Les encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) sont des maladies neurodégénératives infectieuses qui résultent de l'agrégation de formes anormales de la protéine prion cellulaire (PrP[indice supérieur C]). La maladie de Creutzfeldt-Jakob est la plus répandue chez les humains alors que chez les animaux, la maladie de la vache folle est celle qui a l'impact économique le plus important et est la seule EST animale clairement transmissible à l'homme. Des études suggèrent que des agrégats cytoplasmiques de la protéine prion (CyPrP) pourraient être responsables de la neurodégénérescence observée lors des EST, toutefois, le mécanisme de toxicité de ces agrégats est encore inconnu. Nous avons émis l'hypothèse que la production d'agrégats cytoplasmiques de la protéine prion entraîne un stress considérable et possiblement létal pour les cellules neuronales. Nous avons analysé la capacité de ces agrégats d'activer ou d'inhiber certaines composantes de la réponse au stress intégrée. Cette réponse a pour but de limiter les dommages cellulaires en conditions de stress et consiste en l'arrêt de la synthèse protéique, l'assemblage de granules de stress et l'induction de chaperonnes moléculaires. Nos résultats démontrent que les agrégats cytoplasmiques de la protéine prion induisent un stress pour la cellule qui résulte en l'activation de la kinase du stress PKR, la phosphorylation du facteur d'initiation de la traduction eIF2[alpha] et une diminution d'environ 80% de la synthèse protéique. De façon surprenante, la formation des granules de stress est inhibée dans les cellules qui produisent des agrégats cytoplasmiques de PrP. L'hybridation in situ et la chromatographie d'affinité sur résine de cellulose-oligo(dT) nous ont permis de démontrer que les ARNm étaient séquestrés en grande partie au sein des agrégats de CyPrP. Nous avons aussi démontré que l'induction de Hsp70 était inhibée suite à un stress dans les cellules qui produisent des agrégats et que ces cellules sont beaucoup plus sensibles à un stress oxydatif. Nous proposons que l'activation d'une réponse au stress inadéquate par les agrégats cytoplasmiques de la protéine prion altère considérablement la capacité des neurones de résister à de nombreux stress physiologiques. Nous suggérons que ces événements pourraient contribuer à la toxicité et à la neurodégénérescence observée au cours des maladies à prions.

Gene regulation allows cells to control their metabolism, growth, division and adaptation to environmental changes. Every step of the genetic information transmission chain is regulated. One of the targets of gene regulation is the mRNA that acts as an intermediate between DNA and proteins. Regulation of the mRNA can happen at the level of its synthesis, processing and degradation. The RNase III of Saccharomyces cerevisiae , Rnt1p, is a nuclear enzyme implicated in the processing of many non-coding RNAs. Rnt1p binds and cleaves double-strand RNA structures capped by NGNN tetra-loops. Such structures can also be found in many mRNAs. Cleavage within the coding sequence of a mRNA results in its degradation and thus contributes to negatively regulate the expression of its gene. The work presented in this thesis characterized the effects of the loss of Rnt1p in yeast. A first publication highlighted the relationship between the localization of this enzyme and cell cycle progression. A change in localization of Rnt1p from the nucleolus to the nucleoplasm contributes to passage through G2/M. A second publication focused on the interaction between Rnt1p and the rRNA transcription machinery. Rnt1p was found to interact with RNA pol I and to be implicated in its transcription termination. We also used Rnt1p as a tool to uncover mRNAs that are posttranscriptionaly regulated in the nucleus. The case studied in this work shows a role for this nuclear degradation mechanism towards promoting the robustness of the cell wall stress response.

