are almost exclusively CD4+ phenotype. In multivariate analysis, the number of FoxP3+ is independently associated with that of CD8+, especially in necroinflammatory lesions and a strong correlation is observed between CD8, FoxP3, IL-10 and TGF-β, suggesting that Treg could inhibit CD8 expansion and cytotoxicity by cell contact or through immunosuppressive cytokines. The balance between FoxP3 and CD8 is broken in the most severe stages of the disease (METAVIR A>2 and F>3), which results in a drop in the FoxP3/CD8 ratio. Chronic inflammation is accompanied by liver fibrosis, leading to cirrhosis, the main cause of HCC. In viral C cirrhosis with or without HCC, CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD56+, TCR γδ+, FoxP3+ lymphocytes are more numerous in fibrosis than in parenchyma. The number of CD3+, CD4+, CD8+, CD20+ and the expression of IFN-γ and RANTES were higher in cirrhosis developing HCC. In multivariate analysis, CD8 is the only independent predictor of tumor recurrence and is associated with a significant decrease in the 5 years disease free survival. The CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD56+, TCR γδ+, FoxP3+ tumor infiltrating lymphocytes were significantly lower than in distant cirrhosis. However, FoxP3+ are significantly higher and CD56+ significantly lower in HCC than in parenchymatous nodules, without LT changes, leading to an increase in the FoxP3/CD8 ratio into the tumor. The number of CD56+ decreases from cirrhosis to HCC. No correlation was found between the density of studied tumor infiltrating lymphocytes and HCC recurrence. Conclusion. A dense inflammatory infiltrate in viral C cirrhosis, particularly rich in CD8, promotes HCC development and/or recurrence.

O. oeni est responsable de la fermentation malolactique des vins. Elle doit en permanence s’adapter aux fluctuations physico-chimiques de son environnement. La production de protéines Hsp constitue un mécanisme majeur d’adaptation de la bactérie à son environnement. Chez O. oeni, la protéine CtsR est l’unique régulateur identifié à ce jour des gènes hsp. Ce manuscrit aborde la caractérisation des mécanismes de régulation de la réponse au stress chez O. oeni. Une partie de ce travail a consisté à développer un nouvel outil d’expression de gènes chez O. oeni. Cet outil a permis l’étude de la fonction in vivo du gène hsp18 par une technique de modulation de l’expression de gènes par synthèse d’ARN antisens (ARNas). La production d’ARNas ciblant l’ARN messager du gène hsp18 entraîne une diminution du taux protéique de Lo18 et induit une perte de cultivabilité en conditions de stress. Ces résultats montrent, pour la 1ère fois in vivo, l’implication de Lo18 dans la thermotolérance et l’acidotolérance de O. oeni. Cette même approche appliquée au gène ctsR a induit une perte de cultivabilité en conditions de stress confirmant le rôle clef du locus ctsR dans la réponse au stress de O. oeni. Les mécanismes de régulation de l’activité de CtsR ont été appréhendés par complémentation d’un mutant ctsR déficient de B. subtilis via l’expression de ctsR de O. oeni. Des tests de thermoinduction mettent en évidence la thermosensibilité du CtsR de O. oeni dont l’activité est levée à une température inférieure à 33°C. Le pSIPSYN est un outil prometteur valorisé au cours de ce travail par une étude évaluant l’impact de deux estérases de O. oeni, EstA2 et EstA7 sur le profil aromatique du vin. / O. oeni is responsible for wine malolactic fermentation. As any organism, O. oeni tries to adapt its physiology to environmental fluctuations by producing Hsp proteins encoded by the hsp genes. In O. oeni, CtsR is currently the only regulator of hsp genes. As an alternative to the lack of genetic tool, with the goal of understanding the mechanisms of O. oeni stress response, we developed a new expression vector, the pSIPSYN, to produce antisense RNA targeting of hsp18 mRNA. The synthesis of hsp18 asRNA leads to the decrease in the protein level of Lo18 and induced a loss of cultivability after heat or acid shock showing for the first time in vivo involvement of Lo18 in thermotolerance and acidotolerance in O. oeni. The O. oeni ability of the membrane fluidity restoration of after ethanol stress was strongly affected in the presence of asRNAof hsp18 gene. Then, the ctsR function in O. oeni was investigated with this new genetic tool. Inhibition of the ctsR expression by asRNA approach induced a loss of cultivability after heat or acid shock confirming the key role of ctsR locus in the O. oeni stress response. B. subtilis was used to characterize the regulation of CtsR activity. The ctsR gene of O. oeni was expressed to complement a B. subtilis ctsR-deficient strain and restore the wild-type phenotype. Thermoinduction tests performed to understand the thermosensibility of CtsR showed that O. oeni CtsR is a specific thermosensor inactivated at a temperature threshold below 33°C. The pSIPSYN is a promising tool valorized in this work through an oenological study by evaluating of the impact of O. oeni two esterases, and EstA2 EstA7 on wine ester profile.

