Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les travaux de cette thèse concernent la conception d'outils algorithmiques permettant l'intégration de connaissances a priori dans la reconstruction de signaux parcimonieux. Le but étant principalement d'améliorer la reconstruction de ces signaux à partir d'un ensemble de mesures largement inférieur à ce que prédit le célèbre théorème de Shannon-Nyquist. Dans une première partie nous proposons, dans le contexte de la nouvelle théorie du " compressed sensing " (CS), l'algorithme NNOMP (Neural Network Orthogonal Matching Pursuit), qui est une version modifiée de l'algorithme OMP dans laquelle nous avons remplacé l'étape de corrélation par un réseau de neurones avec un entraînement adapté. Le but est de mieux reconstruire les signaux parcimonieux possédant des structures supplémentaires, i.e. appartenant à un modèle de signaux parcimonieux particulier. Pour la validation expérimentale de NNOMP, trois modèles simulés de signaux parcimonieux à structures supplémentaires ont été considérés, ainsi qu'une application pratique dans un arrangement similaire au " single pixel imaging ". Dans une deuxième partie, nous proposons une nouvelle méthode de sous-échantillonnage en spectroscopie RMN multidimensionnelle (y compris l'imagerie spectroscopique RMN), lorsque les spectres des acquisitions correspondantes de dimension inférieure, e.g. monodimensionnelle, sont intrinsèquement parcimonieux. Dans cette méthode, on modélise le processus d'acquisition des données et de reconstruction des spectres multidimensionnels, par un système d'équations linéaires. On utilise ensuite des connaissances a priori, sur les emplacements non nuls dans les spectres multidimensionnels, pour enlever la sous-détermination induite par le sous échantillonnage des données. Ces connaissances a priori sont obtenues à partir des spectres des acquisitions de dimension inférieure, e.g. monodimensionnelle. La possibilité de sous-échantillonnage est d'autant plus importante que ces spectres monodimensionnels sont parcimonieux. La méthode proposée est évaluée sur des données synthétiques et expérimentales in vitro et in vivo.

Les protéines membranaires en hélices alpha forment le tiers des protéines codées par notre génome. D’autres protéines membranaires sont formées typiquement de feuillets bêta. Leur fonction varie de la formation de pores, la transmission de signaux à l’activité antibiotique. Elles sont aussi capables de transporter de larges cargos comme les protéines ou les acides nucléiques au travers de la membrane. Récemment, les peptides ont émergé comme un moyen prometteur pour le transport de médicaments vers leurs cibles.Les protéines membranaires peuvent être synthétisées chimiquement ou exprimées et marquées isotopiquement dans les bactéries, isolées, purifiées et reconstituées dans les bicouches lipidiques hydratées. Elles présentent une variété de configurations en interagissant avec ces bicouches lipidiques. Ceci dépend de la composition et de l’épaisseur de ces bicouches. L’orientation des bicouches lipidiques est maintenue mécaniquement en les disposant entre des plaques de verre. La RMN du solide des échantillons orientés est un des moyens possibles pour accéder à la topologie des peptides associés à des membranes phospholipidiques. Les échantillons sont difficiles à exprimer dans les bactéries en grande quantités et possède une solubilité réduite en dehors des membranes. En outre leur taille est trop importante pour la RMN du liquide et il est difficile de les cristalliser. Un des inconvénients majeur de la spectroscopie RMN est sa faible sensibilité. Cela résulte du faible moment magnétique nucléaire qui résulte en un décalage Zeeman faible et donc une polarisation réduite. Par ailleurs, l’intensité du signal RMN dépend de plusieurs facteurs comme la quantité d’échantillon la polarisation et le champ magnétique B0. Et le temps d’acquisition de certaines expériences peut être très long. Le but de ce projet est d’obtenir plus de signal des protéines membranaires. Dès lors, nous avons développé une cryosonde DNP (dynamic nuclear polarization) / RMN du solide. La DNP est une technique ingénieuse qui est utilisée pour le transfert de polarisation des noyaux hautement polarisés à des noyaux moins polarisés par irradiation microonde. Les microondes vont exister sélectivement les électrons qui transfèreront leur polarisation à l’ensemble des protons voisins, le signal proton peut ainsi être augmenté de 660 fois.Pour cela la cryosonde DNP RMN du solide qui opère à 100 K et 9,4 T a été utilisée. Une sonde est la pièce mécanique qui maintient l’échantillon dans le centre magnétique de l’aimant du spectromètre. C’est une antenne modulable qui irradie et détecte des champs radiofréquence. La pièce centrale de la sonde est une bobine solénoïdale ou une bobine en forme de selle enveloppant l’échantillon. La faisabilité de ces expériences DNP a été validée sur les échantillons orientés en rotation à l’angle magique. Ces expériences ont été menées sur des échantillons enroulés dans un rotor. Même si leur orientation par rapport au champ magnétique B0 est perdue, une valeur d’augmentation de 17 a été obtenue.