A hiperglicemia crônica favorece a ocorrência da nefropatia induzida por contraste iodado (NIC). Diabetes Mellitus (DM) e NIC compartilham mecanismos de lesão oxidativa e indução de enzimas de proteção e adaptação celular como a coenzima Q-10 (COQ-10). O objetivo deste estudo foi avaliar o papel da COQ-10 na função e hemodinâmica renal, perfil oxidativo e histologia renal em ratos diabéticos submetidos ao modelo de NIC. Métodos: Ratos Wistar, machos, 250 a 290 g, foram randomizados nos grupos: Citrato: animais que receberam tampão citrato 0,01M, (veículo da estreptozotocina), 0,4 ml intravenoso (i.v), 1 vez; Tween 80: animais que receberam Tween 80, 1%, (veículo da COQ-10), 0,5 ml, intraperitoneal (i.p.), 1 vez; DM: animais que receberam estreptozotocina (65 mg/kg), i.v., 1 vez, no 1º dia do protocolo; DM+CI: animais DM que no 26º dia de protocolo receberam contraste iodado (CI, 6 ml/kg), i.p., 1 vez; DM+CI+COQ-10: animais DM com pré-condicionamento com COQ-10 (10 mg/kg), 1 vez por 6 dias a partir do 22º dia de protocolo, e o tratamento com CI. O protocolo de todos os grupos teve duração de 4 semanas. Foram avaliados parâmetros fisiológicos (ingestão de ração e água, peso, glicemia, razão peso do rim e peso do animal), a função renal (clearance de inulina), a hemodinâmica renal (fluxo sanguíneo renal e resistência vascular renal), o perfil oxidativo (peróxidos, óxido nítrico e substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico na urina, tióis no tecido renal) e análise histológica renal. Resultados: Animais DM apresentaram hiperglicemia, polidipsia, poliúria, polifagia, perda de peso e aumento da relação peso rim/animal, com redução da função renal, além de redução do fluxo sanguíneo renal, elevação da resistência vascular renal, com aumento na excreção de metabólitos oxidativos e consumo de reserva antioxidante endógena. O grupo DM+CI demonstrou redução adicional na função, alterações na hemodinâmica renal e aumento nos parâmetros de estresse oxidativo. A administração de COQ-10 atenuou a redução da função renal, preveniu alterações hemodinâmicas renais e reduziu o estresse oxidativo no grupo DM+CI. As alterações histológicas no DM e DM+CI foram discretas e o tratamento com COQ-10 previniu a progressão de danos histológicos mais extensos nos animais que receberam CI. Conclusão: O tratamento com COQ-10 demonstrou efeito antioxidante na NIC em ratos diabéticos com melhora significativa da função e hemodinâmica renal. / Chronic hyperglycemia favors the occurrence of nephropathy induced by iodinated contrast (CIN). Diabetes Mellitus (DM) and CIN share oxidative damage mechanisms and induction of protective and cellular adaptation enzymes as coenzyme Q-10 (CoQ-10). The aim of this study was to investigate the role of COQ-10 in renal function and hemodynamics, oxidative profile and renal histology in diabetic rats submitted to the NIC model. Methods: Wistar rats, male, weighing 250-290 g, were randomized into two groups: Citrate: animals that received citrate buffer 0.01M (streptozotocin), 0.4 ml, intravenous (i.v.), once; Tween 80: animals that received Tween 80, 1% (CoQ-10 vehicle), 0.5 ml, intraperitoneal (i.p.), once; DM: animals given streptozotocin (65 mg/kg) i.v., once on the first day of the protocol; CI+DM: DM animals, on the 26º day protocol, tretated with iodinated contrast (CI, 6 ml/kg) i.p., once; DM+CI+COQ-10: DM animals preconditioned with COQ-10 (10 mg/kg), once a day, for 6 days from the 22º day and treated with CI. The protocol for all groups lasted 4 weeks. Physiological parameters evaluated were (food and water intake, corporal weight, blood glucose and right kidney weight), renal function (inulin clearance), renal hemodynamics (renal blood flow and renal vascular resistance), the oxidative profile (peroxides, nitric oxide and reactive substances to thiobarbituric acid in urine, thiols in renal tissue) and renal histological analysis. Results: DM animals showed hyperglycemia, polydipsia, polyuria, polyphagia, weight loss and increased weight kidney / animal relationship with reduced renal function, as well as a reduction on renal blood flow, increased renal vascular resistance and changes in oxidative profile with increased the excretion of metabolites and oxidative consumption of endogenous antioxidant reserve. DM+CI promoted further reduction in renal function, exacerbated hemodynamic changes and increase in oxidative stress parameters. COQ-10 administration preserved renal function, prevented hemodynamic changes and reduced oxidative stress in the DM + CI + COQ-10. Histological changes in DM and DM + CI were discrete and treatment with CoQ-10 prevented the progression of the histologic damage in the animals receiving CI. Conclusion: COQ-10 presented an antioxidant effect on the NIC in diabetic rats, by improving function and renal hemodynamics and reducing oxidative stress.