La réponse au choc thermique est un mécanisme de défense largement décrit au cours duquel l’expression préférentielle des protéines de choc thermique Hsp aide la cellule à récupérer des dommages causés par l’hyperthermie, comme la dénaturation/agrégation des protéines. Une des conséquences du choc thermique mise en évidence au laboratoire, est l’activation du facteur de transcription NFκB. Cette activation a lieu pendant la période de récupération suivant ce stress. Par comparaison de la réponse au choc thermique de cellules témoins ou déficientes en NFκB, nous avons cherché à étudier les conséquences de l’activation de NFκB par le choc thermique. Nous avons montré que NFκB active un mécanisme augmentant la survie des cellules soumises à une hyperthermie : l’autophagie. L’absence d’induction de ce mécanisme conduit à la mort par nécrose des cellules déplétées en NFκB. Dans ces cellules, l’induction artificielle de l’autophagie restaure une survie normale au stress thermique. Nous avons montré que les principaux régulateurs de l’autophagie (complexes mTOR et PI3Kinase de Classe III) ne sont pas des cibles modulées par NFκB, en réponse à une hyperthermie. En revanche, l’accumulation de protéines dénaturées voire agrégées est un élément primordial pour l’activation de l’autophagie-dépendante de NFκB. En effet dans les cellules déficientes pour NFκB, contrairement aux cellules témoins, l’accumulation de protéines agrégées induite par le traitement hyperthermique, mais aussi par l’expression de formes mutées d’HspB5, n’est pas résorbée ; ceci indique que le contrôle qualité des protéines est altéré dans ces cellules. Cette altération pourrait provenir d’un défaut de formation du complexe BAG3-HspB8 en absence de NFκB. En effet, nous avons montré que la forte expression des gènes bag3 et hspb8, induite suite au stress thermique, est dépendante de NFκB et que l’accumulation du complexe BAG3-HspB8, observé dans les cellules témoins soumises au choc thermique, est inhibée dans les cellules déficientes pour NFκB. Nos résultats démontrent que NFκB induit un processus autophagique en réponse à l’agrégation protéique induite par l’hyperthermie. Ce mécanisme, nécessitant la formation du complexe BAG3-HspB8, augmente la survie des cellules probablement par l’élimination des protéines agrégées générées au cours du stress thermique / The heat shock response is a widely described defense mechanism during which the preferential expression of heat shock proteins (Hsps) helps the cell to recover from thermal damages such as protein denaturation/aggregation. We have previously reported that NFκB transcription factor is activated during the recovery period after heat shock. Thus, we aimed to analyze the consequences of NFκB activation during heat shock recovery, by comparing the heat shock response of NFκB competent and incompetent cells. We demonstrated that NFκB plays a major and crucial role during the heat shock response by activating autophagy, which increases the survival of heat-treated cells. Indeed, we observed that autophagy is not activated during heat shock recovery leading to an increased level of necrotic cell death in NFκB incompetent cells. Moreover, when autophagy is artificially induced in these cells, the heat shock cytotoxicity is turned back to normal. We showed that the key regulators of autophagy (mTOR complex, and class III PI3Kinase complex) are not regulated by NFκB after heat shock. In contrast, we observed that aberrantly folded/aggregated proteins accumulation is a prime event in the activation of NFκB -mediated autophagy. Moreover, NFκB -depleted cells accumulate higher levels of protein aggregates induced by either heat shock treatment or mutated form of HspB5, indicating that the protein quality control process seem to be altered in these cells. This alteration could be caused by a defect in BAG3-HspB8 complex formation in NFκB -depleted cells. We demonstrated that heat shock treatment induces a NFB-dependent overexpression of the bag3 and hspb8 genes. Moreover, the accumulation of BAG3-HspB8 complex in heat shocked NFκB -competent cells is inhibited by NFκB depletion. Our findings how / prove / highlight revealed that NFκB -induced autophagy during heat shock recovery is an additional response to protein denaturation/aggregation induced by heat shock. This process depends on the BAG3-HspB8 complex formation and increases cell survival, probably through clearance of aggregated proteins

Les protéasomes sont de larges protéases ATP-dépendante impliquées dans la dégradation des protéines régulatrices et des protéines anormales dans la cellule. Cette thèse porte sur l'étude de deux AAA-ATPases : Pans A et Pans B régulatrices du protéasome chez les archaea halophiles. Une partie de ce manuscrit est consacrée à la caractérisation du mode de régulation des deux Pans chez l'Archaea halophile extrême Halobacterium salinarium. Les expériences montrent l'existence de deux isoformes des protéines Pans dans les cellules. Les modifications portent sur la région N-ter des deux protéines et mettent probablement en jeu l'utilisation alternative de deux départs de traduction. La cartographie des régions 5' non codantes des transcrits révèle l'existence d'une hétérogénéité au niveau des ARNm des pans. Le travail s'intéresse ensuite aux états d'oligomérisation et d'association in cellulo des protéines PANs. Des études de fractionnement par ultracentrifugation sur gradient de sucrose indiquent un état de faible oligomérisation des PANs et l'absence de complexes stables avec le protéasome 20S. La dernière partie du travail porte sur la régulation de l'expression des gènes panA et panB au cours de la réponse aux stress salin et thermique. Ce travail montre que les deux protéines Pans, activatrices potentielles du protéasome, ne sont pas régulées de façon identique en réponse à un stress environnemental.