Cette thèse est consacrée au domaine interdisciplinaire des Systèmes de Transport Intelligents et des technologies de Réalité Virtuelle. Elle se concentre sur l’amélioration des stratégies de commande des véhicules intelligents en tenant compte des impacts de l’environnement naturel ainsi que sur l’analyse de performance, la visualisation et la vérification de la validité des algorithmes de commande sur la plateforme de véhicules intelligents réalité virtuelle (IVVR).La plateforme IVVR comprend trois sous-systèmes : un sous-système de commande de véhicules intelligents, un sous-système de visualisation et un sous-système virtuel sans fil. Le synthétique environnement naturel a été modélisé et simulé pour la simulation et l’analyse de performance des stratégies de commande sous conditions environnementales complexes. Ensuite, les expérimentations concernant le trafic équipé du régulateur de vitesses adaptatives (ou coopérative) sont exécutés et ils montrent que les systèmes existants ont échoué à maintenir une espace inter-véhiculaire de sécurité lorsque les conditions d’environnement naturel sont défavorables. Dans ce cas, nous proposons un nouvel algorithme de commande appelé NECACC pour le contrôle longitudinal du véhicule en maintenant une espace inter-véhiculaire de sécurité et garantissant une capacité de circulation optimisée même dans des conditions environnementales complexes. Cet algorithme est ensuite simulé, vérifié et validé sur la plateforme IVVR. Enfin, les démonstrations de trafic virtuel effectuant des manœuvres communes de circulation contrôlés par les systèmes de commande intégrés proposées sont présentées sous diverse conditions environnementales / This thesis is dedicated to the interdisciplinary area of Intelligent Transportation Systems and Virtual Reality technologies. It focuses on the improvement of intelligent vehicles control strategies by considering the natural environment impacts as well as the visualization, the verification and performance analysis of proposed control algorithms on the proposed Intelligent Vehicles Virtual Reality (IVVR) platform.The IVVR platform includes three subsystems: Vehicle Intelligent Control Subsystem, Visualization Subsystem and Virtual Wireless Subsystem. For realizing the control strategy simulation and performance analysis under complex natural environment conditions, Synthetic Natural Environment has been modeled and simulated in this IVVR platform. Therefore, experiments of Adaptive Cruise Control (ACC) or Cooperative ACC system equipped traffic are executed and show that normal ACC/CACC system fails to keep a safe inter-vehicle space when the natural environment condition is variable or adverse especially in stiff conditions. For solving this problem, we propose a new control algorithm called NECACC (Natural Environment based CACC) for longitudinal vehicle control in maintaining a safe inter-vehicle distance as well as guaranteeing an appropriate traffic capacity even under complex environmental conditions. This algorithm is then simulated and verified in IVVR platform as a “proof of concept”. Finally, some virtual traffic demonstrations performing common traffic maneuvers are presented in IVVR platform under various environmental conditions. The vehicle platoon is controlled by proposed integrated control system and the safety can be ensured all the time

Les modulateurs electro-optiques (EOM) sont des composants importants dans les systemes de telecommunication. Malheureusement, ils ne sont pas parfaitement stables dans Ie temps et leur fonction de transfert (TF) a tendance a se decaler durant Ie temps d'operation. La derive de la TF d'un EOM peut etre expliquee par des effets differents tels que les changements de la temperature ambiante, de la polarisation ou de l'efficacite de couplage optique. La these presente une methode de me sure de la derive de la TF de I'EOM (a grace d'estimation du comportement non-linearite du modulateur, NLl), et propose deux systemes instrumentaux pour ameliorer son fonctionnement: Ie premier pour contraler la temperature de l'EOM, il est possible de forcement reduire cette derive, Ie deuxieme pour compenser la derive (la stabilisation du point de fonctionnement autour du point quadrature