Anion recognition is a topical area of research warranted by the potential applications of anion receptors in environmental and biological monitoring. Anions are indeed widespread in nature, are involved in many biochemical processes and are also major aqueous pollutants. Molecular receptors able to recognize anions with high affinity and selectivity in organic solvents are well documented in the literature but only few systems are efficient in aqueous media. Water is undeniably a particularly challenging solvent to work with due to the competition of water in the recognition process. Moreover, most of the receptors that are known to bind anions with high affinity and selectivity in organic solvents are not soluble in water. One strategy used to make hydrophobic molecular receptors “water-compatible” is micellar incorporation. This strategy is straightforward as no synthetic modifications of the receptor are required and has furthermore been seen to enhance the apparent properties, in particular binding properties, of the receptors. Following previous work undertaken in the laboratory, this thesis was devoted to the study of the micellar incorporation of different anion receptors. The first part of this thesis focused on the potential of Nuclear Magnetic Resonance (NMR) and more precisely Paramagnetic Relaxation Enhancement (PRE) experiments to provide robust information on the localisation of receptors within micelles. We studied the effect of various parameters and were able to rationalize the effect of the nature and concentration of the counterion and of the surfactant concentration on the PRE values obtained with cationic cetyltrimetylammonium (CTAX) micelles. By applying a normalization procedure we were then able to compare different receptor/micelle systems. This work has been reported in the Journal of Physical Chemistry (“Paramagnetic Relaxation Enhancement Experiments: a Valuable Tool for the Characterization of Micellar Nanodevices”, F. Keymeulen, P. De Bernardin, A. Dalla Cort, and K. Bartik, J. Phys. Chem. B, 2013, 117, 11654–11659).The second part of our work consisted in the study of the role played by the surfactant on the efficiency of the supramolecular system formed. Using UV-vis and/or NMR titrations, we studied the impact of the nature of the surfactant (cationic, zwitterionic or neutral) as well as its concentration on the apparent binding affinity for fluoride of two uranyl-salophen receptors. We showed that the supramolecular systems formed with cationic micelles are the most efficient, due to the favourable electrostatic interaction between the positively charged micelle and the fluoride despite the competition of the surfactant counter-ion. The concentration of the cationic surfactant does however have an impact as the apparent affinity decreases with surfactant concentration as a consequence of this non-specific interaction of the guest with the micelles. PRE and DLS (Dynamic Light Scattering) experiments allowed us to better understand the differences between the different types of micelles. This work has been reported in Organic & Biomolecular Chemistry (“Fluoride binding in water with the use of micellar nanodevices based on salophen complexes”, F. Keymeulen, P. De Bernardin, I. Giannicchi, L. Galantini, K. Bartik, and A. Dalla Cort, Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 2437–2443).The final part of our study was devoted to the investigation of the applicability of micellar incorporation to other receptors. Two other uranyl-based receptors were studied in cationic CTAX and neutral Triton X-100 micelles. One suffered from chemical stability issues and the other receptor did not perform any better than the ones previously studied. We also studied trimesitylborane which can bind fluoride via Lewis acid-base interactions. This system, which is highly efficient in organic solvents, was shown to be ineffective once incorporated into micelles, probably because the change in the hybridization of the boron atom upon fluoride binding is not favourable in the confined micellar environment. Indolocarbazole-based anion receptors, which recognize acetate and benzoate via hydrogen bonding, were successfully incorporated into DPC micelles, albeit at low concentrations, and were observed to be efficient