Introdução: A nefropatia induzida por contraste iodado (NIC) é um efeito adverso comum em pacientes com doença renal crônica (DRC). Caracteriza-se por uma síndrome de doença renal crônica agudizada. Resultado da vasoconstrição renal, hipóxia, ativação da cascata inflamatória, lesão celular oxidativa, a NIC deteriora a função renal, aumenta os dias de hospitalização, os custos hospitalares e a mortalidade do paciente portador de DRC. Objetivo: Avaliar o efeito renoprotetor do resveratrol, um polifenol com propriedades vasodilatadoras e anti-inflamatórias em ratos com doença renal crônica que receberam contraste iodado. Métodos: Ratos Wistar, machos, adultos randomizados em quatro grupos: SHAM: controle do modelo de doença renal crônica; Nx: ratos com nefrectomia 5/6 (modelo experimental de DRC); Nx+C: ratos Nx que receberam 6 ml/Kg de contraste iodado; Nx+C+R: animais Nx que foram pré-medicados com resveratrol 25 mg/Kg e 6 ml/Kg de contraste iodado. Foram avaliadas a função (clearance de inulina) e hemodinâmica renal (fluxo sanguíneo renal e resistência vascular renal), estresse oxidativo (peróxidos, óxido nítrico e substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico urinário e tióis no tecido renal) e análise histológica. Resultados: O uso de contraste resultou em deterioração da função renal, redução do fluxo sanguíneo renal, aumento da resistência vascular renal, lesão oxidativa e lesão túbulo intersticial dos ratos com DRC. O uso do resveratrol resultou na manutenção da taxa de filtração glomerular, do fluxo sanguíneo e resistência vascular renal, reduziu a lesão oxidativa e a lesão túbulo intersticial após a exposição ao contraste. Conclusões: O resveratrol apresentou efeito renoprotetor, hemodinâmico e antioxidante, na NIC em ratos com doença renal crônica. / Introduction: Contrast-Induced acute kidney injury (CI-AKI) is a common adverse effect in patients with chronic kidney disease (CKD). Result of renal vasoconstriction, hypoxia, activation of inflammatory cascade, oxidative cell damage, CI-AKI promote impaired renal function, increased length of hospitalization, hospital costs and mortality. Objective: This study evaluated the renoprotection of resveratrol, a polyphenol with vasodilating and anti-inflammatory properties in rats with chronic kidney disease receiving iodinated contrast media. Methods: Wistar, adult, male rats randomized into four groups; Sham: control of chronic renal injury model; Nx: rats with 5/6 nefrectomy (experimental model of CKD); Nx+IC: Nx rats that received 6 ml/kg of iodinated contrast; Nx+IC+R: Nx rats that received 6 ml/kg of iodinated contrast and resveratrol 25 mg/Kg. Renal function (inulin clearance), renal hemodynamics (renal blood flow and renal vascular resistance), oxidative profile (peroxides, urinary nitric oxide, reactive substances to thiobarbituric acid in urine, thiols in renal tissue) and histological analysis were evaluated. Results: Iodinated contrast led to impaired renal function, reduced renal blood flow, intensified renal vascular resistance, and promoted oxidative and tubular injury in CKD rats. Resveratrol maintained glomerular filtration rate, renal blood flow and vascular resistance, reduced oxidative and tubular injury after contrast exposition. Conclusion: Resveratrol showed a renoprotective effect, with antioxidant and hemodynamics impact, on CI-AKI in rats with CKD.

Procurando compreender o envolvimento da aldosterona (Aldo) na injúria renal, o objetivo deste projeto foi avaliar o efeito do tratamento crônico com Aldo sobre a função renal e a histologia das arteríolas renais, procurando correlacionar os achados com a expressão de genes reguladores do processo de fibrose e apoptose. A Aldo não alterou os parâmetros fisiológicos, PA, ritmo de filtração glomerular (estimado pela depuração plasmática de creatinina), proteinúria e a morfologia das arteríolas corticais. No entanto, aumentou a expressão do RNAm para TGF-β1, PAI-1 e BAX no tecido renal, além da contagem de células TUNEL positivas nos glomérulos. O antagonismo ao receptor MR (pelo uso da espironolactona) aboliu o efeito hormonal somente sobre a expressão do RNAm para BAX e a marcação do DNA degradado (TUNEL), enquanto que o antagonismo ao GR (pelo uso do RU 486) reduziu ou aboliu todos os efeitos da Aldo. Os resultados indicam que a Aldo pode induzir respostas precoces sobre o remodelamento do tecido renal, sem ainda comprometer a função renal ou alterar a PA. Essas respostas foram independentes da sobrecarga de sal e ocorreram por um mecanismo que envolveu os receptores MR e GR. / In order to understand the aldosterone (Aldo) involvement in renal injury, the objective of this project was to evaluate the effect of Aldo chronic treatment on renal function and renal arterioles histology, trying to correlate the findings with the regulatory genes of fibrosis and apoptosis. Aldo did not change the physiological parameters, BP, glomerular filtration rate (estimated by creatinina clearance), proteinuria and cortical arterioles morphology. However, Aldo increased mRNA expression for TGF-β1, PAI-1 and BAX in renal tissue, as well as TUNEL-positive cell count in glomeruli. MR receptor antagonism (by spironolactone) abolished only the hormonal effect on the mRNA expression for BAX and degraded DNA labeling (TUNEL); whereas GR antagonism (by RU 486) reduced or abolished all Aldo effects. The results indicated that Aldo can induce early responses on renal tissue remodeling, without altering renal function or BP. These responses were salt independent and involved MR and GR receptors.