La dérégulation des facteurs NF-κB, impliqués dans la survie cellulaire et l'inflammation, peut entraîner des pathologies inflammatoires chroniques et des cancers. Dans ce contexte, l'objectif de ma thèse était d'identifier des régulateurs négatifs des voies NF-κB conservées au cours de l'évolution, Toll et Imd, chez la drosophile. De nombreux éléments de ces voies sont régulés par ubiquitination. Les « Ubiquitine Specific Proteases » (USPs) constituent ainsi un nouveau champ d'investigation pour rechercher des régulateurs de ces voies. J'ai réalisé le crible d'une collection d'ARN interférents permettant l'inactivation des 21 USPs de drosophile en cellules S2. Ce crible a mis en évidence trois régulateurs négatifs de la voie Imd, dont un montre également une activité sur la voie Toll. Parmi ces candidats, dUSP36, un homologue de la protéine humaine USP36, avait été préalablement sélectionné par un crible génétique au laboratoire. Des études de l'équipe auxquelles j'ai contribué, montrent son rôle in vivo dans la régulation négative de la protéine adaptatrice Imd via son activité catalytique. Afin de caractériser la fonction des deux autres USPs, j'ai mené des expériences de transgénèse chez la drosophile qui prouvent que ces deux USPs répriment la voie Imd en cas d'infection et qu'elles sont requises pour maintenir l'état inactif de la voie Imd en l'absence d'infection. J'ai également entrepris de caractériser l'activité catalytique des deux USPs in vitro. L'originalité de mon travail a consisté à limiter le crible à une famille de gènes, ce qui a permis de détecter de nouveaux régulateurs qui n'avaient pas été mis en évidence dans des cribles antérieurs.

Comme décrit dans la partie But du Travail, les tumeurs gliales sont particulièrement agressives d’un point de vue clinique. Le glioblastome, qui correspond au grade de malignité le plus élevé des gliomes, est associé à un pronostic très sombre car aucun patient atteint de ce cancer n’a pu être guéri à ce jour. Ces tumeurs envahissent de manière diffuse (par essaimage de cellules tumorales isolées) le parenchyme cérébral, ce qui empêche une résection chirurgicale complète de la tumeur. De plus, les cellules tumorales gliales d’origine astrocytaire sont souvent résistantes à l’apoptose et donc aux thérapies adjuvantes telles que la chimiothérapie et la radiothérapie. La galectine-1 est une petite protéine intervenant directement dans les processus migratoires des cellules gliales tumorales. Nous avons donc poursuivi la caractérisation des rôles biologiques que pourrait exercer la galectine-1 au sein des gliomes. Nous avons tout d’abord montré que la galectine-1 est impliquée dans la chimiorésistance des gliomes. En effet, nous avons démontré que la diminution du taux d’expression de la galectine-1, au moyen d’un siRNA au sein d’un modèle de gliome expérimental, permet d’augmenter le bénéfice thérapeutique du témozolomide in vivo sans toutefois induire d’apoptose, d’autophagie ou de perméabilisation de la membrane des lysosomes. Nous avons également montré que la diminution du taux d’expression de la galectine-1 au sein de ce modèle de gliome expérimental affecte les processus d’angiogenèse in vivo et de « vasculogenic mimicry » in vitro. Nous avons identifié la protéine ORP150 comme l’une des principales cibles de l’effet pro-angiogénique de la galectine-1, sachant que la protéine ORP150 contrôle la maturation du facteur VEGF. Nous avons ensuite montré que le rôle de la galectine-1 dans la chimiorésistance des gliomes et dans l’angiogenèse est