Proefschrift Rijksuniversiteit Limburg, Maastricht. / Met lit. opg. - Met een samenvatting in het Nederlands.

Diese Arbeit umfasst eine retrospektive Analyse von 108 Patienten mit leukozytoklastischer Vaskulitis (LcV), welche an der Universitätshautklinik Würzburg in den Jahren 2001-2007 behandelt wurden. Zunächst wurde eine Auswertung aller Patienten unter demographischen, labordiagnostischen wie auch therapeutischen Gesichtspunkten durchgeführt. Zusätzlich erfolgte eine Analyse von Patienten mit schwerem Krankheitsverlauf in fünf Patientengruppen (hämorrhagisch-nekrotisierende Vaskulitis (n=42), Vaskulitis oberhalb der Gürtellinie (n=62), Nierenbeteiligung (n=36), Rezidiv (n=19), prästationärer Krankheitsverlauf über drei Wochen (n=39)). Ziel dieser Arbeit war, Risikofaktoren für einen schwerwiegenden oder chronischen Verlauf der Erkrankung aufzuzeigen. Zusätzlich wurde ein weiterer Schwerpunkt auf die Analyse möglicher Auslöser einer LcV gelegt. Die Auswertung zeigte am häufigsten Infekte (68,3%) als Ursache einer LcV. Eher selten schienen maligne Erkrankungen (6,7%), Kollagenosen (5,8%) oder Medikamente (6,7%) an der Entwicklung der LcV beteiligt zu sein. In 12,5% der Fälle konnte trotz intensiver Focus-Suche und ausgedehnter Labordiagnostik keine Ursache für die Entstehung einer LcV gefunden werden. Die Ergebnisse widerlegen Angaben älterer Studien, die Medikamente als primären Auslöser einer LcV postulieren. Bei 21,74% der Patienten mit Rezidiv konnte keine Ursache für die LcV gefunden werden, im Vergleich zu 9,26% der Patienten ohne Rezidiv (p=0,075). So konnte gezeigt werden, dass eine intensive Infektfocussuche und deren anschließende Sanierung das Auftreten von Rezidiven der LcV reduziert. Risikofaktoren für einen schwerwiegenden oder chronischen Verlauf einer LcV werden in der Literatur bisher kontrovers diskutiert. In der vorliegenden Studie konnten folgende Korrelationen aufgezeigt werden: Patienten mit nekrotisierender Vaskulitis litten hoch signifikant (p=0,0001) und Patienten mit Nierenbeteiligung signifikant (p=0,016) häufiger an Diabetes mellitus. Zudem war bei Patienten mit systemischer Beteiligung der LcV (p=0,005) und schwerwiegendem Hautbefall (p=0,008) signifikant häufiger IgA im Serum erhöht. Als Risikofaktoren für einen schwerwiegenden Krankheitsverlauf wie für eine systemische Beteiligung der LcV konnten somit folgende Parameter erhoben werden: Diabetes mellitus (RR=1:1,95 (1,17-3,25)) und IgA-Erhöhung im Serum (RR=1:2,11 (1,28-3,48)). Bei Patienten mit chronischem Krankheitsverlauf waren signifikant häufiger B-Symptome (RR=1: 3,19 (1,27-3,19)), der Nachweis von Kryoglobulinen (RR=1: 4,12 (1,65-10,24)), eine Komplement-Erhöhung von C3/C4 (RR=1:4,88 (2,36-10,05)), ein prästationärer Verlauf von über 3 Wochen (RR=1:6,64 (2,37-18,60)) sowie eine Urtikaria-Vaskulitis (RR=1:3,33 (1,44-7,68)) zu beobachten. Die in dieser Arbeit ermittelten Risikofaktoren für einen schwerwiegenden oder chronisch-rezidivierenden Verlauf einer LcV könnten in Zukunft dazu beitragen, früher einen bestimmten Krankheitsverlauf abschätzen zu können und entsprechende Therapieoptionen einzuleiten. / This paper includes a retrospective analysis of 108 patients with leukocytoclastic vasculitis, who have been seen at the university department of dermatology in Würzburg in the years form 2001-2007. We analysed data from all patients under demographic, laboratory diagnostic and therapeutic aspects. In addition an extra evaluation of patients with an severe course of disease in 5 subgroups was accomplished. The aim of this paper was to recognize riskfactors for an acute or chronic course of disease. Another focus lied on the analysis of potential trigger for the leukocytoclastic vascultis.