Introdução: A sepse pode causar alterações renais e pulmonares. Nos casos mais graves, a ventilação mecânica invasiva (VMI) torna-se necessária para melhorar as trocas gasosas e fornecer adequado oxigênio as células. Entretanto, seu uso está associado com piora da função renal. O estresse oxidativo está aumentado na sepse e relaciona-se com o aumento da mortalidade. O uso de um antioxidante como a N-acetilcisteína (NAC) pode ser útil na sepse, por diminuir principalmente o estresse oxidativo. Objetivo: Avaliar os efeitos do NAC na função renal e pulmonar em ratos com sepse em VMI. Materiais e Métodos: A sepse foi induzida pelo modelo punção e ligadura cecal (CLP) em ratos Wistar. Os grupos estudados foram: G1: Controle, G2: CLP e G3: CLP+NAC (4,8g/L). A ingestão do NAC iniciou-se 2 dias antes da CLP na água de beber e foi mantida até o dia do estudo. A VMI foi definida como: Volume corrente (Vt) de 8 ml/Kg , PEEP de 6 cmH2O e FiO2 50%. Foram analisados 24 horas após a indução da CLP, o clearance de inulina, fluxo sanguíneo renal, gasometria arterial, mecânica respiratória, pressão arterial e estudo dos co-transportadores (NKCC1 e -ENaC) no tecido pulmonar. Resultados: A sepse causou importantes alterações na mecânica pulmonar tais como aumento da resistência de vias aéreas (RAW) e da elastância pulmonar (HTIS). Os animais sépticos desenvolveram lesão pulmonar aguda (LPA). O uso de NAC nos animais com sepse melhorou a mecânica respiratória. Observamos nos animais com sepse maior contagem de polimorfonucleares e maior índice de edema pulmonar quando comparados aos animais que ingeriram NAC. O estresse oxidativo diminuiu nos animais com sepse+NAC. Houve um aumento na expressão do canal ENaC nos animais com NAC e isto pode ter contribuído para a melhora do edema pulmonar. No sistema renal, a sepse causou importante insuficiência renal aguda em 24 horas, entretanto, foi revertida com o uso do NAC. Conclusão: O NAC administrado de forma preventiva foi capaz de amenizar as alterações pulmonares e renais causadas pela sepse, no modelo de CLP. / Introduction: Sepsis can cause renal and pulmonary alterations. In several cases, the invasive mechanical ventilation can be useful to ameliorate the gas exchange and supplies oxygen to organs and systems. However, the IMV can worsen the renal function by decreasing glomerular filtration rate. The oxidative stress is increased in sepsis and it is associated to high mortality. The use of an antioxidant as N-acetylcysteine (NAC) can be useful in sepsis, mainly by decreasing the oxidative stress. Purpose: To evaluate the effects of NAC on renal and pulmonary function in rats with CLP submitted to invasive mechanical ventilation (IMV). Material and Methods: The sepsis was induced by cecal and puncture ligation (CLP) in Male Wistar rats. The groups evaluated were: G1: Control; G2: CLP; and G3: CLP+NAC (4,8g/L). The NAC was added to drink water two days before the CLP and keep until the day of study. The IMV was set as Vt: 8 ml/kg, PEEP: 6 cmH20 and FiO2: 50%. The inulin clearance, renal blood flow, arterial blood gas, respiratory mechanics, mean arterial pressure and co-transporters (NKCC1 and -ENaC) on pulmonary tissue was analyzed 24 hours after the CLP procedure. Results: Sepsis caused important alterations on respiratory mechanics such as increase in airway resistance (RAW) and in lung elastance (HTIS). The septic animals developed an acute lung injury. The use of NAC ameliorated respiratory mechanics. The CLP animals had increase in neutrophils polimorphynuclears and edema index when compared to animals with NAC. The oxidative stress was lower in CLP+NAC group. There was an upregulation in channel ENaC in animal with NAC and this can contribute to improve edema index. In renal system, sepsis caused an important acute renal injury in 24 hours, however NAC reverted this clinical condition. Conclusion: The preventive use of NAC was able to prevent the pulmonary and renal alterations caused by sepsis, in the CLP model.

