Orientador : Luiz A. K. Bittencourt / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-19T04:25:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bastos_Avelino_D.pdf: 2631154 bytes, checksum: 9233285d7d051056bb10d316a456b9e1 (MD5) Previous issue date: 1994 / Resumo: O objetivo do trabalho é analisar a ocorrência de isquemia miocárdica na cardiopatia chagásica crbnica. Cinquenta e dois pacientes portadores da forma cronica da doença de Chagas, submetidos ao teste de esforço, que apresentaram testes sugestivos de isquemia miocárdica, foram comparados com 21 pacientes chagásicos que apresentaram resultados normais. Foram analisados 24 paràmetros, que poderiam influenciar no resultado...Observação: O resumo, na integra, podera ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: The present study analyzed the frequency of myocardial ischemia in individuaIs with chronic chagasic cardiomyopathy. Fifty-two patients with chronic Chagas' disease who had exercise test results indicative of myocardial ischemia were compared with 21 patients having Chagas' disease but whose test results were normal. Twenty -four parameters which could influence the results "'lere analyzed...Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertations / Doutorado / Doutor em Medicina

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:31:10Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-02-01Bitstream added on 2014-06-13T19:01:34Z : No. of bitstreams: 1 paulinojunior_d_dr_jabo.pdf: 851713 bytes, checksum: 7cca5549d08961980d5d2bd9aeeb6c9b (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A doença renal crônica (DRC) progride de forma implacável levando o paciente à falência renal e por consequência da ativação dos mecanismos compensatórios, uma ampla porcentagem dos pacientes torna-se hipertenso. Várias alterações estão citadas na literatura e dentre elas das mais importantes são as injúrias cardiovasculares. Em virtude desses fatores, este trabalho objetivou caracterizar a Cardiomiopatia Hipertrófica Hipertensiva em cães com DRC, correlacionando o seu desenvolvimento com as lesões renais. Para este estudo foram utilizados 25 cães adultos, machos e fêmeas, com média de 10 anos de idade e de 16 kg de peso, distribuídos em dois grupos: o Grupo Controle (GC), constituído por dez cães hígidos, e o Grupo DRC (GDRC), constituído por quinze cães com Doença Renal Crônica provenientes da rotina do Hospital Veterinário “Governador Laudo Natel” da FCAV – UNESP, câmpus de Jaboticabal – SP, classificados após triagem composta por anamnese e exames clínico e laboratoriais. Foi feita uma única avaliação dos dois grupos por exames de mensuração da pressão arterial não-invasiva, radiográficos, eletrocardiográficos computadorizados, ecodopplercardiográficos, bem como por dosagens de marcadores cardíacos como Troponina I, Creatinofosfoquinase fração MB (CK-MB) e de enzimas como a Enzima Conversora de Angiotensina (ECA), Aldosterona e Renina. Os resultados desta pesquisa mostraram que os cães do GDRC têm aumento significativo (p< 0,05) da pressão arterial sistêmica, da frequência cardíaca, das concentrações da ECA, Renina e Troponina I, bem como tendência clínica de aumento concêntrico do ventrículo esquerdo, visto no ecocardiograma, aumento clínico da Aldosterona e do biomarcador CK-MB quando comparados com os cães do GC. / Chronic kidney disease (CKD) progresses relentlessly leading to renal failure. A wide range of patients become hypertensive due to the activation of compensatory mechanisms. Several alterations have been cited in the literature and, among them, the most important are the cardiovascular injuries. Considering these factors, this study aims the characterization of Hypertensive Hypertrophic Cardiomyopathy in dogs with CKD, correlating its development with the renal lesions. For this study, 25 adult dogs, with a mean age of 10 years and mean weight of 16 kg, males and females, were distributed into two groups: the control group (CG) was composed of 10 healthy dogs and the CKD group (CKDG) was composed of 15 dogs with CKD, patients of the Veterinary Hospital “Governador Laudo Natel” of FCAV – UNESP, Jaboticabal – SP, which were classified after triage consisting of anamnesis and, clinical and laboratorial exams. One single evaluation of both groups was performed by exams as non-invasive blood pressure measurement, radiographs, computerized electrocardiogram, echo-Doppler cardiogram, as well as measurement of cardiac markers as Troponin I, Creatine phosphokinase-MB (MB-CK) and enzymes as Angiotensin Converting Enzyme (ACE), Aldosterone and Renin. The results of this research shows that dogs of the CKDG have significant (p<0.05) increase in arterial pressure, cardiac frequency, ACE and Renin concentrations, as well as a clinical tendency of concentric increase in the left ventricle observed in the echocardiographic examination, and increase of biomarkers MB-CK and Troponin I, when compared to dogs of CG.