Zugl.: Giessen, Universiẗat, Diss., 2008.

Zugl.: Giessen, Universiẗat, Diss., 2008.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:52Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-11-16Bitstream added on 2014-06-13T19:22:39Z : No. of bitstreams: 1 pedrassani_d_dr_jabo.pdf: 2839127 bytes, checksum: e29898c79545e32be78e2f67b76b1d9d (MD5) / Universidade do Contestado-Campus Canoinhas

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:31:10Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-02-01Bitstream added on 2014-06-13T19:01:34Z : No. of bitstreams: 1 paulinojunior_d_dr_jabo.pdf: 851713 bytes, checksum: 7cca5549d08961980d5d2bd9aeeb6c9b (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A doença renal crônica (DRC) progride de forma implacável levando o paciente à falência renal e por consequência da ativação dos mecanismos compensatórios, uma ampla porcentagem dos pacientes torna-se hipertenso. Várias alterações estão citadas na literatura e dentre elas das mais importantes são as injúrias cardiovasculares. Em virtude desses fatores, este trabalho objetivou caracterizar a Cardiomiopatia Hipertrófica Hipertensiva em cães com DRC, correlacionando o seu desenvolvimento com as lesões renais. Para este estudo foram utilizados 25 cães adultos, machos e fêmeas, com média de 10 anos de idade e de 16 kg de peso, distribuídos em dois grupos: o Grupo Controle (GC), constituído por dez cães hígidos, e o Grupo DRC (GDRC), constituído por quinze cães com Doença Renal Crônica provenientes da rotina do Hospital Veterinário “Governador Laudo Natel” da FCAV – UNESP, câmpus de Jaboticabal – SP, classificados após triagem composta por anamnese e exames clínico e laboratoriais. Foi feita uma única avaliação dos dois grupos por exames de mensuração da pressão arterial não-invasiva, radiográficos, eletrocardiográficos computadorizados, ecodopplercardiográficos, bem como por dosagens de marcadores cardíacos como Troponina I, Creatinofosfoquinase fração MB (CK-MB) e de enzimas como a Enzima Conversora de Angiotensina (ECA), Aldosterona e Renina. Os resultados desta pesquisa mostraram que os cães do GDRC têm aumento significativo (p< 0,05) da pressão arterial sistêmica, da frequência cardíaca, das concentrações da ECA, Renina e Troponina I, bem como tendência clínica de aumento concêntrico do ventrículo esquerdo, visto no ecocardiograma, aumento clínico da Aldosterona e do biomarcador CK-MB quando comparados com os cães do GC. / Chronic kidney disease (CKD) progresses relentlessly leading to renal failure. A wide range of patients become hypertensive due to the activation of compensatory mechanisms. Several alterations have been cited in the literature and, among them, the most important are the cardiovascular injuries. Considering these factors, this study aims the characterization of Hypertensive Hypertrophic Cardiomyopathy in dogs with CKD, correlating its development with the renal lesions. For this study, 25 adult dogs, with a mean age of 10 years and mean weight of 16 kg, males and females, were distributed into two groups: the control group (CG) was composed of 10 healthy dogs and the CKD group (CKDG) was composed of 15 dogs with CKD, patients of the Veterinary Hospital “Governador Laudo Natel” of FCAV – UNESP, Jaboticabal – SP, which were classified after triage consisting of anamnesis and, clinical and laboratorial exams. One single evaluation of both groups was performed by exams as non-invasive blood pressure measurement, radiographs, computerized electrocardiogram, echo-Doppler cardiogram, as well as measurement of cardiac markers as Troponin I, Creatine phosphokinase-MB (MB-CK) and enzymes as Angiotensin Converting Enzyme (ACE), Aldosterone and Renin. The results of this research shows that dogs of the CKDG have significant (p<0.05) increase in arterial pressure, cardiac frequency, ACE and Renin concentrations, as well as a clinical tendency of concentric increase in the left ventricle observed in the echocardiographic examination, and increase of biomarkers MB-CK and Troponin I, when compared to dogs of CG.