Submitted by jose de souza andrade neto andrade (neto.jsa@hotmail.com) on 2018-01-09T15:51:07Z No. of bitstreams: 1 José Andrade Neto - Doutorado em Anestesiologia.pdf: 670032 bytes, checksum: b5c727b9c523ebb565c09234ac9ba901 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Pizzani null (luciana@btu.unesp.br) on 2018-01-10T12:53:05Z (GMT) No. of bitstreams: 1 andrade neto_js_doc_int.pdf: 670032 bytes, checksum: b5c727b9c523ebb565c09234ac9ba901 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-01-10T12:53:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 andrade neto_js_doc_int.pdf: 670032 bytes, checksum: b5c727b9c523ebb565c09234ac9ba901 (MD5) Previous issue date: 2017-10-16 / Introdução: a lesão renal aguda (LRA) é prevalente em pacientes hospitalizados e responsável por alta morbimortalidade. No entanto, ainda não há um marcador precoce e acurado para seu diagnóstico. Pacientes idosos estão em risco de desenvolver LRA no pós-operatório de grandes cirurgias. Objetivos: avaliar o biomarcador cistatina C plasmática como preditor precoce de LRA no período pós-operatório de cirurgia para correção de fratura de fêmur em idosos. Método: cinquenta e nove pacientes idosos submetidos à cirurgia de correção de fratura de fêmur foram estudados prospectivamente por 48 horas do pós-operatório. Amostras de sangue foram coletadas para análise de cistatina C plasmática nos seguintes tempos: logo ao término da cirurgia, no período de 4 e 24 horas depois. Amostras da creatinina foram coletadas na admissão hospitalar, ao término da cirurgia, 4, 24 e 48 horas no pós-operatório. Para a determinação do diagnóstico e estadiamento de LRA foi utilizado o critério KDIGO (Kidney Disease Improve Global Outcomes Acute Kidney Injury Workgroup). Foi analisada a precocidade e acurácia, esta última por meio da área sob a curva receiver operating characteristic (AUC ROC), da molécula de cistatina C plasmática para diagnóstico de LRA (KDIGO ≥1). Resultados: vinte e um pacientes (35,5%) apresentaram LRA. A cistatina C plasmática foi um marcador precoce de LRA elevando-se 4 horas após o fim da cirurgia (p < 0,003). Obteve uma AUC ROC em 4 horas de 0,750 (IC 95% de 0,610 a 0,860) e de 0,778 (IC 95% de 0,640 a 0,870) em 24 horas do pós-operatório. Conclusão: a molécula de cistatina C plasmática é um marcador precoce e com boa acurácia (apresentou AUC ROC > 0,70) para LRA, além de possuir elevado valor preditivo negativo para o ponto de corte de 0,92mg/L após 4 horas do término da cirurgia.

Submitted by JULIANA MARIA GERA ABRÃO null (abrao_ju@hotmail.com) on 2016-03-01T22:23:24Z No. of bitstreams: 1 Doutorado TESE PRONTA.pdf: 3017853 bytes, checksum: 6ca4182dd56e2776225f4551e215c0c4 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Paula Grisoto (grisotoana@reitoria.unesp.br) on 2016-03-04T12:50:16Z (GMT) No. of bitstreams: 1 abrao_jmg_dr_bot.pdf: 3017853 bytes, checksum: 6ca4182dd56e2776225f4551e215c0c4 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-04T12:50:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 abrao_jmg_dr_bot.pdf: 3017853 bytes, checksum: 6ca4182dd56e2776225f4551e215c0c4 (MD5) Previous issue date: 2016-02-26 / Introdução - A mortalidade de pacientes com Lesão Renal Aguda (LRA) que necessitam de suporte renal agudo (SRA) é elevada. Alguns estudos sugerem que o SRA indicado tardiamente associa-se a piores desfechos. Outros, avaliando dose de diálise, não encontraram benefício com uso de SRA mais intenso. Entretanto, são escassos os trabalhos que avaliaram estes tópicos em pacientes dialisados por Hemodiálise Prolongada (HDP) e considerando a LRA exclusivamente associada a sepse. Objetivo - Avaliar a sobrevida de pacientes com LRA associada a sepse, submetidos a HDP, de acordo com o momento da indicação e a dose de diálise recebida. Material e Métodos - Coorte retrospectiva de pacientes críticos com LRA associada a sepse, estágio 3 segundo classificação AKIN, submetidos a HDP, de abril de 2008 a outubro de 2014, em dois hospitais de referência em nefrologia. De acordo com o momento da indicação do SRA, os pacientes foram divididos em grupo SRA precoce (início até 24 horas após atingido estágio 3 da LRA) e SRA tardio (início depois de 24 horas após atingido estágio 3 da LRA). A dose de diálise obtida por sessão foi calculada e, de acordo com a média do Kt/V semanal recebido, os pacientes também foram divididos em grupo SRA intenso (Kt/V maior ou igual a média) e grupo SRA menos intenso (Kt/V menor que a média). O desfecho estudado foi mortalidade intra-hospitalar. Considerado nível de significância de 5%. Resultados - Foram estudados 361 pacientes, com média