[...] / Helical membrane proteins comprise one third of the expressed proteins encoded in a typical genome. Other membrane proteins are typically beta sheets. Their function varies from pore formation, signaling to antimicrobial activity. They are also capable of transporting large cargo such as proteins or nucleic acids across the cell membrane. Recently, peptides have emerged as promising tools in drug delivery. Membrane proteins can be synthesized chemically or expressed and isotopically labeled in bacteria, isolated, purified and reconstituted into fully hydrated lipid bilayers. The bilayer orientation is kept mechanically by putting them between glass plates. While interacting with these bilayers they exhibit a variety of configurations depending on the lipids composition and thickness. Solid-state Nuclear Magnetic Resonance (NMR) on oriented bilayers is one way to access the topology of peptides associated with phospholipid membranes. Oriented membrane protein are difficult to study with analytical techniques because of their poor solubility outside the lipid membrane, difficulty of expression in bacteria in big quantities, difficulty to crystallize, and they are too large for solution NMR study. The intensity of an NMR signal depends on several factors such as polarization P and magnetic field magnitude B0. One of the major drawbacks of NMR spectroscopy is low sensitivity. This is caused by the small magnetic moment of the nuclear spins which results in a modest Zeeman splitting of the nuclear spin energy levels and therefore in a limited Boltzmann Polarization. The aim of this project is to obtain a better signal from membrane proteins. Thus a Low temperature (LT) solid state NMR with Dynamic Nuclear Polarization (DNP) probe head was created. DNP is an ingenious technique that is used to transfer polarization from highly polarized targets to less polarized nuclei using microwave irradiation. Microwaves will excite selectively the electron spins which will transfer their polarization to the pool of proton nuclei, the proton NMR signal can be enhanced by 660 times. A probe head for DNP enhanced solid state NMR at 100 K and 9.4 T is described. A probe head includes the mechanical piece that holds the sample in the magnetic center of the NMR magnet. It is a tunable antenna that irradiates and detects the rf fields used in NMR. The centerpiece of the probe is the solenoidal or saddle coil surrounding the sample. The feasibility of such a DNP experiment is proven on magic angle oriented sample spinning. These experiments are conducted on oriented samples wrapped into a rotor. Through their orientation with regards to B0 is lost, enhancement values as high as 17 are obtained. [...]

La gélification est un phénomène courant dans lequel une grande quantité de solvant est immobilisée dans un réseau constitué de relativement petites quantités de substrat. Avec des propriétés à la fois solides et liquides, un gel est un état unique. L'étude des propriétés et du mécanisme de la gélification attire l'attention des chercheurs du monde entier. Cependant, de nombreuses questions restent en suspens, telles que le processus d'auto-assemblage et les interactions moléculaires dans le système de gel, la relation entre les solutions, les gels et les cristaux et l'organisation moléculaire dans le réseau de gel. L'exploration de ces questions fournira des connaissances sur le mécanisme de gélification et contribuera à la conception et à la fabrication de nouveaux gels aux applications diverses. Cette thèse décrit notre étude des gels et de leur relation avec les solutions et les cristaux à l'aide de sels biliaires, qui sont des molécules amphiphiles naturelles abondantes. La rigidité de la partie stéroïde et l'hydrophobie variable des sels biliaires facilitent l'étude du processus d'autoassemblage. La recherche est présentée à travers trois articles publiés ou soumis au cours de mon programme de doctorat. Le premier article explore les interactions moléculaires qui se produisent dans la formation d'hydrogels moléculaires fabriqués à partir de mélanges de désoxycholate de sodium et d'acide formique. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire fournit de nouvelles informations sur la transition gel-sol au niveau moléculaire, l'interaction entre les espèces libres/gélifiées et l'interaction des régions hydrophobes des sels biliaires avec le réseau de gel. Le deuxième article résume notre exploration de la relation entre les gels et les cristaux, en particulier la façon dont les composants moléculaires sont organisés. Les sels d'ammonium d'acide lithocholique produisent différents modèles d'auto-assemblage, tels que des gels, des fibres et des cristaux, avec divers anions d'ammonium. L'organisation moléculaire de l’acide lithocholique dans différentes conditions est remarquablement cohérente, indiquant qu'il existe une relation intime entre la gélification et la cristallisation dans ce système. Les résultats ont également mis en lumière la question de longue date de l'agencement des molécules dans les fibres de gel. Le troisième article décrit notre étude systématique de la gélification et de la cristallisation en utilisant une gamme plus large de sels biliaires. Généralement, avec l'augmentation de iii l'hydrophobie des sels biliaires, la préférence pour la formation de solutions est progressivement remplacée par une tendance à produire des gels et finalement des cristaux. Une association bord à bord d'anions biliaires est également observée dans différents types de sels biliaires. Les résultats renforcent notre conclusion selon laquelle les structures moléculaires internes des fibres dans les gels et dans les cristaux sont étroitement liées. / Gelation is a common phenomenon in which a large amount of solvent is immobilized in a network made up of relatively small amounts of substrate. With properties of both solid and liquid, a gel is a unique state. Gelation draws attention from researchers worldwide to study its properties and mechanism. However, many questions are still unraveled, such as the self-assembly process and molecular interactions in the gel system, the relationship between solutions, gels, and crystals, and the molecular organization in the gel network. Exploring these questions will provide knowledge about the mechanism of gelation and contribute to the design and fabrication of new gels for different applications. This