Ces vingt dernières années, les réactions d'insertion d'atomes ou de fragments moléculaires dans des liaisons C-H peu réactives ont fait l'objet de nombreuses études sans que les mécanismes de ces réactions aient pu être établis. Les enzymes de la superfamille « Radical-SAM » catalysent l'activation de leur substrat en utilisant un centre [4Fe-4S] et le co-substrat S-adénosylméthionine (SAM). Les enzymes d'insertion radicalaire constituent un sous-groupe de cette famille et contiennent un second centre fer-soufre impliqué, lui, dans l'activation du deuxième substrat rendant ainsi possible la réaction d'insertion par couplage radicalaire. Le travail présenté dans cette thèse concerne deux de ces enzymes, la première, RimO, est une méthylthiotransférase (MTTase) qui catalyse l'insertion d'un groupement thiométhyle en beta du résidu D89 de la protéine ribosomale S12 (β-ms-D89-S12). La seconde TYW1 ou 4-demethylwyosine synthase catalyse l'insertion d'un groupement acétyle dérivé du pyruvate dans une liaison C-H d'un groupement N-CH3 appartenant à une guanine spécifique de certains ARNt eucaryotes. Cette réaction d'insertion est suivie d'une cyclisation conduisant en plusieurs étapes à la wybutosine (yW), une base tricyclique importante pour la fidélité traductionnelle de la cellule. Dans ce travail il a été montré que les deux centres de cette famille d'enzyme coopèrent pour ces réactions et contrôlent l'utilisation des différents acteurs par des mécanismes redox originaux. / Over the last twenty years, the insertion reactions of atoms or molecular fragments into poorly reactive C-H bonds have been actively investigated but the details of their mechanisms remain largely unknown. Enzymes belonging to the "Radical-SAM" superfamily catalyze the activation of their substrate using a [4Fe-4S] in conjunction with the co-substrate S-adenosylmethionine (SAM). Radical insertion enzymes are a subgroup of this family and contain a second iron-sulfur cluster involved in the activation of the second substrate allowing the insertion reaction by radical coupling to take place. The work presented in this thesis is focusing on two enzymes, the first one, RimO is a methylthiotransferase (MTTase) that catalyzes the insertion of a thiomethyl group on the beta position of D89 residue of the ribosomal protein S12 (β-ms-D89-S12). The second one, TYW1, or 4-demethylwyosine synthase, catalyzes the insertion of the acetyl moiety of pyruvate into a C-H bond of a N-methyl group of a guanine derivative in some eukaryotic and archeal tRNAs. This insertion reaction leads to the formation of a tricyclic ring and through several steps to wybutosine (yW), a hypermodified nucleotide important for the translational fidelity of the cell. In this work we demonstrate that these radical inserting enzymes utilize the two iron-sulfur clusters to cooperate and that they control the different partners of the reaction by original redox mechanisms.

La synthèse enzymatique de terpénoides chez les mammifères provient de la voie mevalonique. Récemment une voie différente a été découverte et s'est révélée être prépondérante pour de nombreux organismes comme les plantes et bactéries. L'identification d'un inhibiteur de cette cascade enzymatique permettrait le développement d'une nouvelle famille d'herbicide. Les caractéristiques de la 1-déoxy-D-xylulose 5-phosphate réductoisomérase (DXR) font de cette enzyme très spécifique une cible pour la synthèse de nouveaux composés. La Fosmidomycine ainsi que son analogue acétylé le plus proche, FR-900098 restent des références pour l'inhibition de la DXR. Dans ce contexte, l'ensemble des molécules décrites dans la littérature en tant qu'inhibiteurs a été classé en fonction des modifications apportées sur le substrat naturel ou la Fosmidomycine. A partir de l'ensemble de ces informations, cinq familles ont été synthétisées pour trouver un nouveau motif complexant. Pour deux d'entre elles, le squelette de base contient un acide phosphonique et un acide phosphinique sur lequel a été introduit la diversité moléculaire grâce aux réactions de Pudovik et de couplage pallado-catalysé. Les autres motifs complexant originaux sont constitués d'une fonction carbonyle et d'un hétérocycle en α ou β. Après optimisation de la synthèse des précurseurs, la diversité a été introduite à l'aide, par exemple, d'une réaction de trois composantes permettant la préparation d'hétérocycle. Enfin, deux modifications ont été faites sur le bras espaceur : l'introduction d'atomes de fluor pour modifier les propriétés physicochimiques ou d'un atome d'azote, point d'attache de nouveaux groupements. / The non-mevalonate pathway is widely found in higher plants and in many eubacteria, including pathogenic ones, but not in mammals. Identifying a non-mevalonate pathway inhibitor would greatly contribute to the search for new herbicides. The unique properties of 1-Deoxy-D-xylulose 5-phosphate reductoisomerase make it remarkable and rational target for drug design. The phosphonohydroxamic acid Fosmidomycin, which acts through inhibition of DXR, is a natural compound produced in the fermentation of Streptomyces and still remains, with its N-acetyl homologue FR900098, one of