directement lié à l’implication de la galectine-1 dans le processus de réponse au stress du réticulum endoplasmique. Via ce processus, la galectine-1 modulerait l’expression d’un certain nombre de gènes tels que ATF3, DUSP5 et HERP, qui sont impliqués dans la chimiorésistance et des gènes tels que ORP150 et MDG1 qui sont impliqués dans l’angiogenèse. Enfin, nous avons également montré que la galectine-1 régule l’expression du gène BEX2 et que celui-ci joue un rôle important dans la biologie des gliomes, notamment dans les processus d’angiogenèse et de migration cellulaire. En conclusion, notre travail suggère que l’étiquette « biomarqueur » pourrait être attribuée à la galectine-1 pour qualifier l’agressivité biologique des gliomes malins et que la galectine-1 pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique dans le combat contre les gliomes malins en général, et le glioblastome en particulier.

Les histones désacétylases (HDACs) contrôlent l'expression des gènes en modifiant la structure de la chromatine par la désacétylation des histones ou en modulant l'activité transcriptionnelle de facteurs de transcription. L'utilisation d'inhibiteurs ciblant les HDACs, les HDACi, a récemment montré un rôle des HDACs dans l'inflammation. Toutefois, comme les HDACi sont non-spécifiques, il est difficile d'identifier les fonctions spécifiques des différents HDACs. Les rôles des HDACs dans l'épithélium intestinal sont peu connus. Les principaux objectifs de ce travail visaient à déterminer les rôles spécifiques de HDAC1 dans les cellules épithéliales intestinales (CEI) et son implication dans la réponse inflammatoire. L'inhibition de l'expression de HDACI dans les CEI de rat, entraîne une augmentation post-transcriptionnelle de HDAC2, une modification de la morphologie cellulaire, une diminution de la prolifération cellulaire, une diminution de l'activité désacétylase associée au complexe corépresseur Sin3 et une modification de la réponse au HDACi trichostatin A (TSA). De plus, en réponse à l'IL-1[beta], la perte de HDACI diminue l'expression protéique des facteurs de transcription NF-?B et C/EBP[beta] tout en entraînant une prolongation de leur phosphorylation. L'absence de HDAC1 diminue également la phosphorylation et l'expression des MAPKs p38 et JNK, de base ou en réponse à l'IL-1[beta]. Ensuite, l'expression de gènes de réponse inflammatoire en réponse à l'IL-1[beta] a été analysée. Suivant la perte de HDACI, cinq patrons d'expression ont ainsi été obtenus : 1) augmentation des niveaux de base et induits (Hp, Kng 1), 2) réduction des niveaux de base et niveaux induits normaux (Cc12, Cc15, Cc120, Cxcll, C3, iNOS), 3) augmentation des niveaux induits (Cxcl2), 4) réduction des niveaux de base et induits (A2m) et 5) aucune modulation (Lcn2, GAPDH). La sécrétion de cytokines est également perturbée en l'absence de HDAC I : 1) diminution des niveaux de base et augmentation des niveaux induits (Cc12, Cxcl3), 2) diminution des niveaux induits (Cc120, Cxcl5, Cx3c11) et 3) augmentation des niveaux induits (Cxcl2, Timpl). HDACI est aussi impliquée dans le contrôle de la réponse au stress du réticulum endoplasmique puisqu'un délai dans l'induction de la protéine CHOP est observé dans les cellules n'exprimant pas HDACI, en réponse à la tunicamycine. Nos résultats démontrent que HDACI est un régulateur majeur de l'homéostasie épithéliale intestinale, incluant la réponse inflammatoire et le stress du réticulum endoplasmique, et que HDAC1 peut agir autant comme coactivateur ou corépresseur transcriptionnel.