de idade de 59,7 ± 15,7 anos, sendo 65,6% homens. No diagnóstico da LRA AKIN 3, 62,1% apresentavam oligúria. A mortalidade intra-hospitalar foi de 82,5%. Em 54% dos casos o SRA foi tardio e a média do Kt/V semanal foi de 6,59 ± 1,6. Entre os pacientes que evoluíram para óbito foram observados maior média de idade (61,1 ± 14,8 versus 53,1 ± 18,3 anos; p=0,002), maior ATN-ISS (0,65 versus 0,60; p=0,002), maior percentagem de oligúricos (66,4 versus 41,3%; p<0,001) e menor creatinina sérica (3,6 versus 4,4 mg/dL). Neste mesmo grupo, houve mais indicação tardia de SRA, com tendência à diferença estatística (56,4% versus 42,9%; p=0,05). O Kt/V semanal foi semelhante entre os grupos óbito e não óbito. A análise multivariada mostrou que idade (OR=1,03; p<0,001), SRA tardio (OR=1,91; p=0,033) e oligúria (OR=2,83; p=0,001) foram associados a maior risco de óbito, enquanto maior valor de creatinina (OR=0,86; p=0,048) foi fator de proteção. Houve maior mortalidade no grupo SRA tardio, com tendência a diferença estatística (86,2% versus 78,3%; p=0,05) e foi observada melhor curva de sobrevida no subgrupo de pacientes oligúricos submetidos a SRA precoce (p=0,016). A mortalidade (82,2% no grupo SRA intenso versus 82,8% no grupo SRA menos intenso; p=0,888) e as curvas de sobrevida foram semelhantes nos grupos SRA intenso e SRA menos intenso. Conclusão – Quando avaliados pacientes com LRA associada a sepse e dialisados com HDP, a indicação precoce do SRA está associada a menor mortalidade, em especial entre pacientes oligúricos, e não há benefício em fornecer diálise mais intensa. / Introduction - The mortality of patients with Acute Kidney Injury (AKI) requiring Acute Renal Support (ARS) is high. Some studies suggest that ARS indicated lately is associated with worse outcomes. Other, assessing dialysis dose, found no benefits with an intense use of ARS. However, few studies assessed those topics in dialyzed patients under extended hemodialysis and considering the Acute Kidney Injury exclusively associated with sepsis. Objective - To assess survival in patients with AKI associated with sepsis subject to extended hemodialysis according to the time of prescription and dialysis dose received. Material and Methods - Retrospective cohort of critically ill patients with AKI associated with sepsis, stage 3, according to AKIN classification, subjected to extended hemodialysis, from April 2008 to October 2014, in two referral hospitals in nephrology. According to the time of ARS indication patients were divided into early ARS group (beginning within 24 hours of reaching Stage 3 of AKI) and late ARS (beginning after 24 hours of reaching Stage 3 of AKI). Dialysis dose obtained by session was calculated and according to the average of weekly Kt/V received, patients were also divided into heavy ARS group (Kt/V ≥ average) and less intense ARS group (Kt/V < average). The study outcome was in-hospital mortality, considering a significance level of 5%. Results - 361 patients were studied aged between 59.7 ± 15.7 years old and 65.6% men. In AKI AKIN 3 diagnosis, 62.1% presented oliguria. In-hospital mortality was 82.5%. In 54% of the cases the ARS was late and the average of weekly Kt/V was 6.59 ± 1.6. Among the patients who died, it was observed higher mean age (61.1 ± 14.8 versus 53.1 ± 18.3 years; p = 0.002), higher ATN-ISS (0.65 versus 0.60; p = 0.002), higher percentage of patients with oliguria (66.4 vs. 41.3%; p <0.001) and lower serum creatinine (3.6 vs. 4.4 mg / dl). In this same group, there was more of later indication of ARS, prone to statistical difference (56.4% versus 42.9%; p = 0.05). The weekly Kt/V was similar between the death and non- death groups. Multivariate analysis showed that age (OR = 1.03; p <0.001), late ARS (OR = 1.91; p = 0.033) and oliguria (OR = 2.83; p = 0.001) were associated with increased risk of death, while higher values of creatinine (OR = 0.86; p = 0.048) was a protective factor. There was a higher mortality rate in the late ARS group, prone to statistical difference (86.2% versus 78.3%; p = 0.05) and was observed better survival rate in the subgroup of patients with oliguria undergoing the early ARS (p = 0.016 ). The mortality (82.2% in the intense ARS group versus 82.8% in the less intense ARS group; p = 0.888) and survival curves were similar between the groups intense and less intense ARS. Conclusion - In patients with AKI associated with sepsis and dialyzed with Extended Hemodialysis the early indication of ARS is associated with lower mortality especially among patients with oliguria and there is no benefit in providing more intensive dialysis.