the most active compounds. First of all, the enzyme and all the potential inhibitors tested in literature were classified in order to understand the global quest for therapeutically useful compounds. In this context, we designed and synthesized five different families of Fosmidomycin analogues containing a new chelating unit. Two targets molecules families bearing a phosphinophonic acid as common core were imagined. Divergent approach allowed the introduction of the chemical diversity thank to powerful pallado-catalyzed coupling reaction. The other families containing carbonyl group and heterocycle in α‐ and β‐position were regarded as highly potent complexing units. Chemical diversity was introduced mainly at the end of the synthesis. For one of them convergent ring formation using three-components reaction was developed. Finally two modifications of the Fosmidomycin linker were performed by the introduction of fluorine atoms on the parent structure as well as the replacement of a carbon by a nitrogen atom in order to create a new point of modifications.

Les réactions multicomposants radicalaires sont d’une grande efficacité synthétique et s’avèrent en phase avec les principes de la chimie dite "verte". Ce manuscrit s’articule autour de trois axes : l’étude de la réaction de carbo-alcénylation radicalaire d’oléfines azotées riches en électrons, la valorisation des structures obtenues en se dirigeant vers la synthèse de molécules cycliques ou polycycliques complexes, et pour finir la mise au point de nouveaux médiateurs radicalaires sans étain. Dans un premiers temps, sur la base de travaux antérieurs de notre laboratoire, la réaction de carbo-alcénylation radicalaire a été étendue avec succès à l’utilisation d’énamides et d’ène-carbamates. Cette étude a permis de montrer la forte réactivité de ces oléfines vis-à-vis de radicaux électrophiles ainsi que l’importante force motrice que constitue la formation du radical amidoyle intermédiaire.Parmi tous les énamides et ène-carbamates testés, seules les structures cycliques ont permis d’obtenir une excellente diastéréosélectivité en faveur des produits trans. Dans un second temps, une valorisation des structures obtenues lors de la réaction de carbo-alcénylation a été réalisée par la mise au point de processus de cyclisations radicalaires et ioniques. Des cyclisations par activation via des énamines ont permis d’obtenir diastéréosélectivement des squelettes aza-décalones, présents notamment dans les alcaloïdes de la famille des lycopodiums. Un processus de double cyclisations de type 5-exo-trig/6-exo-trig, totalement diastéréosélectif, a également été établi donnant accès à des composés tri- et tétracycliques diversement substitués présents dans d’autres types d’alcaloïdes.Enfin, le développement de nouveaux médiateurs radicalaires silylés non réducteurs, comme substituts aux diétains, a été réalisé. L’intérêt s’est porté sur divers disilanes, thiosilanes, borosilanes et borothiosilanes, précurseurs de radicaux silyles permettant de promouvoir la propagation de chaînes radicalaires. Ces médiateurs ont été testés dans des réactions de vinylation directes de bromures d’alkyle ou dans des processus de carbo-alcénylation à trois composants. Dans le cas des thiosilanes et borosilanes des résultats encourageants et prometteurs ont été obtenus. / Multicomponent radical reactions have high synthetic efficiency and are in line with "green"chemistry concepts. This manuscript focuses on three topics: the study of the radical carboalkenylation reactions on electrons-rich olefins, the further elaboration of the structures directed towards the synthesis of complex cyclic or polycyclic molecules, and finally the development of newtin-free radical mediators.In the first part, based on previous work from our laboratory, the radical carbo-alkenylation reaction was successfully extended to enamides and ene-carbamates. This study demonstrated the high reactivity of these olefins towards electrophilic radical species and also the major driving force which constitutes the formation of the intermediate amidoyl radical. Amongst all enamides and enecarbamates tested, only the cyclic compounds led to a good diastereocontrol in the favor of transproducts.In a second part, the structures obtained in the carbo-alkenylation reaction were further elaborated through the development of radical and ionic cyclization processes. Activation via enamines allowed the diastereoselective formation of aza-decalin backbones, presents in the lycopodium alkaloid family. A totally diastereoselective double 5-exo-trig/6-exo-trig cyclization process was also achieved,generating various substituted tri- and tetracyclic compounds present in other classes of alkaloids. Finally, the development of new non-reductive free-radical silylated mediators as ditin surrogates was achieved. The research focused on various disilanes, thiosilanes, borosilanes and borothiosilanes,precursors of silyl radicals sustaining the radical chain. These mediators were tested in directvinylation reactions of alkyl bromides or in three components carbo-alkenylation processes. Forthiosilanes and borosilanes encouraging and promising results were obtained.