as the apparent binding affinity measured in water is of the same order of magnitude or higher as the one observed in organic solvents. / Doctorat en Sciences de l'ingénieur et technologie / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le cancer de l’ovaire est la cinquième cause de décès par cancer chez la femme en France. La prolifération tumorale dans ce cancer est liée principalement à la dérégulation de l’apoptose. Cette dérégulation joue un rôle clé principalement dans la pathogénèse et la progression tumorale mais aussi dans le développement des résistances aux chimiothérapies existantes. La croissance accrue des cellules tumorales dans le cas du cancer de l’ovaire est liée à une surexpression des protéinesanti-apoptotiques de la famille Bcl-2, en particulier les protéines MCL-1 et Bcl-xL. L’inhibition concomitante de ces deux protéines conduit à la mort des cellules chimiorésistances. A ce jour, seuls les inhibiteurs de Bcl-xL ont démontré une efficacité en clinique, et l’inhibition de MCL-1 reste problématique dans un contexte clinique. Dans ce contexte, l’objectif principal de ces travaux de thèse consiste à caractériser, par RMN et modélisation moléculaire, l’interaction entre la protéine MCL-1 et le Pyridoclax, foldamère oligopyridinique très prometteur, synthétisé au CERMN. La spectroscopie RMN nous a permis de définir le site d’interaction, d’estimer la constante d’affinité et de guider le Docking pour obtenir une structure tridimensionnelle du complexe MCL-1:Pyridoclax. Afin de conforter notre étude sur l’implication du Pyridoclax dans l’interaction, des fragments dérivés de ce dernier ont été utilisés. La caractérisation de l’interaction entre ces fragments et la protéine MCL-1 a permis de relever l’importance du groupement styryle du Pyridoclax dans l’interaction avec la protéine MCL-1. Par ailleurs, nous avons élargi notre étude à d’autres inhibiteurs potentiels de MCL-1 tels que certains médicaments existant sur le marché. La spectroscopie RMN a permis de mettre en évidence et de caractériser l’interaction entre deux de ces médicaments (le Torsémide et le Déférasirox) et la protéine MCL-1. Pour finir, afin d’améliorer l’affinité de ces médicaments pour la protéine MCL-1, des modifications structurales ont été proposés en se basant sur la littérature. Les dérivés proposés semblent avoir une affinité très importante pour la protéine MCL-1. / Ovarian cancer is the fifth leading cause of cancer death of women in France. Tumor proliferation in this cancer is mainly related to the deregulation of apoptosis. This one plays a main role in pathogenesis and tumor progression but also on the term of development of resistance to existing chemotherapies. The increased growth of tumor cells in ovarian cancer is linked to an overexpression of the anti-apoptotic proteins of the Bcl-2 family, in particular the MCL-1 and Bcl-xL proteins. The concomitant inhibition of these two proteins leads to the death of chemoresistance cells. To date, only Bcl-xL inhibitors have demonstrated clinical efficacy andinhibition of MCL-1 remains problematic in a clinical context. In this context, the aim of this thesis is to characterize, by NMR and molecular modeling, the interaction between MCL-1 protein and potential inhibitors including Pyridoclax, an oligopyridine foldamer. NMR spectroscopy allowed us to define the interaction site, estimate the affinity constant and guide Docking to obtain a three-dimensional structure of the MCL-1:Pyridoclax complex. In order to obtain more information on the involvement of Pyridoclax in this interaction, fragmentsderived from it has been used. The characterization of the interaction between these fragments and MCL-1 protein revealed the importance of the styryl group of Pyridoclax in the interaction with MCL-1 protein. Furthermore, we expanded the scope of our study to include some existing drugs able to interact with MCL-1. NMR spectroscopy allowed us to identify and characterize the interaction between two of these drugs (Torsemide and Deferasirox) and the MCL-1 protein. Finally, in order to improve the affinity of these drugs for MCL-1 protein, structural modifications had been proposed based on the literature. The proposed derivatives appear to have a very high affinity for MCL-1 protein.