Certaines maladies neurodégénératives sont associées au mauvais repliement de la protéine prion (PrP[indice supérieur c]) et sont connues sous le nom de maladies à prion ou les encéphalopathies spongiformes transmissibles (ESTs). Récemment, il a été démontré que PrP[indice supérieur c] augmente l'efficacité des micro-ARN (miARN) via son interaction directe avec la protéine Argonaute 2 (Ago2) au niveau de la membrane des corps multivésiculaires (multivesicular bodies (MVBs)). Ago2 est une des protéines centrales du complexe RISC (RNA-induced silencing complex) qui est responsable de l'efficacité des ARNi. Certaines formes pathologiques de PrP[indice supérieur c] induisent l'activation de la réponse au stress eiF2a dépendante, une étape déterminante pour le développement de la pathologie. Cependant, l'activation de la réponse au stress eiF2a dépendante, favorise normalement la survie cellulaire via la formation de deux types de granules d'ARN, les granules de stress (GSs) et les P-Bodies. Aucune étude n'a investigué le rôle de ces deux types de granules d'ARN et de la régulation de l'efficacité des miARN par PrP[indice supérieur c] dans la neurotoxicité associée aux ESTs. Mon premier objectif est d'approfondir nos connaissances sur le nouveau rôle de PrP[indice supérieur c] dans la régulation du système miARN et de l'implication des miARN et du système endosomal dans les ESTs génétiques. Mon second objectif est d'investiguer le rôle des GSs et des P-Bodies, dans la neurotoxicité reliée aux ESTs et établir un lien entre la dérégulation de la réponse au stress et du système ARNi. PrP[indice supérieur c] augmente l'efficacité des miARN via l'interaction de sa région octapeptidique répété (OR, octapeptide repeat region) avec la protéine Ago2. L'effet d'un mutant cytoplasmique artificiel nommé CyPrP (connu comme agent neurotoxique potentiel) et de cinq mutants familiaux de PrP[indice supérieur c] sur le système endosomal et miARN a été caractérisé. Les mutants de PrP[indice supérieur c] affectent la maturation des MVBs et, conséquemment, induisent une délocalisation de GW182, une diminution l'efficacité des miARN et de la production des exosomes. Nous proposons que cette dérégulation de la voie endosomale et miARN par les mutants familiaux de PrP[indice supérieur c] contribue à la neurodégénérescence observée dans les ESTs. Les mutants de PrP[indice supérieur c] induisent également l'expression de la protéine PACT qui est responsable de l'activation de la kinase de stress PKR et de la phosphorylation d'eiF2a. Cependant, malgré la phosphorylation d'eiF2a, les mutants familiaux de PrP[indice supérieur c] et PrP[indice supérieur Sc] inhibent la formation des GSs et des P-Bodies augmentant la susceptibilité des cellules aux différents stress. L'inhibition des P-bodies par les mutants confirment également que les mutants de PrP[indice supérieur c] induisent une diminution de l'efficacité des miARN. Je propose que le maintien de l'activation de la voie PACT-PKR-eiF2a et l'inhibition des GSs et des P-Bodies contribuent à la dérégulation du système d'ARNi, à la susceptibilité des neurones et à la neurodégénérescence observée dans les ESTs. Une meilleure compréhension des mécanismes de neurotoxicité plus particulièrement de l'inhibition du système ARNi et de la réponse au stress par les formes mal repliées de PrP[indice supérieur c] peut mener au développement de médicaments afin de contrer l'évolution de la pathologie. [symboles non conformes]

Chez la bactérie Escherichia coli, SecB appartient au réseau de chaperons moléculaires qui assistent le repliement et l'adressage des protéines nouvellement synthétisées. SecB est connu pour faciliter l'export en interagissant avec les pré-protéines sous forme non-native et les adressant au translocon Sec via une interaction directe avec le moteur ATPase SecA. SecB possède aussi une activité de chaperon générique et est capable d'assister le repliement de certaines protéines cytosoliques en absence des chaperons majeurs DnaK et Trigger factor. Alors que le translocon Sec est universellement conservé, le chaperon SecB est retrouvé principalement chez les protéobactéries. Cependant, de plus en plus de séquences de type SecB sont retrouvées dans d'autres groupes de la taxonomie bactérienne, comme par exemple chez le pathogène humain majeur Mycobacterium tuberculosis. Chez cette bactérie, une séquence de type SecB appelée Rv1957 est présente en association avec un système toxine-antitoxin (TA) appartenant à la famille HigBA. Généralement, les TA sont des systèmes à deux composants qui modulent la croissance en réponse à des conditions de stress spécifiques, favorisant ainsi l'adaptation et la persistance. Dans le cas de ce système atypique toxine-antitoxine-chaperon (TAC), Rv1957 interagit avec l'antitoxine HigA et la protège à la fois de