est obtenue jusqu'au 0,22% ou la fluctuation de phase est de 0,44°). Ces techniques ont ete aussi appliquees pour ameliorer Ie comportement d'un oscillateur optoelectronique haute frequence. Nous avons realise les experiences par asservissement de temperature, par compensation de la derive. Pour une stabilite de I'OEO a court terme, la stabilisation de la frequence est amelioree jusqu'a 28% en utilisant un contrale de temperature seule etjusqu'a 71 % avec les deux processus. Pour une stabilite de l'OEO a long terme, en deux cas sans contra Ie, I'OEO fonctionne pendant 3 heures et pendant 1,6 heure (puis I'OEO ne marche plus). En utilisant une compensation de la derive de la TF de I'EOM, l'OEO fonctionne bien meme apres 7 heures et 8 heures. / Electro-optic modulators (EOM) are important components in telecommunication systems. Unfortunately, there are some physical effects like ambient temperature variations, polarization and inherent photorefractive coefficient which are due to the drift of EOM transfer function (TF). The thesis presents a method for measuring the drift of the TF of EOM (based on a nonlinearity behavior of modulator - NLl), and propose two instrumentation systems to improve their operations: one to control the temperature of EOM, it is possible to significantly reduce the drift, the second to compensate the drift (the bias point stabilization around the quadrature point is obtained up to 0.22% or the phase fluctuation is 0.44°). These techniques have been applied to improve the behavior of an optoelectronic oscillator high frequency. Four experiments are carried out by controlling the EOM temperature and by compensating the EOM drift. For a short-term stability of OEO, the stabilization of the frequency is obtained with 28% with using a temperature control, up to 71 % with the two techniques. For a long-term stability of OEO, in cases without any control, the OEO has worked for 3 hours and for 1.6 hours (then, the OEO does not work anymore). By using the drift compensation of the EOM FT, the OEO has correctly worked even more than 7 hours and 8 hours.

Ce travail de thèse présente la conception d’un convertisseur Buck 3 états pour améliorer le comportement dynamique des tensions d’alimentations des microprocesseurs. La topologie du convertisseur est dans un premier temps, implémentée en technologie IBM CMOS 180 nm pour la validation de la structure 3 états. Le prototype réalisé utilise une tension d’entrée de 3.6V et génère une tension de sortie de 0.8V à 2V. Sa réponse aux transitoires de charge ne montre que 1 à 2% de surtension prouvant ainsi l’avantage du régulateur en dynamique. Le convertisseur 3 états est dans un deuxième temps intégré en technologie 28 nm CMOS HPM (cette technologie est essentiellement utilisée pour les microprocesseurs). Les résultats des tests effectués sur le prototype réalisé confirment les performances en économie d’énergie, de surface et de réponse dynamique. Ce prototype délivre en effet 0.5 à 1.2V en sortie pour 1.8V en entrée et présente un rendement maximal de 90%. Les mesures de régulation dynamique montrent qu’il permet d’obtenir moins de 5% de bruit sur le processeur et 10 mV/ns de commutation de tensio / This thesis work consists into the design of a 3 states buck converter targeting the improvement of dynamic regulation of microprocessors supplies. The topology of the converter is, at first, implemented in IBMCMOS 180 nm technology to validate the transient performances of the3 states regulator. The prototype in 180 nm, uses an input voltage of 3.6V and outputs a voltage in the range of 0.8V to 2V. Its response to load transients shows about 1% of undershoot and 2 % of overshoot, proving a good dynamic behavior for a simple structure compared to state of the art.The 3 states converter is then integrated in 28 nm CMOS HPM (technologymostly used for microprocessors desgn). The experimental results on the prototype confirm the performances in terms of energy and area savings, aswell as dynamic response. The chip delivers 0.5V to 1.2V from a 1.8V supply,and shows a 90% peak efficiency. The measurements of dynamic regulation show less than 5% of noise on the processor supply and 10 mV/ns outputvoltage switching for DVFS purpose.