Afin de permettre l’application chez l’homme de nouvelles technologies médicales comme la thérapie cellulaire régénératrice, il est primordial d’être en mesure de localiser in vivo les cellules transplantées à l’intérieur d'un tissu. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique de choix en raison de son excellente résolution anatomique. Par contre, l’utilisation d’un agent de contraste est nécessaire afin de marquer et de suivre à la trace des cellules implantées puisque leur contraste intrinsèque les rend difficiles à distinguer des tissus environnants. Les agents à effet de contraste négatif tel que les oxydes de fer sont les plus souvent envisagés pour effectuer un suivi cellulaire in vivo. Un problème se pose lorsqu’il est question de quantification ou de localisation précise d’une implantation cellulaire. En effet, la présence d’un artéfact négatif excédant le volume qu’occupent les cellules nuit à la précision de la technique. Pour ces raisons, ce projet porte sur l’élaboration d’une méthodologie de marquage de cellules cancéreuses employant un agent de contraste d’IRM générant un contraste positif. Ce projet de recherche avait pour but d’évaluer le potentiel des nanoparticules d’oxyde de manganèse (MnO) et d’oxyde de gadolinium (Gd2O3) comme agents de contraste pour le marquage cellulaire. Des nanoparticules synthétisées par des collègues ont été utilisées dans le cadre de ce projet. Le projet de maîtrise décrit ici est constitué de trois volets : 1) le développement d’un protocole d’analyse élémentaire des éléments chimiques Mn et Gd dans des cellules marquées d’agent de contraste; 2) l’élaboration d’une procédure de quantification du signal généré par des cellules marquées par un agent de contraste paramagnétique; et 3) la démonstration de la possibilité de suivre in vivo par IRM, des cellules marquées. Ce projet a été ponctué de mesures de viabilité cellulaire ainsi que d’études de microscopie à transmission (MET) cellulaire, permettant de démontrer l’internalisation des agents de contraste dans les cellules. Les cellules marquées ont été visualisées en IRM sous forme de culots de cellules de différentes tailles, puis implantées par stéréotaxie chez des souris afin de réaliser un suivi de la prolifération des cellules in vivo. Ces études ont permis de mesurer le signal d’IRM généré par des cellules cancéreuses marquées de nanoparticules de MnO et de Gd2O3, en utilisant des séquences dites « pondérées en T1». Ces études montrent que les nanoparticules paramagnétiques permettent de détecter plusieurs dizaines de milliers de cellules implantées localement ( 20 000). Cette limite intrinsèque devrait être prise en compte dans les procédures d’implantation utilisant des marqueurs paramagnétiques à base de Gd et de Mn. / To allow the application of new medical technologies such as regenerative cell therapy to humans, it is essential to be able to localize the tissue-implanted cells in vivo. Magnetic resonance imaging (MRI) is a technique of choice because of its excellent anatomical resolution. On the other hand, use of a contrast agent is required to label and keep track of the implanted cells as their intrinsic contrasts make them difficult to distinguish from surrounding tissue. Negative contrast agents like iron oxides are the most often considered tracking cells in vivo. A problem appears when quantification or determination of the exact location of a cell implantation is needed. Indeed, the presence of a negative artifact far exceeding the volume occupied by the cells compromises the accuracy of the technique. For these reasons, this project focuses on developing a methodology to label cancer cells using a positive contrast agent for MRI. This research project aims at evaluating the potential of manganese oxide (MnO) and gadolinium oxide (Gd2O3) nanoparticles as contrast agents for cell labeling. Nanoparticles synthesized by co-workers were used in this project. The master's project described here consists of three (3) components: 1) development of a valid protocol of elemental analysis of Mn and Gd quantification in labeled cells, 2) development of a procedure for quantification of the MRI signal generated by cells labeled with paramagnetic contrast agent, and 3) demonstrating of the in vivo track ability by MRI, cells labeled with a paramagnetic agent. This project was punctuated by measures of cell viability and cell visualisation by transmission electron microscopy (TEM), to demonstrate the internalization of contrast agents into cells. The labeled cells were visualized by MRI in the form of cell pellets of various sizes, and implanted in mice by stereotactic methods to achieve a monitoring of cell proliferation in vivo. These studies measure the MRI signal generated by cancer cells labeled by MnO and Gd2O3 nanoparticles, using "T1 weighted" sequences. These studies show that paramagnetic nanoparticles can detect tens of thousands of locally implanted cells ( 20 000). This inherent limit should be taken into account in the settlement procedures using Gd and Mn based labels.