L'analyse de données d'observation de survie des patients dialysés pose le problème de la modélisation de la modalité de dialyse. Nous avons montré que l'effet associé à une modalité de dialyse sur la survie variait au cours du temps, que l'ajustement sur la variable « insuffisance rénale terminale rapidement progressive (<6 mois) » permettait de débiaiser en partie l'effet observé en faveur de la dialyse péritonéale la 1ère année après 1ère dialyse, et que l'ajustement sur la variable « inscription sur liste d'attente de transplantation rénale » permettait de débiaiser en partie l'effet observé en faveur de l'hémodialyse après la 1ère année. L'analyse en sous-groupe a montré qu'ils existaient des interactions entre l'âge, le diabète, les comorbidités cardiovasculaires et l'effet de la modalité de dialyse sur la survie. Les différents codages de la modalité de dialyse, l'utilisation de scores de propension ou d'un modèle de survie relative ne modifiaient pas ces résultats.

Orientador: Aparecido Antonio Camacho / Banca: Eduardo Moacyr Krieger / Banca: Ruthnéa Aparecida lázaro Muzzi / Banca: Aureo Evangelista Santana / Banca: Julio Carlos Canola / Resumo: A doença renal crônica (DRC) progride de forma implacável levando o paciente à falência renal e por consequência da ativação dos mecanismos compensatórios, uma ampla porcentagem dos pacientes torna-se hipertenso. Várias alterações estão citadas na literatura e dentre elas das mais importantes são as injúrias cardiovasculares. Em virtude desses fatores, este trabalho objetivou caracterizar a Cardiomiopatia Hipertrófica Hipertensiva em cães com DRC, correlacionando o seu desenvolvimento com as lesões renais. Para este estudo foram utilizados 25 cães adultos, machos e fêmeas, com média de 10 anos de idade e de 16 kg de peso, distribuídos em dois grupos: o Grupo Controle (GC), constituído por dez cães hígidos, e o Grupo DRC (GDRC), constituído por quinze cães com Doença Renal Crônica provenientes da rotina do Hospital Veterinário "Governador Laudo Natel" da FCAV - UNESP, câmpus de Jaboticabal - SP, classificados após triagem composta por anamnese e exames clínico e laboratoriais. Foi feita uma única avaliação dos dois grupos por exames de mensuração da pressão arterial não-invasiva, radiográficos, eletrocardiográficos computadorizados, ecodopplercardiográficos, bem como por dosagens de marcadores cardíacos como Troponina I, Creatinofosfoquinase fração MB (CK-MB) e de enzimas como a Enzima Conversora de Angiotensina (ECA), Aldosterona e Renina. Os resultados desta pesquisa mostraram que os cães do GDRC têm aumento significativo (p< 0,05) da pressão arterial sistêmica, da frequência cardíaca, das concentrações da ECA, Renina e Troponina I, bem como tendência clínica de aumento concêntrico do ventrículo esquerdo, visto no ecocardiograma, aumento clínico da Aldosterona e do biomarcador CK-MB quando comparados com os cães do GC. / Abstract: Chronic kidney disease (CKD) progresses relentlessly leading to renal failure. A wide range of patients become hypertensive due to the activation of compensatory mechanisms. Several alterations have been cited in the literature and, among them, the most important are the cardiovascular injuries. Considering these factors, this study aims the characterization of Hypertensive Hypertrophic Cardiomyopathy in dogs with CKD, correlating its development with the renal lesions. For this study, 25 adult dogs, with a mean age of 10 years and mean weight of 16 kg, males and females, were distributed into two groups: the control group (CG) was composed of 10 healthy dogs and the CKD group (CKDG) was composed of 15 dogs with CKD, patients of the Veterinary Hospital "Governador Laudo Natel" of FCAV - UNESP, Jaboticabal - SP, which were classified after triage consisting of anamnesis and, clinical and laboratorial exams. One single evaluation of both groups was performed by exams as non-invasive blood pressure measurement, radiographs, computerized electrocardiogram, echo-Doppler cardiogram, as well as measurement of cardiac markers as Troponin I, Creatine phosphokinase-MB (MB-CK) and enzymes as Angiotensin Converting Enzyme (ACE), Aldosterone and Renin. The results of this research shows that dogs of the CKDG have significant (p<0.05) increase in arterial pressure, cardiac frequency, ACE and Renin concentrations, as well as a clinical tendency of concentric increase in the left ventricle observed in the echocardiographic examination, and increase of biomarkers MB-CK and Troponin I, when compared to dogs of CG. / Doutor