l'agrégation et de la dégradation, et est donc strictement requis pour permettre l'inactivation de la toxine par l'antitoxine. La première partie de ce travail avait pour but de reconstruire l'histoire évolutive de ce nouveau système TAC. Pour cela nous avons procédé à une recherche de systèmes similaires dans l'ensemble des génomes disponibles qui a révélé que la présence de systèmes TAC n'est pas limitée aux mycobactéries et que ces systèmes semblent s'être répandus dans la taxonomie par le biais de transferts horizontaux de gènes. Nos résultats suggèrent que les chaperons des systèmes TAC sont évolutivement apparentés au chaperon d'export solitaire SecB et ont divergé pour devenir spécialisés vis-à-vis de leurs antitoxines partenaires. Nous avons ensuite étudié ce phénomène de spécialisation par une approche d'évolution dirigée du chaperon d'export SecB d'E. coli. Nous avons mis en évidence que des substitutions uniques dans SecB sont suffisantes pour améliorer sa capacité à contrôler spécifiquement HigBA du système TAC, et que ces mutations résultaient généralement en une meilleure interaction avec l'antitoxine HigA. Remarquablement, environ la moitié des mutants identifiés sont affectés dans leur activité de chaperon générique en l'absence des chaperons DnaK et Trigger factor, suggérant un conflit entre spécialisation du chaperon et ses fonctions génériques. La plupart des résidus identifiés se trouvent dans une région de SecB non caractérisée et proche du site proposé d'interaction avec le substrat. Des expériences de cross-link à des positions spécifiques ont révélé que cette région interagit directement avec l'antitoxine HigA. Enfin, nous avons montré que HigA est capable d'entrer en compétition avec la fonction d'export d'un SecB spécialisé plus efficacement que pour la version sauvage de SecB, illustrant la potentielle connexion entre les fonctions de type SecB dans l'export et le contrôle d'un système TA. / SecB is part of the intricate network of chaperones that assist folding and targeting of newly synthesized polypeptides in Escherichia coli. SecB is known to interact with nonnative precursor proteins and address them to the Sec translocon via direct interaction with the SecA motor component, thus facilitating their export. SecB is also able to act as a generic chaperone, by assisting the folding of certain cytosolic proteins when the major DnaK/Trigger Factor chaperone pathway is disrupted. While the Sec translocon is universally conserved, the SecB chaperone is mainly found in proteobacteria. However, an increasing number of SecB-like sequences have been found in unusual groups of bacteria and especially in the major human pathogen Mycobacterium tuberculosis. In this bacterium, a SecB-like sequence, Rv1957, is present in association with a toxin-antitoxin (TA) system belonging to the HigBA family. Usually, TA modules are two-component systems that modulate growth in response to specific stress conditions, thus promoting adaptation and persistence. In the case of this atypical toxin-antitoxin-chaperone (TAC) system, Rv1957 interacts with the HigA antitoxin and protects it from both aggregation and degradation, and is thus strictly required for neutralization of the toxin by the antitoxin. The first aim of this work was to reconstruct the evolutionary history of the newly discovered TAC system. We performed a large-scale genome screening and found that TAC is not restricted to mycobacteria and seems to have disseminated in the taxonomy by horizontal gene transfer. Our results suggest that TAC chaperones are evolutionarily related to the solitary export chaperone SecB and have diverged to become specialized towards their cognate antitoxins. Next, we investigated such chaperone specialization event through directed evolution of the E. coli export chaperone SecB. We found that single amino-acid substitutions within SecB were sufficient to improve its ability to specifically control HigBA from TAC, and that these mutations mainly resulted in an increased binding to the HigA antitoxin. Strikingly, about half of the mutants identified were affected in their ability to perform SecB generic chaperone functions in the absence of both DnaK and TF chaperones, suggesting a conflict between specialization and generic chaperone functions. Most of the residues identified are located within a previously uncharacterized region of SecB which is close to the proposed substrate binding site. Further in vitro site-specific cross-linking experiments revealed that this region directly interacts with the HigA antitoxin. Finally, we show that the HigA antitoxin can compete with the export function of specialized SecB more efficiently than it does with wild type SecB, thus illustrating the potential interplay between SecB-like chaperone export functions and TA activation.