L'imagerie par résonance magnétique de diffusion permet de mesurer l'intensité de la diffusion de l'eau dans plusieurs directions et révèle l'orientation locale des structures biologiques sous-jacentes, notamment l'orientation locale du réseau d'axones du cerveau. Une procédure appelée tractographie a pour objectif d'estimer la structure 3D de ce réseau d'axones à partir de l'information de diffusion. Les algorithmes de tractographie sont généralement contraints dans un sous-ensemble de l'image de diffusion où l'information mesurée est cohérente, par exemple par un masque de la matière blanche. L'algorithme de tractographie termine lorsqu'il atteint la frontière du masque. Quel effet le masque a-t-il sur les résultats produits par l'algorithme de tractographie ? Comment produire des résultats anatomiquement cohérents ? Dans ce mémoire, nous présentons des méthodes utilisant l'information des cartes probabilistes des tissus cérébraux provenant d'une image par résonance magnétique de type anatomique afin de produire une estimation la structure du réseau d'axones. L'objectif est d'estimer la structure 3D de la matière blanche en utilisant des connaissances a priori pour produire des résultats plus précis et cohérents. Notamment, nous proposons une approche reposant sur un filtre à particules pour modéliser la vraisemblance des structures estimées. Les résultats des méthodes développées sont comparés à d'autres méthodes sur des données synthétiques, sur des données cérébrales saines et sur des données cérébrales cliniques avec tumeurs cérébrales.

Ce mémoire porte sur la segmentation des fibres de la matière blanche et sur le développement d'outils visuels permettant d'interagir avec les résultats. Pour y parvenir, une métrique innovatrice permettant de quantifier la différence entre deux fibres de la matière blanche est créée. Cette mesure fait appel à des notions de multirésolution, de courbure, de torsion afin de caractériser la forme géométrique d'une fibre. Elle regroupe également des mesures plus simples telles la distance du cosinus, la distance euclidienne entre les centres de masse et la différence des longueurs d'arc pour capter respectivement l'orientation, la translation et la taille d'une fibre. Ensuite, une nouvelle technique de segmentation permettant de gérer des quantités importantes de données est développée. Finalement, ces nouvelles méthodes sont validées sur différents jeux de données.

En raison de l'augmentation continuelle des coûts en santé, il est profitable de détecter et traiter tôt les cancers afin de diminuer les coûts de traitement à long terme. La problématique s'applique particulièrement au cancer de la prostate, qui constitue 25 % des nouveaux cas de cancer chaque année. Afin de pouvoir détecter avec un niveau de confiance élevé les petites tumeurs durant les premiers stades de développement, l'Imagerie par résonance magnétique (IRM) peut être utilisée en raison de la qualité de son imagerie des tissus mous. Cependant, les IRM offrent un accès limité au patient (diamètre < 70 cm), limitant ainsi les possibilités d'interventions intra-IRM.En combinant la précision et la polyvalence d'un système robotique et la précision de l'imagerie par IRM, il serait donc possible de pouvoir détecter et traiter tôt les petites tumeurs pour augmenter les chances de survie des patients, et ainsi, réduire une partie des coûts en santé. Les interventions visées incluent la biopsie (prélèvement), la cryothérapie (brûlure par le froid), la curiethérapie (dépôt de pastilles émettrices de radiations) et l'ablation thermique par laser. La compatibilité IRM (qui exige le fonctionnement sous un champ magnétique de plus de 7 teslas) et l'espace confiné sont les deux principaux défis de la robotique en IRM, et nécessitent l'implantation de nouveaux types d'actionneurs. Le mémoire présente la conception et la fabrication de muscles pneumatiques de polymère et leur application à un manipulateur robotisé pour le cancer de la prostate. L'intégration des muscles pneumatiques dans des structures de polymère permet de simplifier leur fabrication, en plus d'assurer plus de précision en diminuant les erreurs liées à la fabrication. Une méthode de conception est développée, utilisant un modèle de manipulateur et quatre modèles de muscles. La modélisation des muscles débute par un modèle géométrique et est suivie d'un raffinement géométrique par éléments finis. Les éléments finis servent également à valider l'hypothèse de déformation uniaxiale du muscle qui sert de prémisse au troisième modèle, un modèle 1-D analytique qui prédit les performances du muscle. Enfin, le muscle est modélisé en se basant sur une caractérisation expérimentale. Les muscles pneumatiques, intégrés dans une architecture parallèle, permettent d'améliorer la précision des interventions intra-IRM tout en maintenant un rapport efficacité-coût élevé. Les performances des muscles pneumatiques et du manipulateur sont validées expérimentalement et permettent d'atteindre les requis cliniques de l'application de détection et traitement du cancer de la prostate. Les expériences en laboratoire et en IRM ont en effet permis de démontrer une erreur en boucle fermée inférieure à 0.5 mm, une rigidité adéquate de 0.32 N/mm et une absence d'impact du manipulateur sur la qualité des images d'IRM. Enfin, les performances des muscles pneumatiques intégrés ouvrent la porte à de nouvelles applications et à un changement de paradigme pour la conception de robots binaires précis à faible coût.