Vários aspectos fisiopatogênicos da cardiomiopatia chagásica crônica (CCC) ainda carecem de elucidação, principalmente os mecanismos que determinam o aparecimento da lesão miocárdica crônica apenas em fase bastante tardia, 2 a 3 décadas após a fase aguda da doença. Evidências experimentais e clínicas apontam para uma participação da isquemia microvascular neste processo lento de progressão da cardiomiopatia. Defeitos de perfusão miocárdica (DP) são frequentes na CCC, mas as alterações teciduais associadas e seu significado fisiopatológico ainda não são claros. Neste cenário, o emprego do modelo experimental em hamster que reproduz a fase crônica da CCC após 6 meses da infecção, poderia fornecer observações valiosas sobre esses mecanismos fisiopatogênicos. Dessa forma, o presente estudo objetivou empregar imagens in vivo para investigar a correlação entre as alterações de perfusão com a gravidade da disfunção miocárdica na CCC assim como as alterações histopatológicas subjacentes em modelo experimental em hamsters. Para tanto, hamsters sírios fêmeas (n=60) foram infectados com 3,5x 104 ou 105 formas tripomastigotas sanguíneas de T. cruzi (cepa Y) enquanto um grupo de animais (n=8) recebeu inóculo de salina. Os animais foram investigados após 6 ou 10 meses de infecção, empregando-se imagens in vivo da perfusão miocárdica com SPECT-Sestamibi-Tc99m de alta resolução e da função sistólica segmentar e global do ventrículo esquerdo (VE) com Ecocardiograma 2D. Procedeu-se à análise histológica para quantificação regional de intensidade de inflamação, extensão de fibrose e densidade microvascular. Utilizou-se segmentação do VE em 13 segmentos para todos os métodos de análise. Dos 34 animais infectados que sobreviveram ao final do estudo, 10 (29%) apresentaram fração de ejeção (FE) reduzida (48,5±11,4%) em relação aos controles (82,4±5,5%), p<0,0001. Entre os 24 animais com FE preservada (82,9±5,5%, p>0,05 em comparação ao controle), 8 (33%) apresentavam alterações de mobilidade parietal segmentar (MPS) que predominaram nos segmentos apicais, inferiores e póstero-laterais. Os animais com FE rebaixada apresentaram maior intensidade de inflamação quando comparados a todos os outros animais, maior extensão de fibrose somente quando comparados aos animais controles, mas semelhante densidade microvascular. O escore de MPS correlacionou-se com a FE (r=-0,60; p=0,0002), com a inflamação (r=0,53 - p=0,0014), mas não exibiu correlação com a fibrose (r=0,25 - p=0,16) e densidade microvascular (r=0,24; p=0,17). Defeitos perfusionais (DP) estavam presentes em 17 (50%) dos animais infectados e não apresentaram correlação topográfica com fibrose transmural. Os animais com perfusão alterada, quando comparados aos animais sem DP, exibiram menor FE (65±21 e 81±9%, p<0,01), maior inflamação (172,8±89 e 111,5±54n/mm²; p=0,04), maior escore de MPS (1,44±0,5 e 1,04±0,05; p=0,003), mas semelhante extensão de fibrose (8,4±3,9; 6,6±3,2%/mm2; p=0,06) e densidade dos vasos da microcirculação (0,69±0,5 e 0,57±0,2%/mm2; p= 0,6). Observou-se associação topográfica significativa entre presença de DP e alteração de MPS (p<0,01). De todos os segmentos analisados (n=438), aqueles exibindo alteração de MPS em comparação aos com MPS normal, apresentaram maior fibrose (9,34±5,7 e 7±6,3%/mm2, p<0,0001); maior inflamação (218±111,6 e 124,5±84,8n/mm², p<0,0001), mas semelhante densidade de microvasos (0,72±0,66 e 0,62±0,38%/mm2, p=0,89). Os segmentos com DP quando comparados aos segmentos sem defeitos mostraram maior inflamação (175,8±145; 111,6±69,2n/mm²; p=0,001), maior escore de MPS (1,65±0,6; 1,1±0,4; p<0,0001), entretanto com semelhante extensão de fibrose (10,5±18,6; 7,4±6,2%/mm2; p=0,37) e de densidade microvascular (0,72±0,64; 0,63±0,5%/mm2; p=0,38). Os resultados mostram que as alterações da MPS são frequentes, ocorrendo em animais com desempenho global ainda preservado. Os DP em CCC são topograficamente correlacionados a alterações inflamatórias que são intensas o suficiente para promover disfunção sistólica regional e global do VE. O fato destes distúrbios não serem devidos à fibrose transmural abre a possibilidade de que as intervenções terapêuticas destinadas a reduzir