Le présent mémoire traite une variation de la mesure de Mahler où l'intégrale de définition est réalisée sur un tore plus général. Notre travail est basé sur une famille de polynômes tempérée originellement étudiée par Boyd, P_k (x, y) = x + 1/x + y + 1/y + k avec k ∈ R_{>4}. Pour le k = 4 cas, nous utilisons des valeurs spéciales du dilogarithme de Bloch-Wigner pour obtenir la mesure de Mahler de P_4 sur un tore arbitraire (T_ {a, b})^2 = {(x, y) ∈ C* X C* : | x | = a, | y | = b } avec a, b ∈ R_{> 0}. Ensuite, nous établissons une relation entre la mesure de Mahler de P_8 sur un tore (T_ {a, √a} )^2 et sa mesure de Mahler standard. La combinaison de cette relation avec des résultats de Lalin, Rogers et Zudilin conduit à une formule impliquant les mesures de Mahler généralisées de ce polynôme données en termes de L' (E, 0). Au final, nous proposons une stratégie pour prouver des résultats similaires dans le cas général k> 4 sur (T_ {a, b})^2 avec certaines restrictions sur a, b. / In this thesis we consider a variation of the Mahler measure where the defining integral is performed over a more general torus. Our work is based on a tempered family of polynomials originally studied by Boyd, Boyd P_k (x, y) = x + 1/x + y + 1/y + k with k ∈ R_{>4}. For the k = 4 case we use special values of the Bloch-Wigner dilogarithm to obtain the Mahler measure of P_4 over an arbitrary torus (T_ {a, b})^2 = {(x, y) ∈ C* X C* : | x | = a, | y | = b } with a, b ∈ R_{> 0}. Next we establish a relation between the Mahler measure of P_8 over a torus(T_ {a, √a} )^2 and its standard Mahler measure. The combination of this relation with results due to Lalin, Rogers, and Zudilin leads to a formula involving the generalized Mahler measure of this polynomial given in terms of L'(E, 0). In the end, we propose a strategy to prove some similar results for the general case k > 4 over (T_ {a, b})^2 with some restrictions on a, b.

Dans cette thèse, nous considérons quatre cas de conjectures de Boyd pour la mesure de Mahler de polynômes. Le premier cas concerne un polynôme associé à une courbe de genre 1, deux autres cas couvrent des courbes de genre 2, et le dernier cas traite d’une courbe de genre 3. Pour le cas de la courbe de genre 1, nous étudions une identité conjecturée par Boyd et prouvée par Boyd et Rodriguez-Villegas. On trouve un expression de la mesure de Mahler donnée par une combinaison linéaire de certaines valeurs du dilogarithme de Bloch-Wigner. En combinant cela avec le résultat prouvé par Boyd et Rodriguez-Villegas, nous pouvons établir certaines identités entre différentes valeurs du dilogarithme de Bloch-Wigner. Pour les problèmes liés aux courbes de genre 2, nous utilisons le régulateur elliptique pour récupérer des identités entre les mesures de Mahler des certaines familles de courbes de genre 2 qui ont ́eté conjecturées par Boyd et prouvèes par Bertin et Zudilin en différenciant le paramètre des formules de la mesure de Mahler et en utilisant des identités hypergéométriques. Pour le cas impliquant la courbe de genre 3, nous utilisons le régulateur elliptique pour prouver une identité entièrement nouvelle entre les mesures de Mahler d’une famille polynomiale de genre 3 et d’une famille polynomiale de genre 1 qui à été initialement conjectur ́ee par Liu et Qin. Comme nos preuves pour les cas des courbes des genres 2 et 3 impliquent le régulateur, elles éclairent la relation des mesures de Mahler des familles des genres 2 ou 3 avec des valeurs spéciales des fonctions L associées aux familles de genre 1. / In this dissertation, we consider four cases of Boyd’s conjectures for the Mahler measure of polynomials. The first case involves a polyno- mial defining a genus 1 curve, two other cases cover genus 2 curves, and the final case deals with a genus 3 curve. For the case of the genus 1 curve, we study an identity conjectured by Boyd and proven by Boyd and Rodriguez-Villegas. We find an expression of the Mahler measure given by a linear combination of some values of the Bloch-Wigner dilogarithm. Combining this with the result proven by Boyd and Rodriguez-Villegas, we can establish some identities among different values of the Bloch-Wigner dilogarithm. For the problems related to the genus 2 curves, we use the elliptic regulator to recover some identities between Mahler measures involving certain families of genus 2 curves that were conjectured by Boyd and proven by Bertin and Zudilin by differentiating the parameter in the Mahler measure formulas and using hypergeometric identities. For the case involving the genus 3 curve, we use the elliptic regulator to prove an entirely new identity between the Mahler measures of a genus 3 polynomial family and of a genus 1 polynomial family that was initially conjectured by Liu and Qin. Since our proofs for the cases of genus 2 and 3 curves involve the regulator, they yield light into the relation of the Mahler measures of the genus 2 or 3 families with special values of the L-functions associ- ated to the genus 1 families.