Deux nouveaux concepts, visant à reproduire la chimie radicalaire des diétains à l’aide de radicaux centrés sur le silicium, sont présentés à travers ce manuscrit. Le premier concept introduit les “silaboranes”, des molécules constituées d’un motif de type silane et d’un atome de bore. Ceux-ci ont pour la première fois été exploités comme générateurs de radicaux triméthylsilyle via l’utilisation de la réaction de SHi sur le silicium (Substitution Homolytique Intramoléculaire) à partir de disilanes. Des études cinétiques et de modélisation moléculaires de la réaction de SHi ont, entre autres, permis de rationaliser les résultats. Le potentiel des “silaboranes” en tant que substituts des diétains a été entrevu à travers des réactions d’additions radicalaires d’halogénures sur des éthers d’oxime sulfonylés. Le concept des "silaboranes" a ensuite été étendu à des hydrures de silicium, grâce à une réaction de transfert d’hydrogène intramoléculaire, permettant de produire des radicaux triphénylsilyles. Le second concept a révélé la capacité des allyl tris(triméthylsilyl)silanes pour reproduire les réactions radicalaires des diétains via une réaction de beta-fragmentation du groupement tris(triméthylsilyle). Ces substrats, source de radicaux tris(triméthysilyle) et simples d’accès, se sont avérés d’intéressants candidats pour assister l’addition de dérivés bromés et iodés sur des substrats sulfonylés de type allyl, vinyl et éther d’oxime. / Two new concepts, aiming to substitute ditin radical chemistry by using silyl radicals, are developed throughout this manuscript. The first concept introduces “silaboranes”, molecules made up of a silane unit and a boron atom. For the first time, the ability of these precursors to generate trimethylsilyl radicals was demonstrated by using the SHi reaction at silicon (Intramolecular Homolytic Substitution) from disilanes. Besides, results are supported by kinetic and computationnal studies of the SHi reaction at silicon. Capacity of “silaboranes” to achieve tin-free radical processes was demonstrated thanks to radical addition of halogenated species on sulfonyl oxime ethers. “Silaboranes” concept was then extended to silicon hydrides using intramolecular hydrogen transfer as source of triphenylsilyl radicals. The second concept highlights the ability of allyl tris(trimethylsilyl)silanes to make possible tin-free radical reactions via beta-fragmentation of the tris(trimethylsilyl) group. These compounds, source of tris(trimethylsilyl) radicals and easily available, open very interesting perspectives in tin-free radical addition of bromides and iodides species on sulfonyl derivatives as allyl sulfones, vinyl sulfones or sulfonyl oxime ethers.

<p dir="ltr">The chemical constituents of terrestrial and atmospheric waters originate from biomass burning, fertilizer runoff, and anthropogenic activity, among other sources, and their multi-phase chemistry is complex. Sunlight plays an essential role in aquatic chemistry. Photosensitizers in terrestrial and atmospheric waters absorb light to form highly reactive species such as triplet excited carbon (³C*), hydroxyl radical (•OH), and singlet oxygen (¹O₂), driving the photochemical transformations of dissolved organic matter (DOM) in the aqueous phase. Of note, these reactive species transform DOM compounds that do not undergo direct photolysis. DOM frequently undergoes a change in optical properties following photochemical processing, with implications for air quality, water quality, and human and animal health. The presence of inorganic minerals, such as the fertilizer compound struvite, in terrestrial or atmospheric waters introduces further complexity and impacts the photochemical processes that occur. Simplified proxy systems are created in the laboratory to simulate aquatic photochemical processes and evaluate the formation and/or photodegradation of photoproducts. These mixtures typically consist of a representative organic carbon (OC) compound and a photosensitizer, along with struvite or another inorganic mineral.</p>