Les convulsions fébriles (CF) surviennent chez 2 à 5 % des jeunes enfants. La grande majorité de ces épisodes sont complètement bénins et aucune conséquence ne découle de ces convulsions. Une récente étude a par contre démontré qu'au sein d'une population pédiatrique atteinte d'épilepsie du lobe temporal (ELT), plusieurs enfants ont développé des CF avant l'apparition de ce trouble neurologique. De plus, cette étude a démontré une prévalence élevée de double pathologie chez ces enfants (sclérose de l'hippocampe et malformation corticale), suggérant un lien de causalité entre les CF, la malformation corticale et le développement de l'ELT. En se basant sur ces observations cliniques, la présente étude a pour but d'étudier les changements morphologiques et métaboliques cérébraux survenant suite aux convulsions hyperthermiques chez un modèle raton atteint de dysplasie corticale focale. Pour ce faire, une analyse du changement d'intensité de signal IRM en pondération-T[indice inférieur 2] et de multiples images TEP obtenues à l'aide de différents radiotraceurs([[indice supérieur 18]F]-FDG, [[indice supérieur 13]N]-NH[indice inférieur 3], [[indice supérieur 11]C]-acétoacétate) a été effectuée. De plus, un suivi longitudinal du développement volumétrique de l'hippocampe et des ventricules latéraux a été effectué. Les résultats de cette étude présentent une atteinte plus prononcée de l'hippocampe suite aux convulsions hyperthermiques chez le cerveau avec dysplasie corticale. En effet, 5 h après l'induction des convulsions hyperthermiques, un hyposignal IRM T[indice inférieur 2] est présent dans l'hippocampe de ce groupe comparativement au groupe contrôle atteint de dysplasie corticale seule. Les images TEP acquises pendant des convulsions hyperthermiques prolongées révèlent une inhomogénéité importante de captation du [[indice supérieur 18]F]-FDG au sein des structures cérébrales. L'hippocampe est d'ailleurs la structure avec la plus faible captation de [[indice supérieur 18]F]-FDG. À P38, une atrophie de l'hippocampe dorsal et une dilatation des ventricules latéraux sont mesurées au sein du groupe d'intérêt. Nos observations nous amènent à poser l'hypothèse que les perturbations remarquées chez le rat adulte sont causées par une vascularisation immature et inhomogène de l'hippocampe à P10 causant une atteinte hypoxique durant l'épisode de convulsion fébrile atypique. Ces résultats suggèrent donc que l'hypoxie durant un épisode de convulsions fébrile atypique mérite d'être davantage investiguée afin de développer de nouvelles avenues thérapeutiques pouvant diminuer l'impact des convulsions fébriles atypiques sur le développement cérébral.