o grau de inflamação do miocárdio e/ou da hipoperfusão possam se acompanhar de recuperação da função sistólica cardíaca e impactar favoravelmente na história natural da CCC. / Several pathophysiological aspects of chronic Chagas cardiomyopathy still need elucidation, specially the mechanisms that determine the development of chronic myocardial injury, 2-3 decades after the acute phase of the disease. Experimental and clinical evidence suggest the participation of microvascular ischemia in this slow progression of cardiomyopathy. Myocardial perfusion defects (PD) are frequent in CCC, but its underlying tissue changes and pathophysiologic mechanisms are unclear. In this scenario, the use of experimental hamster model that reproduces the chronic phase of the CCC after 6 months of infection, would provide valuable insights into the pathophysiological mechanisms. Therefore, the present study aimed to employ in vivo images to investigate the presence of perfusion changes and its correlation with left ventricular systolic dysfunction and underlying histopathological changes in an experimental model in hamsters. For this purpose, female Syrian hamsters (n=60) were infected with 3,5x 104 or 105 trypomastigotes forms of T. cruzi (Y-strain) while a group of animals (n=8) has received saline inoculum. The animals were investigated after 6 or 10 months infection, employing in vivo high-resolution Sestamibi-Tc-99m-SPECT imaging of myocardial perfusion and segmental and global systolic function of the left ventricle (LV) with 2D echocardiography. Histological analysis was performed to quantify regional intensity inflammation, extension of fibrosis and microvascular density. Were used 13 segments for LV segmentation for all imaging methods. Among the 34 infected animals who survived at the end of the study, 10 (29%) showed reduced ejection fraction (EF) (48,5±11,4%) compared to controls (82,4±5,5%), p<0,0001. Among the 24 animals with preserved EF (82,9±5,5%, p>0,05 compared to controls), 8 (33%) showed abnormal segmental wall motion (SWM) that predominated in the apical, inferior and posterolateral. Animals with reduced EF showed more intensive inflammation compared to other animals, greater extension of fibrosis only when compared to controls, but similar microvascular density. The score of SWM correlated with the EF (r=-0,60; p=0,0002), with inflammation (r=0,53 - p=0,0014), but showed no correlation with fibrosis (r=0,25 - p=0,16) and microvascular density (r=0,24; p=0,17). PD were present in 17 (50%) infected animals and showed no topographic correlation with transmural scar. Animals with altered perfusion, compared to animals without PD, exhibited lower EF (65±21 and 81±9%, p<0,01), more intense inflammation (172,8±89 and 111,5±54n/mm²; p=0,04), higher score of SWM (1,44±0,5 and 1,04±0,05; p=0,003), but similar extension of fibrosis (8,4±3,9; 6,6±3,2%/mm2; p=0,06) and microvascular density (0,69±0,5 and 0,57±0,2%/mm2; p= 0,6). There was significant topographic association between the presence of PD and abnormal SWM (p<0,01). Of all segments analyzed (n=438), those showing change in SWM compared with the normal SWM, showed more fibrosis (9,34±5,7 and 7±6,3%/mm2, p<0,0001); more intense inflammation (218±111,6 and 124,5±84,8n/mm², p<0,0001), but similar microvascular density (0,72±0,66 and 0,62±0,38%/mm2, p=0,89). The segments with PD compared to segments without defects showed more intense inflammation (175,8±145; 111,6±69,2n/mm²; p=0,001), higher score of SWM (1,65±0,6; 1,1±0,4; p<0,0001), however with similar extension of fibrosis (10,5±18,6; 7,4±6,2%/mm2; p=0,37) and microvascular density (0,72±0,64; 0,63±0,5%/mm2; p=0,38). The results show that changes in SWM are frequent, occurring in animals with global performance still preserved. The PD in experimental CCC are topographically correlated with inflammatory changes that are intense enough to enough to cause wall motion impairment. The fact that these derangements are not due to fibrosis opens the possibility that therapeutic interventions aimed at reducing the degree of myocardial inflammation and/or hypoperfusion may favorably impact on the natural history of this model of experimental CCC.