La transplantation rénale reste le traitement de choix du stade terminal la maladie rénale chronique. Malgré la diminution très significative de l'incidence du rejet aigu à médiation cellulaire (ACR), la survie à long terme des greffons rénaux reste relativement stable probablement à cause de l'augmentation du rejet à médiation humorale. Dans cette thèse, nous avons exploré deux objectifs de l'analyse moléculaire au cours de la transplantation rénale dont les biomarqueurs font partie intégrante : la prédiction de l'épisode de rejet aigu avant même l'apparition des lésions histologiques et l'amélioration de nos connaissances sur la physiopathologie des mécanismes immunologiques afin de pouvoir adapter le mieux possible le traitement immunosuppresseur.Dans un premier travail clinique préliminaire à la recherche de biomarqueurs, nous avons analysé dans une cohorte rétrospective de 87 patients, les facteurs de risque indépendants de perte du greffon rénal après un épisode de rejet aigu à médiation humorale (AMR) C4d positif. L'analyse par régression de Cox a retrouvé deux deux facteurs de risque : le niveau initial de dégradation de la fonction du greffon rénal et la présence concomittante d'un rejet aigu à médiation cellulaire. Dans un deuxième travail, nous avons exploré la possibilité d'utiliser des biomarqueurs non invasifs plutôt que la biopsie du greffon rénal chez des patients avec dysfonction aigue du greffon, situation à risque de dysfonction chronqiue du greffon rénal. Nous avons mesuré le niveau d'expression urinaire de 26 ARN messagers préselectionnés chez 84 transplantés rénaux avec dysfonction aigue du greffon, 32 nécrose tubulaire aigue, 26 ACR et 26 AMR Puis par une analyse discriminante suivie d'une validation croisée, nous avons découvert et validé une combinaison linéaire de six ARNm CD3e, CD105, TLR4, CD14, le facteur B du complément et la vimentine différentiant efficacement le rejet aigu de la nécrose tubulaire aigue. Cette combinaison linéaire permet d'épargner un nombre significatif de biopsies du greffon non indispensables. Puis, par la même technique, nous avons découvert et validé une nouvelle combinaison linéaire d'ARNm CD3e, CD105, CD14, CD46, et l'ARNr 18S pouvant différentier efficacement l'ACR de l'AMR. A l'avenir ces signatures pourraient diminuer le recours à la réalisation d'une biopsie du greffon puis une aide au diagnostic précoce des épisodes de rejets aigus. Dans un troisième travail, nous avons analysé le phénotype lymphocytaire B de patients transplantés rénaux traités par anticalcineurines (CNI) (N=12) et belatacept (N=13), immunosuppresseur inhibiteur de la costimulation. Les patients traités par belatacept ont une meilleure survie à long terme que ceux traités par CNI. Chez les patients traités par belatacept, nous avons retrouvé un phénotype B particulier avec une augmentation significative des lymphocytes B et des lymphocytes B transitionnels CD19+ CD24hi CD38hi et CD19+ IgDhi CD38hi CD27 potentiellement régulateurs par rapport aux patients traités par CNI. Le niveau d'expression de l'ARNm de BAFF et de BAFF-R dans les PBMCs était significativement plus bas chez les patients traités par belatacept. Nos résultats pourraient expliquer en partie les meileurs résultats cliniques observés chez les patients traités par belatacept après transplantation rénale.En conclusion, au cours de cette thèse, nous avons évalué l'intérêt des biomarqueurs, dans deux domaines, la recherche de facteurs pronostiques et diagnostiques du rejet aigu à médiation humorale par l'analyse d'une cohorte clinique et du transcriptome urinaire d'une partie de cette cohorte et l'analyse des mécanismes physiopathologiques au cours de la tolérance induite par le belatacept. Nos résultats méritent d'être confirmés dans des cohortes indépendantes de patients avant leur utilisation en pratique clinique courante et l'évaluation de leur impact sur la survie des greffons