Les gels de polymère sont des dosimètres chimiques à l'intérieur desquels une réaction de polymérisation est induite par les radiations en fonction de la dose. Ces dosimètres ont la particularité de pouvoir donner des distributions de doses en trois dimensions. Ce type de mesure pourrait être particulièrement utile dans le contexte où, en radiothérapie moderne, les distributions de doses incluent souvent de forts gradients et deviennent de plus en plus complexes. Cependant, les gels de polymères ne s'avèrent toujours pas une méthode de mesure exacte, puisque divers facteurs, parfois difficilement contrôlables, peuvent influencer la polymérisation. Le but principal des expérimentations décrites dans ce mémoire est de trouver une méthode de calibration pouvant améliorer l'exactitude des gels de polymère. L'approche préconisée ici consiste à mesurer des points de dose de référence à l'intérieur des gels durant les irradiations et à les utiliser comme points de calibration. Pour ce faire, les détecteurs plastiques à scintillation (PSD) s'avèrent un choix judicieux, puisqu'ils sont petits, équivalents à l'eau et assez précis et exacts pour être une référence fiable. Dans un premier temps, un montage de détecteurs plastiques à scintillation a été fabriqué et caractérisé. Le montage et les logiciels d'analyse ont ensuite été validés par des mesures de rendement en profondeur faites avec un appareil au cobalt-60 en utilisant la déconvolution chromatique comme méthode de calibration. Des PSD ont ensuite été insérées dans des dosimètres à gel de polyacrylamide (PAG) qui sont ensuite irradiés à l'aide de champs radiatifs filtrés. Des fioles de calibrations contenant du gel provenant de la même recette ont également été irradiées pour obtenir une courbe de calibration dite standard. La distribution des valeurs de vitesses de relaxation nucléaire transverse (R[indice inférieur 2]) a été déterminée à partir d'une séquence multi-échos et multicouches faite à l'Imagerie par résonnance magnétique. D'autres points de calibrations furent obtenus en assignant la valeur de R[indice inférieur 2] autour des PSD à la valeur de la dose qu'elles ont mesurée. Un point de calibration provenant d'une fibre située dans une région à faible gradient de dose fut utilisé pour corriger la courbe calibration standard, générant trois nouvelles courbes de calibration.Les mesures de dose obtenues avec toutes les courbes de calibration ont ensuite été comparées à des simulations du logiciel de planification de traitement Pinnacle[indice supérieur 3] et à des mesures prises avec des films radiochromiques (GAFCHROMIC[indice supérieur TM] EBT2) dans les mêmes conditions que le gel.

Le glioblastome multiforme est le plus fréquent et le plus agressif des gliomes malins. Suite au diagnostic, la survie médiane des patients est de 12 à 15 mois. Le traitement de première ligne consiste en une chirurgie de résection suivie de chimiothérapie combinée à la radiothérapie. Malgré la combinaison de plusieurs modalités de traitement, la survie des patients n'est prolongée que de quelques mois. Or, plusieurs études ont démontré que les extraits de pelure de pomme peuvent inhiber la prolifération et induire la mort cellulaire de lignées cancéreuses in vitro, dont quelques-unes sur des cellules provenant de gliomes malins. Des propriétés anticancéreuses ont été observées in vivo sur des tumeurs d'hépatome, de cancer du sein et de mélanome. Dans ce contexte, il apparaissait intéressant d'évaluer le potentiel thérapeutique de la pelure de pomme dans le cancer cérébral. Nous avons donc conçu une étude en 2 volets: tout d'abord un volet in vitro impliquant 3 lignées cellulaires de gliomes de haut grade (F98, U-118 MG et U-87 MG) exposées à 0,1, 0,2 et 0,4 mg/mL de PPPS; puis un volet in vivo portant sur des tumeurs développées suite à l'implantation de cellules F98 chez les rats Fischer, qui ont été gavés quotidiennement avec de la PPPS (61,71 mg/kg ou 123,43 mg/kg) ou de l'eau (contrôle) à partir du 10e jour post implantation. Dans les 3 lignées cellulaires, les traitements de PPPS diminuent de façon significative le métabolisme cellulaire et augmentent la proportion de la population hypodiploïde. En présence de PPPS, la croissance et l'invasion des sphéroïdes de F98 et de U-87 MG sont inhibées. La PPPS diminue de moitié la proportion de cellules F98 en phase S, et fait augmenter dans les U-118 MG les deux marqueurs d’autophagie étudiés, soit p62 et LC3-II. Par contre, aucune différence dans la survie des rats Fischer-F98 n'a été observée entre le groupe contrôle et les groupes traités. La taille des tumeurs ainsi que les marqueurs d'apoptose et d'autophagie ne présentaient pas de différence entre les groupes. Les résultats obtenus ouvrent la voie à l'exploration plus approfondie des mécanismes des effets in vitro observés, tout en suggérant d'envisager d'autres voies d'administration de la PPPS in vivo.