Submitted by Rosangela Silva (rosangela.silva3@unioeste.br) on 2018-05-14T14:37:21Z No. of bitstreams: 2 Ana Flavia Redolfi Oliota.pdf: 2744199 bytes, checksum: 689d4a405f74de0a6404747f7071ae29 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-14T14:37:21Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Ana Flavia Redolfi Oliota.pdf: 2744199 bytes, checksum: 689d4a405f74de0a6404747f7071ae29 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2018-03-06 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Polymyxins are polypeptide antibiotics, discovered in 1947, but with interrupted use in the 1980s due to many reports of adverse reactions, mainly neurological and renal reactions. With the increase in number of diseases caused by multidrug-resistant Gram-negative bacteria and the lack of new antibiotics capable of combating them, interest in this class of drugs has been resumed. Currently, only colistin and polymyxin B are used because of the high toxicity of the other components of this class. As a result, these antibiotics are being studied again according to current standards, in order to better understand their characteristics, especially on nephrotoxicity, wich is one of the major limitations of use. Objectives: This work aims to collect evidence on the prevalence of nephrotoxicity in patients treated with colistin and polymyxin B by conducting a systematic review and meta-analysis of observational studies and from this to verify which polymyxin is safer to be used in clinic. Methods: The search was carried out in the Pubmed, Scopus and DOAJ databases in September 2016. The elaboration of this work followed Cochrane's methodology and the PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) recommendations. Two reviewers performed the search independently and a third reviewer was consulted in case of divergence. Longitudinal observational cohort studies which provided treatments with polymyxins and several patients who developed nephrotoxicity were included. The quality of the articles was evaluated using the NOS (New Castle Ottawa) instrument. The meta-analyzes were performed using CMA (Comprehensive Meta-Analysis) software, using the event rate as an effect measure, with a 95% confidence interval. It was also used the inverse-variance as a statistical method and the random effects model due to the design of the studies included. The Higgins inconsistency (I2) test was used to investigate heterogeneity, and also, the cumulative meta-analysis and sensitivity analyzes through the hypothetical removal of each study, meta-regression and meta-analysis of subgroups were performed. Results: The database search resulted in 489 articles. After applying the inclusion and exclusion criteria, 95 articles composed the systematic review and the meta-analysis of prevalence, with a total of 7,911 individuals evaluated for nephrotoxicity. Through meta-analyzes, it can be verified that the prevalence of nephrotoxicity was 26.7% [95% Confidence Interval (CI): 22.8-30.9%] for colistin, 29.8% (CI 23.8-36.7%) for polymyxin B; however, there was no significant difference (p = 0.720) among the groups treated, indicating that there is no superiority of one drug over another in terms of renal damage. But, it can be observed that nephrotoxicity was underestimated in earlier studies, in which only creatinine dosages were used to classify nephrotoxicity and in those whose renal damage was assessed as a secondary outcome. The lack of report standardization was the greatest limitation. Conclusions: The prevalence of nephrotoxicity was similar between colistin and polymyxin B, evidencing that both are nephrotoxic. In order to increase the quality of the nephrotoxicity reports, it is important to standardize these studies through the use of criteria to assess renal damage and the adequate report of this outcome, which allows a more accurate estimation of renal damage and, therefore, a greater control of this adverse reaction. / As polimixinas são antibióticos polipeptídicos, descobertas em 1947, mas com uso interrompido nos anos 80, devido a muitos relatos de reações adversas, principalmente neurológicas e renais. Com o aumento das doenças causadas por bactérias Gram-negativas multirresistentes e a falta de novos antibióticos capazes de combatê-las, o interesse por esta classe de medicamentos foi retomado. Atualmente apenas colistina e polimixina B são utilizadas devido à alta toxicidade dos demais componentes desta classe. Em virtude disso, estes antibióticos estão sendo estudados novamente, de acordo com os padrões atuais, para se conhecer melhor suas características, principalmente sobre a nefrotoxicidade, um dos maiores limitantes do uso. Objetivos: Reunir evidências sobre a prevalência de nefrotoxicidade em pacientes tratados com colistina e polimixina B, por meio da condução de revisão sistemática e meta-análise de estudos observacionais e, a partir disto, verificar qual a polimixina mais segura para ser utilizada na clínica. Metodologia: A busca foi realizada nas bases de dados Pubmed, Scopus e DOAJ, em setembro de 2016. A elaboração deste trabalho seguiu a metodologia da Cochrane e as recomendações PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Foi realizada por dois revisores de maneira independente e um terceiro revisor foi consultado em caso de divergência. Foram incluídos estudos observacionais, longitudinais, analíticos de coorte, que trouxessem tratamentos com polimixinas e número de pacientes que desenvolveram nefrotoxicidade. A qualidade dos artigos foi avaliada utilizando o instrumento NOS (New Castle Ottawa). As meta-análises foram realizadas utilizando o software CMA (Comprehensive Meta Analysis), utilizando a taxa de eventos como medida de efeitos, com um intervalo de confiança de 95%. Utilizou-se