La leucémie lymphoblastique aigüe (LLA) est une maladie génétique complexe. Malgré que cette maladie hématologique soit le cancer pédiatrique le plus fréquent, ses causes demeurent inconnues. Des études antérieures ont démontrées que le risque à la LLA chez l’enfant pourrait être influencé par des gènes agissant dans le métabolisme des xénobiotiques, dans le maintient de l’intégrité génomique et dans la réponse au stress oxydatif, ainsi que par des facteurs environnementaux. Au cours de mes études doctorales, j’ai tenté de disséquer davantage les bases génétiques de la LLA de l’enfant en postulant que la susceptibilité à cette maladie serait modulée, au moins en partie, par des variants génétiques agissant dans deux voies biologiques fondamentales : le point de contrôle G1/S du cycle cellulaire et la réparation des cassures double-brin de l’ADN. En utilisant une approche unique reposant sur l’analyse d’une cohorte cas-contrôles jumelée à une cohorte de trios enfants-parents, j’ai effectué une étude d’association de type gènes/voies biologiques candidats. Ainsi, j’ai évaluer le rôle de variants provenant de la séquence promotrice de 12 gènes du cycle cellulaire et de 7 gènes de la voie de réparation de l’ADN, dans la susceptibilité à la LLA. De tels polymorphismes dans la région promotrice (pSNPs) pourraient perturber la liaison de facteurs de transcription et mener à des différences dans les niveaux d’expression des gènes pouvant influencer le risque à la maladie. En combinant différentes méthodes analytiques, j’ai évalué le rôle de différents mécanismes génétiques dans le développement de la LLA chez l’enfant. J’ai tout d’abord étudié les associations avec gènes/variants indépendants, et des essaies fonctionnels ont été effectués afin d’évaluer l’impact des pSNPs sur la liaison de facteurs de transcription et l’activité promotrice allèle-spécifique. Ces analyses ont mené à quatre publications. Il est peu probable que ces gènes de susceptibilité agissent seuls; j’ai donc utilisé une approche intégrative afin d’explorer la possibilité que plusieurs variants d’une même voie biologique ou de voies connexes puissent moduler le risque de la maladie; ces travaux ont été soumis pour publication. En outre, le développement précoce de la LLA, voir même in utero, suggère que les parents, et plus particulièrement la mère, pourraient jouer un rôle important dans le développement de cette maladie chez l’enfant. Dans une étude par simulations, j’ai évalué la performance des méthodes d’analyse existantes de détecter des effets fœto-maternels sous un design hybride trios/cas-contrôles. J’ai également investigué l’impact des effets génétiques agissant via la mère sur la susceptibilité à la LLA. Cette étude, récemment publiée, fût la première à démontrer que le risque de la leucémie chez l’enfant peut être modulé par le génotype de sa mère. En conclusions, mes études doctorales ont permis d’identifier des nouveaux gènes de susceptibilité pour la LLA pédiatrique et de mettre en évidence le rôle du cycle cellulaire et de la voie de la réparation de l’ADN dans la leucémogenèse. À terme, ces travaux permettront de mieux comprendre les bases génétiques de la LLA, et conduiront au développement d’outils cliniques qui amélioreront la détection, le diagnostique et le traitement de la leucémie chez l’enfant. / Childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a complex and heterogeneous genetic disease. Although it is the most common pediatric cancer, its etiology remains poorly understood. Previous studies provided evidence that childhood ALL might originate through the collective contribution of different genes controlling the efficiency of carcinogen metabolism, the capacity of maintaining DNA integrity and the response to oxidative stress, as well as environmental factors. In my doctoral research project I attempted to further dissect the genetic intricacies underlying childhood ALL. I postulated that a child’s susceptibility to ALL may be influenced, in part, by functional sequence variation in genes encoding components of two core biologic pathways: G1/S cell cycle control and DNA double-strand break repair. Using a unique two-tiered study design consisting of both unrelated ALL cases and healthy controls, as well as case-parent trios, I performed a pathway-based candidate-gene association study to investigate the role of sequence variants in the promoter regions of 12 candidate cell cycle genes and 7 DNA repair