thesis describes our study of gels and their relationship with solutions and crystals using bile salts, which are abundant natural amphiphiles. The rigid steroid moiety and the variable hydrophobicity of the bile salts facilitate the study of the self-assembly process. The research is presented through three articles published or submitted during my Ph.D. program. The first paper probes the molecular interactions that occur in the formation of molecular hydrogels made from mixtures of sodium deoxycholate and formic acid. Nuclear magnetic resonance spectroscopy provides new information about the gel-sol transition on the molecular level, the interaction between free/gelated species, and the interaction of hydrophobic regions of bile salts with the gel network. The second paper summarizes our exploration of the relationship between gels and crystals, especially how the molecular components are organized. Ammonium salts of lithocholic acid produce different patterns of self-assembly, such as gels, fibers, and crystals, with various ammonium anions. The molecular organization of lithocholates under different conditions is remarkably consistent, indicating that there is an intimate relationship between gelation and crystallization in this system. The results also shed light on the long-existing question of how molecules are arranged in gel fibers. The third paper describes our systematic study of gelation and crystallization using a broader range of bile salts. Generally, with increasing hydrophobicity of the bile salts, the preference to form solutions is gradually superseded by a trend to produce gels and finally crystals. An edge-to-edge association of bile anions is also observed in different kinds of bile salts. The results strengthen our conclusion that the internal molecular structures of fibers in gels and in crystals are closely related.

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Les travaux de cette thèse concernent la conception d’outils algorithmiques permettant l’intégration de connaissances a priori dans la reconstruction de signaux parcimonieux. Le but étant principalement d’améliorer la reconstruction de ces signaux à partir d’un ensemble de mesures largement inférieur à ce que prédit le célèbre théorème de Shannon-Nyquist. Dans une première partie nous proposons, dans le contexte de la nouvelle théorie du « compressed sensing » (CS), l’algorithme NNOMP (Neural Network Orthogonal Matching Pursuit), qui est une version modifiée de l’algorithme OMP dans laquelle nous avons remplacé l'étape de corrélation par un réseau de neurones avec un entraînement adapté. Le but est de mieux reconstruire les signaux parcimonieux possédant des structures supplémentaires, i.e. appartenant à un modèle de signaux parcimonieux particulier. Pour la validation expérimentale de NNOMP, trois modèles simulés de signaux parcimonieux à structures supplémentaires ont été considérés, ainsi qu’une application pratique dans un arrangement similaire au « single pixel imaging ». Dans une deuxième partie, nous proposons une nouvelle méthode de sous-échantillonnage en spectroscopie RMN multidimensionnelle (y compris l’imagerie spectroscopique RMN), lorsque les spectres des acquisitions correspondantes de dimension inférieure, e.g. monodimensionnelle, sont intrinsèquement parcimonieux. Dans cette méthode, on modélise le processus d’acquisition des données et de reconstruction des spectres multidimensionnels, par un système d’équations linéaires. On utilise ensuite des connaissances a priori, sur les emplacements non nuls dans les spectres multidimensionnels, pour enlever la sous-détermination induite par le sous échantillonnage des données. Ces connaissances a priori sont obtenues à partir des spectres des acquisitions de dimension inférieure, e.g. monodimensionnelle. La possibilité de sous-échantillonnage est d’autant plus importante que ces spectres monodimensionnels sont parcimonieux. La méthode proposée est évaluée sur des données synthétiques et expérimentales in vitro et in vivo. / The work of this thesis concerns the proposal of algorithms for the integration of prior knowledge in the reconstruction of sparse signals. The purpose is mainly to improve the reconstruction of these signals from a set of measurements well below what is requested by the famous theorem of Shannon-Nyquist. In the first part we propose, in the context of the new theory of "compressed sensing" (CS), the algorithm NNOMP (Neural Network Orthogonal Matching Pursuit), which is a modified version of the algorithm OMP in which we replaced the correlation step by a properly trained neural network. The goal is to better reconstruct sparse signals with additional structures, i.e. belonging to a particular model of sparse signals. For the experimental validation of NNOMP three simulated models of sparse signals with additional structures were considered and a practical application in an arrangement similar to the “single pixel imaging”. In the second part, we propose a new method for under sampling in multidimensional NMR spectroscopy (including NMR spectroscopic imaging), when the corresponding spectra of lower dimensional acquisitions, e.g. one-dimensional, are intrinsically sparse. In this method, we model the whole process of data acquisition and reconstruction of multidimensional spectra, by a system of linear equations. We then use a priori knowledge about the non-zero locations in multidimensional spectra, to remove the under-determinacy induced by data under sampling. This a priori knowledge is obtained from the lower dimensional acquisition spectra, e.g. one-dimensional. The possibility of under sampling increases proportionally with the sparsity of these one dimensional spectra. The proposed method is evaluated on synthetic, experimental in vitro and in vivo data.