também o inverso da variância como método estatístico e o modelo de efeitos randômicos, devido ao delineamento dos estudos incluídos. O teste de inconsistência de Higgins (I2) foi utilizado para investigar a heterogeneidade, e ainda, realizou-se a meta-análise cumulativa e análises de sensibilidade por meio da remoção hipotética de cada estudo, meta-regressão e meta-análise de subgrupos. Resultados: A busca nas bases de dados resultou em 489 artigos. Após serem aplicados os critérios de inclusão e exclusão, 95 artigos compuseram a revisão sistemática e a meta-análise de prevalência, com total de 7.911 indivíduos avaliados para nefrotoxicidade. Através das meta-análises, pode-se verificar que a prevalência de nefrotoxicidade foi de 26,7% [Intervalo de Confiança de 95% (IC): 22,8 – 30,9%] para colistina, 29,8% (IC 23,8 – 36,7%) para polimixina b, no entanto não houve diferença significativa (p=0,720) entre os grupos tratados, o que indica que não há superioridade de um medicamento em relação a outro em termos de dano renal. Porém, pode-se observar que a nefrotoxicidade foi subestimada nos estudos mais antigos, nos que utilizaram apenas as dosagens de creatinina para classificar a nefrotoxicidade e naqueles que o dano renal foi avaliado como desfecho secundário. A falta de padronização dos relatos foi a maior limitação encontrada. Conclusões: A prevalência de nefrotoxicidade foi semelhante entre colistina e polimixina B, evidenciando que ambas são nefrotóxicas. A fim de aumentar a qualidade dos relatos de nefrotoxicidade nota-se a importância da padronização destes estudos, através da utilização dos critérios para avaliar o dano renal e do relato adequado deste desfecho, o que permite uma estimação mais precisa do dano renal e com isso um maior controle desta reação adversa.

Introdução: A sepse pode causar alterações renais e pulmonares. Nos casos mais graves, a ventilação mecânica invasiva (VMI) torna-se necessária para melhorar as trocas gasosas e fornecer adequado oxigênio as células. Entretanto, seu uso está associado com piora da função renal. O estresse oxidativo está aumentado na sepse e relaciona-se com o aumento da mortalidade. O uso de um antioxidante como a N-acetilcisteína (NAC) pode ser útil na sepse, por diminuir principalmente o estresse oxidativo. Objetivo: Avaliar os efeitos do NAC na função renal e pulmonar em ratos com sepse em VMI. Materiais e Métodos: A sepse foi induzida pelo modelo punção e ligadura cecal (CLP) em ratos Wistar. Os grupos estudados foram: G1: Controle, G2: CLP e G3: CLP+NAC (4,8g/L). A ingestão do NAC iniciou-se 2 dias antes da CLP na água de beber e foi mantida até o dia do estudo. A VMI foi definida como: Volume corrente (Vt) de 8 ml/Kg , PEEP de 6 cmH2O e FiO2 50%. Foram analisados 24 horas após a indução da CLP, o clearance de inulina, fluxo sanguíneo renal, gasometria arterial, mecânica respiratória, pressão arterial e estudo dos co-transportadores (NKCC1 e -ENaC) no tecido pulmonar. Resultados: A sepse causou importantes alterações na mecânica pulmonar tais como aumento da resistência de vias aéreas (RAW) e da elastância pulmonar (HTIS). Os animais sépticos desenvolveram lesão pulmonar aguda (LPA). O uso de NAC nos animais com sepse melhorou a mecânica respiratória. Observamos nos animais com sepse maior contagem de polimorfonucleares e maior índice de edema pulmonar quando comparados aos animais que ingeriram NAC. O estresse oxidativo diminuiu nos animais com sepse+NAC. Houve um aumento na expressão do canal ENaC nos animais com NAC e isto pode ter contribuído para a melhora do edema pulmonar. No sistema renal, a sepse causou importante insuficiência renal aguda em 24 horas, entretanto, foi revertida com o uso do NAC. Conclusão: O NAC administrado de forma preventiva foi capaz de amenizar as alterações pulmonares e renais causadas pela sepse, no modelo de CLP. / Introduction: Sepsis can cause renal and pulmonary alterations. In several cases, the invasive mechanical ventilation can be useful to ameliorate the gas exchange and supplies oxygen to organs and systems. However, the IMV can worsen the renal function by decreasing glomerular filtration rate. The oxidative stress is increased in sepsis and it is associated to high mortality. The use of an antioxidant as N-acetylcysteine (NAC) can be useful in sepsis, mainly by decreasing the oxidative stress. Purpose: To evaluate the effects of NAC on renal and pulmonary function in rats with CLP submitted to invasive mechanical ventilation (IMV). Material and Methods: The sepsis was induced by cecal and puncture ligation (CLP) in Male Wistar rats. The groups evaluated were: G1: Control; G2: CLP; and G3: CLP+NAC (4,8g/L). The NAC was added to drink water two days before the CLP and keep until the day of study. The IMV was set as Vt: 8 ml/kg, PEEP: 6 cmH20 and FiO2: 50%. The inulin clearance, renal blood flow, arterial blood gas, respiratory mechanics, mean arterial pressure and co-transporters (NKCC1 and -ENaC) on pulmonary tissue was analyzed 24 hours after the CLP procedure. Results: Sepsis caused important alterations on respiratory mechanics such as increase in airway resistance (RAW) and in lung elastance (HTIS). The septic animals developed an acute lung injury. The use of NAC ameliorated respiratory mechanics. The CLP animals had increase in neutrophils polimorphynuclears and edema index when compared to animals with NAC. The oxidative stress was lower in CLP+NAC group. There was an upregulation in channel ENaC in animal with NAC and this can contribute to improve edema index. In renal system, sepsis caused an important acute renal injury in 24 hours, however NAC reverted this clinical condition. Conclusion: The preventive use of NAC was able to prevent the pulmonary and renal alterations caused by sepsis, in the CLP model.