genes, in modulating ALL risk among children. Polymorphisms in promoter regions (pSNPs) could perturb transcription factor binding and lead to differences in gene expression levels that in turn could modify the risk of disease. To better depict the complex genetic architecture of childhood ALL, I used multiple analytical approaches. First, individual genes/variants were tested for association with disease, while functional in vitro validation was performed to evaluate the impact of the pSNPs on differential transcription factor binding and allele-specific promoter activity. These analyses led to four published articles. Given that these genes are not likely to act alone to confer disease risk I used an integrative approach to explore the possibility that combinations of functionally relevant pSNPs among several components of the same or of interconnected pathways, could contribute to modified childhood ALL risk either through pathway-specific or epistatic effects; this work was recently submitted for publication. Finally, childhood ALL is thought to arise in utero suggesting that the parents, and in particular the mother, may play an important role in shaping disease susceptibility in their offspring. Using simulations, I investigated the performance of existing methods to test for maternal genotype associations using a case-parent trio/case-control hybrid design, and then assessed the impact of maternally-mediated genetic effects on ALL susceptibility among children. This published work was the first to show that the mother’s genotype can indeed influence the risk of leukemia in children, further corroborating the importance of considering parentally-mediated effects in the study of early-onset diseases. In conclusion, my doctoral work lead to the identification of novel genetic susceptibility loci for childhood ALL and provided evidence for the implication of the cell cycle control and DNA repair pathways in leukemogenesis. Better elucidation of the genetic mechanisms underlying the pathogenesis of ALL in children could be of great diagnostic value and provide data to help guide risk-directed therapy and improve disease management and outcome. Ultimately, this study brings us one step closer to unraveling the genetic architecture of childhood ALL and provides a stepping-stone towards disease prevention.

Ce mémoire s'emploie à étudier les corps quadratiques réels ainsi qu'un élément particulier de tels corps quadratiques réels : l'unité fondamentale. Pour ce faire, le mémoire commence par présenter le plus clairement possible les connaissances sur différents sujets qui sont essentiels à la compréhension des calculs et des résultats de ma recherche. On introduit d'abord les corps quadratiques ainsi que l'anneau de ses entiers algébriques et on décrit ses unités. On parle ensuite des fractions continues puisqu'elles se retrouvent dans un algorithme de calcul de l'unité fondamentale. On traite ensuite des formes binaires quadratiques et de la formule du nombre de classes de Dirichlet, laquelle fait intervenir l'unité fondamentale en fonction d'autres variables. Une fois cette tâche accomplie, on présente nos calculs et nos résultats. Notre recherche concerne la répartition des unités fondamentales des corps quadratiques réels, la répartition des unités des corps quadratiques réels et les moments du logarithme de l'unité fondamentale. (Le logarithme de l'unité fondamentale est appelé le régulateur.) / This memoir aims to study real quadratic fields and a particular element of such real quadratic fields : the fundamental unit. To achieve this, the memoir begins by presenting as clearly as possible the state of knowledge on different subjects that are essential to understand the computations and results of my research. We first introduce quadratic fields and their rings of algebraic integers, and we describe their units. We then talk about continued fractions because they are present in an algorithm to compute the fundamental unit. Afterwards, we proceed with binary quadratic forms and Dirichlet's class number formula, which involves the fundamental unit as a function of other variables. Once the above tasks are done, we present our calculations and results. Our research concerns the distribution of fundamental units in real quadratic fields, the disbribution of units in real quadratic fields and the moments of the logarithm of the fundamental unit. (The logarithm of the fundamental unit is called the regulator.)