rénaux. / Kidney transplantation remains the best treatment in advanced chronic kidney disease. Acute T-cell mediated rejection (ACR) decreased significantly but long-term kidney allograft survival did not increase significantly these last ten years. Antibody-mediated rejection is probably the main part of the problem. In this work, we explored two ways of the molecular analysis of kidney transplant, including biomarkers: prediction of rejection and study of the mechanisms of immunosuppressiv agents within kidney transplantation.The first one, a preliminary clinical work, identified in a retrospective cohort of 87 for-cause biopsies with C4d positive acute antibody-mediated rejection (AMR) independant risk factors for renal allograft failure after the AMR. The Cox regression analysis identified that concurrent ACR and estimated glomerular filtration rate are independent risk factors for allograft loss. The second one explored how noninvasive tests to differentiate the basis for acute dysfunction of the kidney allograft could replace invasive allograft biopsy. We measured absolute levels of 26 prespecified mRNAs in urine samples collected from kidney graft recipients at the time of for-cause biopsy for acute allograft dysfunction. We profiled 52 urine samples from 52 patients with biopsy specimens indicating acute rejection (26 ACR and 26 AMR) and 32 urine samples from 32 patients with acute tubular injury (ATI) without acute rejection. A stepwise quadratic discriminant analysis ofmRNA measures identified a linear combination ofmRNAs for CD3e, CD105, TLR4, CD14, complement factor B, and vimentin that distinguishes acute rejection from ATI; 10-fold cross-validation of the six-gene signature yielded an estimate of the area under the curve of 0.92 (95% CI, 0.86 to 0.98). In a decision analysis, the sixgene signature yielded the highest net benefit across a range of reasonable threshold probabilities for biopsy. Next, among patients diagnosed with acute rejection, a similar statistical approach identified a linear combination ofmRNAs for CD3e, CD105, CD14, CD46, and 18S rRNA that distinguishes ACR from AMR, with a cross-validated estimate of the area under the curve of 0.81 (95% CI, 0.68 to 0.93). Incorporation of these urinary cell mRNA signatures in clinical decisions may reduce the number of biopsies in patients with acute dysfunction of the kidney allograft. In the third one, we analyzed B cell phenotype in kidney transplant recipients treated with the costimulation blocker belatacept and compared them to recipients treated with calcineurin inhibitors (CNI). Phase III clinical studies have shown that patients kidney treated belatacept exhibited a better renal allograft function and lower donor-specific anti-HLA immunization when compared to recipients treated with CNI. Thirteen patients treated with belatacept and 12 with CNI were phenotyped. In belatacept group, the frequency and absolute number of transitional B cells as defined by both phenotypes: CD19+ CD24hi CD38hi and CD19+ IgDhi CD38hi CD27-, as well as naïve B cells were significantly higher compared with CNI group. B cell activating factor (BAFF) and BAFF receptor mRNA levels were significantly lower in belatacept group than in CNI group. These results show for the first time that belatacept influences B cell compartment by favoring the occurrence of transitional B cells with potential regulatory properties, as described in operational tolerant patients. This role may explain the lower alloimmunization rate observed in belatacept-treated patients.To conclude, we evaluated biomarkers analysis within two ways, acute antibody-mediated rejection prognosis and diagnosis with a clinical cohort and urinary transcriptomic analysis and mechanisms of action of belatacept induced tolerance. Our results need to be validated in an independent cohort before to be integrated in clinical decision and evaluation of their impact on long term graft survival.

Veröffentlichung der Dissertation im Rahmen des Promotionsverfahrens. Kumulative Promotion zum Thema renaler und kardialer Nebenwirkungen nach anti-VEGF-Behandlung. Case reports von Patienten mit refraktären Schilddrüsenkarzinomen und möglicher Nebenwirkungen nach TKI-Behandlung.