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Clinical course of the disease, results of serological tests and detection of bacteria by polymerase chain reaction (PCR) and bacterial isolation during the experiment, were compared between groups. Additionally, the main histological changes observed in brain, liver, lymph nodes, lung and kidney of 12 animals experimentally infected and seropositive for leptospirosis were described. In lesions suggestive of the disease the technique of silver impregnation of Warthin-Starry, was used as direct detection method. During the experimental period, all samples of the GI (control) were negative in the microscopic agglutination test, with the GII positivity exclusive to serogroup Pomona in six animals from 6 dpi, and in GIII, only to serogroup Icterohaemorrhagiae in five animals from 3 dpi. At necropsy the only change was pale kidney in 50% of GI, 83.33% of GII and 83.33% of GIII (p> 0.05). Only in seropositive pigs was found lesions suggestive of leptospirosis as focal microgliosis in the brain (8.33%), lymphoid hyperplasia in lymph nodes of the mediastinum a nd mesentery (41.66%), mononuclear interstitial pneumonia (58.33 %), multifocal mononuclear hepatitis, further acute tubular nephrosis (100%) and interstitial nephritis (91.66%). There was a strong association between serological condition and lesions of mononuclear hepatitis (p = 0.0128), mononuclear interstitial nephritis (p = 0.0004), tubular nephrosis (p <0.0001) and mononuclear interstitial pneumonia (p = 0, 0377). / A leptospirose suína é uma antropozoonose difundida mundialmente e causada por espiroquetas da espécie Leptospira interrogans, principalmente pelos sorovares Pomona, Icterohaemorrhagiae, Taravossi, Canicola, Grippotyphosa e Bratislava. Neste trabalho descreve-se a infecção experimental por L. interrogans sorogrupo Icterohaemorrhagiae sorovar Conpenhageni estirpe Fiocruz L1 -130, e sorogrupo Pomona sorovar Kennewicki estirpe Pomona From, em 18 fêmeas suínas com 40 dias de idade divididas em três grupos: GI (controle), GII (inoculados com sorogrupo Pomona) e GIII (inoculados com sorogrupo Icterohaemorrhagiae). Compararam -se entre os grupos, o curso clínico da doença, os resultados dos exames sorológicos e de detecção da bactéria durante o período experimental pelas técnicas de reação em cadeia da polimerase (PCR) e isolamento bacteriano. Foram ainda descritas as principais alterações histológicas observadas em cérebro, fígado, linfonodos, pulmão e rins de 12 animais experimentalmente infectados e soropositivos para leptospirose. Em lesões sugestivas da doença utilizou-se a técnica de impregnação pela prata de Warthin-Starry, como método de detecção direta. Durante o período experimental foram negativas na soroaglutinação microscópica todas as amostras do GI (controle), havendo no GII positividade exclusiva ao sorogrupo Pomona nos seis animais a partir do 6º dia pós-infecção (dpi), e no GIII, apenas ao sorogrupo Icterohaemorrhagiae, em cinco animais a partir do 3º dpi. Na necropsia a única alteração observada foi rim pálido em 50% do G I, 83,33% do GII e em 83,33% GIII (p>0,05). Somente nos suínos soropositivos constataram-se lesões sugestivas de leptospirose, como microgliose mononuclear focal no cérebro (8,33%), hiperplasia linfoide em linfonodos do mediastino e mesentério (41,66%), pneumonia intersticial mononuclear multifocal (58,33%), hepatite mononuclear focal (41,66%), além de nefrose tubular aguda (100%) e nefrite intersticial (91,66%). Houve forte associação entre a condição sorológica e as lesões de hepatite mononuclear (p=0,0128), nefrite intersticial mononuclear (p=0,0004), nefrose tubular (p<0,0001) e pneumonia intersticial mononuclear (p=0,0377).