<P align="justify">Le but du travail de doctorat est la mise au point et l’étude fondamentale de voies de synthèse de diamines sous forme de leurs énantiomères optiquement purs. Ces derniers doivent être testés comme complexes dichloroplatiniques afin de quantifier leur pouvoir antitumoral. Les qualités souhaitées de ces synthèses sont leur application à des molécules de structure variées, les meilleures énantiosélectivité et diastéréosélectivité et les méthodes les plus simples possibles.</P> <P align="justify">Les énantiomères des 1,2-diamino-1-(4-fluorophényl)propanes ainsi que les 1,2-diamino-1-(4-fluorophényl)-3-méthylbutanes ont été obtenus avec des rendements approximatifs globaux de 10 %. Les premières diamines ont été synthétisées par la méthode de Tytgat permettant l’obtention des deux séries d’énantiomères (érythro et thréo) au départ d’un énantiomère aminoalcool intermédiaire érythro. Les diamines érythro sont obtenues par une synthèse de Gabriel stéréospécifique tandis que la série thréo l’est par formation et ouverture par NH3 d’une aziridine, de manière stéréo- et régiosélective. Les butanediamines ont été synthétisées à partir des acides aminés optiquement purs (D- et L-alanine). Les thréos sont obtenues par une réaction de Grignard sur la nitrone dérivée de l’acide aminé N-boc. Les isomères érythro ont été fournis par la formation et l’ouverture régiosélective d’un N,Ndibenzylaziridinium, formé à partir de N,N-dibenzyl-2-amino-1-(4-fluorophényl)-3-méthylbutan-1-ol.</P> <P align="justify">La synthèse des 1,2-diamino-1-(4-fluorophényl)butanes a été entreprise de la même manière mais les aminoalcool intermédiaires n’ont pu être isolés, suite à une réaction secondaire lors de la débenzylation des N,N-dibenzyl-2-amino-1-(4-fluorophényl)butan-1-ol, et ayant conduit à la 2,5-diéthyl-3,6-di(4-luorophényl)pyrazine-[1,2].</P> <P align="justify">L’obtention des 1,2-diamino-1-(2-méthoxyphényl)propanes n’a pu être menée à bien suite aux effets négatifs de l’encombrement stérique et de l’effet mésomère du OMe sur le C-. Ni la voie de Tytgat, ni la synthèse via les diols produits par dihydroxylation asymétrique de Sharpless n’ont abouti.</P> <P align="justify">La pureté énantiomérique a été vérifiée par dérivation chimique au (1R)-(-)-myrténal et enregistrement du spectre RMN 1H des imines obtenues. La réaction est réalisée in situ dans le tube RMN, avec le CDCl3 comme solvant. Cette technique a également permis la confirmation de la configuration absolue par comparaison avec les valeurs déjà obtenues avec les composés non-substitués. La méthode a été vérifiée quant à son étendue et ses limites sur toute une série de composés comprenant des acides-aminés, des amines primaires aliphatiques et des b-aminoalcools. On a pu ainsi prouver que les a-et b-phénylalkylamines sont les seules molécules sur lesquelles la technique est efficace.</P> <P align="justify"> Les tests pharmacologiques préliminaires ont été effectués au moyen des complexes dichloroplatiniques de nos produits, sur les cellules cancéreuses mammaires MCF-7. L’introduction du fluor a augmenté l’activité des produits de façon importante, par rapport aux complexes non substitués. L’activité est fortement diastéréosélectives et modérément énantiosélective. Les isomères thréo sont toujours plus actifs que les érythro.</P> <P align="justify">L’examen des résultats a permis de faire l’hypothèse qu’il existe, si pas un transport énantiosélectif, du moins un mécanisme de résistance qui favorise un énantiomère par rapport à l’autre. L’isomère thréo-1S2S est le seul à être cytotoxique à une dose de 1µM.</P>