La libération d'hormones glucocorticoïdes (GC), en réponse au stress, est un mécanisme important du contrôle de la neurogenèse chez l'adulte. Une question non résolue est de savoir si ces hormones agissent directement sur les précurseurs neuronaux (NPCs) ou indirectement, en agissant sur d'autres types cellulaires, modifiant la libération de facteurs de croissance ou l'activité de réseaux neuronaux. Afin de répondre à cette question, nous avons développé un modèle murin dans lequel le gène du récepteur des GC (GR) est invalidé, de façon inductible, dans les précurseurs neuraux adultes. Nous avons montré qu'en présence ou en absence du GR, un traitement chronique avec des GC affecte de façon similaire la différentiation et la survie des neurones nés chez l'adulte. L'effet connu des GC sur la suppression de la neurogenèse adulte n'est donc pas du à une action directe de ces hormones sur les NPCs. L'absence du GR n'affecte pas non plus le comportement des souris mutantes lorsque les GC circulent à un niveau de base. En revanche, un traitement chronique avec des GC induit chez les animaux contrôles un phénotype anxieux (observé dans les tests de novelty-suppressed feeding, light/dark box, and elevated O-maze) alors que les animaux mutés sont préservé de ce changement comportemental. De façon similaire, un traitement chronique avec des GC facilite l'apprentissage des souris contrôles lors d'un test d'apprentissage par la peur. L'invalidation du gène GR dans les NPC bloque cet effet. L'apprentissage des souris. Ces résultats précisent le rôle du GR dans le contrôle de la neurogenèse dans l'hippocampe adulte et dans la modulation des comportements de type anxieux. / Stress hormones are known as one of the strongest and most ecologically relevant mediators of adult neurogenesis. A lingering question in adult neurogenesis is whether these hormones, known as glucocorticoids (CG), act directly on neural progenitor cells (NPCs), or indirectly through secreted factors or changes in network activity. To address these unknowns, we generated a transgenic mouse model whose GC receptors (GRs) could be inducibly inactivated specifically in NPCs. We investigated the effect of this cell-specific GR knockout model on hippocampal survival and differentiation and found them to be similarly affected by chronic GC treatment compared to controls. This implies that GC-suppressed neurogenesis and its impact on morphology is indirect, and GR in other cells may be mediating the effects. Furthermore, mice with GR inactivation in newborn neurons behaved similarly to controls in all tasks observed under basal levels of GC. When mice were chronically treated with GC, however, controls exhibited an anxious phenotype, whereas transgenic mice behaved like untreated control groups in all anxiety measures except latency to feed in NSF. Neither GC nor inactivation of GR in adult-born neurons altered depression-like behaviors in the forced swim test, nor percent freezing in contextual fear discrimination. Lastly, we found that GC increased the rate of learning in 1-trial contextual fear conditioning, an effect not mediated by reducing GR signaling in the neurogenic pool. These results highlight the functional contributions of adult neurogenesis as well as how their GRs mediate anxiety-relevant behaviors irrespective of suppressed neurogenesis.