O polimorfismo de inserção/deleção (I/D) do gene da enzima de conversão da angiotensina I foi estudado em coorte de sobreviventes de 333 portadores de insuficiência cardíaca, de idades entre 13 e 68 (43,3 ± 10,5) anos, 262 (78,7%) dos quais eram homens e 71 (21,3%) mulheres. O grupo controle foi constituído de 807 doadores voluntários de sangue com idades entre 18 e 60 (31,5 ± 9,3) anos, 557 (69%) dos quais eram homens e 250 (31%) mulheres. A insuficiência cardíaca foi atribuída à cardiomiopatia dilatada idiopática em 125 (37,6%) pacientes. Nos demais pacientes as etiologias foram: a cardiomiopatia insquêmica em 63 (18,9%), a cadriomiopatia da doença de Chagas em 58 (17,4%), a cardiomiopatia hipertensiva em 41 (12,3%), a cardiomiopatia alcoólica 24 (7,2%), a cardiomiopatia valvar em 11 (3,3%) e a cardiomiopatia periparto em 11 (3,3%). A determinação dos genótipos associados ao polimorfismo I/D foi realizada pela reação em cadeia da polimerase. Foram estudadas a distribuição dos genótipos entre os indivíduos do grupo controle e os pacientes e as prováveis associações do polimorfismo I/D com diferentes variáveis clínicas e com a evolução. Essas análises foram realizadas de acordo com o padrão de herança genética atribuído ao alelo D (co-dominante, recessivo ou dominante). Na análise estatística foram utilizados o teste do qui-quadrado, o teste t-Student, a análise de variância (ANOVA), o método de Kaplan-Meier, o teste log-rank e a regressão de Cox. A freqüência do genótipo DD foi menor no grupo de pacientes, considerando-se o caráter recessivo atribuído ao alelo D (p=0,034). Os portadores do genótipo DD apresentaram maior média de valores do diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo determinado pelo ecocardiograma, quando foi atribuído caráter recessivo ao alelo D (p=0,031). O intervalo decorrido do nascimento até o aparecimento dos sintomas foi menor nos portadores do genótipo DD com cardiomiopatia alcoólica, ao ser atribuído caráter recessivo ao alelo D (p=0,033). O intervalo entre o nascimento e o aparecimento dos sintomas foi menor nos portadores do genótipo DD com cardiomiopatia hipertensiva, quando foi atribuído caráter co-dominante (p=0,048) ou recessivo (p=0,024) ao alelo D. Os portadores do genótipo DD apresentaram maior mortalidade após os 50 anos, ao ser atribuído caráter co-dominante (p=0,007) ou recessivo (p=0,002) ao alelo D. As variáveis independentes relacionadas com a maior mortalidade após os 50 anos de idade, ao ser atribuído caráter recessivo ao alelo D, foram: a idade (p<0,001), o genótipo DD (p=0,003), o diabetes melito (p=0,003) e a doença de Chagas (p=0,005). Atribuindo-se caráter co-dominante ao alelo D, as variáveis independentes relacionadas com maior mortalidade foram: a idade (p<0,001), a doença de Chagas (p=0,004), o diabetes melito (p=0,005) e o genótipo DD (p=0,015). Os resultados obtidos permitem sugerir que o genótipo DD está associado com maior morbidade e mortalidade em determinados grupos de pacientes com insuficiência cardíaca. / Insertion/deletion (I/D) polymorphism of the angiotensin I- converting enzyme gene was studied in a cohort of survivors of 333 patients with heart failure of different etiologies and in a control group of 807 volunteer blood donors. The age of the patients ranged from 13 to 68 (43,3 ± 10,5) years, 262 (78.7%) were men and 71 (21.3%) women. The age of the control group ranged from 18 to 60 (31,5 ± 9,3) years, 557 (69%) were men and 250 (31%) women. Idiopathic dilated cardiomyopathy was diagnosed in 125 (37.6%), ischemic cardiomyopathy in 63 (18.9%), Chagas\' disease cardiomyopathy in 58 (17.4%), hypertensive cardiomyopathy in 41 (12.3%), alcoholic cardiomyopathy in 24 (7.2%), valvular cardiomyopathy in 11 (3.3%) and peripartum cadiomyopathy in 11 (3.3%). The genotypes associated with the I/D polymorphism were determined by polymerase chain reaction. The distribution of the genotypes was determined in the control and patient groups as well the possible associations of the I/D polymorphism with clinical variables and the evolution. The chi-square test, the t-Student test, the analysis of variance (ANOVA), the Kaplan-Meire method, the log-rank test and Cox regression were used in the statistical analysis. The DD genotype was less frequent in patients, assuming a recessive effect of the D allele (p=0,0034). The left ventricular en-systolic diameter by echocardiography was higher in patients with the DD genotype, .... And the DD genotype, assuming a recessive effect of the D allele (p=0,033). The time elapsed until the onset of symptoms was shorter in patients with hypertensive cardiomyopathy and the DD genotype, assuming a codominant (p=0,048) or recessive (p=0.024) effect of the D allele. Patients older than 50 years with the DD genotype showed increased mortality, assuming a codominant (p=0,007) or recessive (p=0,002) effect of the D allele. The independent variables associated with increased mortality in patients older than 50 years were: age (p<0,001), the DD genotype (p=0,003), diabetes mellitus (p=0,003) and Chagas\' disease (p=0,005), assuming a recessive effect of the D allele. Assuming a codominant effect of the D allele, the independent variables associated with increased mortality in patients older than 50 years were: age (p<0,001), Chagas\' disease (p=0,004), diabetes mellitus (p=0,005) and the Dd genotype (p=0,015). These results suggest that the DD genotype may be associated with higher morbidity and mortality in some groups of patients with heart failure.

Fundamento: Distúrbios da perfusão miocárdica (DPM) é um achado comum na cardiomiopatia chagásica crônica (CCC), mas não é claro se essas alterações podem preceder a progressão da disfunção sistólica e da lesão tecidual fibrosante do ventrículo esquerdo (VE). Nós investigamos a evolução temporal das alterações da perfusão miocárdica e suas correlações com a disfunção sistólica e histopatologia do VE em um modelo experimental de CCC. Métodos: Foram estudados Hamsters sírios fêmeas (n=40) infectados com 3,5x104 formas tripomastigotas sanguíneas de T. cruzi (cepa Y) e seus respectivos controles (n=12). Os animais sobreviventes (controles, n= 10; infectados, n= 22) foram submetidos aos exames de imagem in vivo 2, 4, 6, 8 e 10 meses após a infecção. SPECT de alta resolução com 99mTcsestamibi foi utilizada para avaliar o tamanho do DPM pela construção de mapas polares considerando como limiar de captação as contagens abaixo de 50% em relação ao pixel de máxima contagem. A função e morfologia do VE foram avaliadas pelo ecocardiograma-2D. As medidas obtidas foram a fração de ejeção (FEVE) e os diâmetros sistólico e diastólico do ventrículo esquerdo (DSVE e DDVE). Os animais foram submetidos a imagens de PET para avaliação de viabilidade e inflamação miocárdica com 18F-FDG 10 meses após infecção. As imagens de PET foram co-registradas com as imagens de SPECT. A análise histopatológica incluiu a quantificação da intensidade de inflamação e da extensão de fibrose. A avaliação das diferenças entre os dois grupos ao longo do tempo foi realizada por meio da análise de variância (ANOVA) para modelos mistos de medidas repetidas. Adicionalmente, foi realizada uma análise de variância (ANOVA) considerando animais controles e dois subgrupos de animais infectados (com e sem disfunção do VE). Resultados: Na análise de variância para modelos mistos, não foi observada diferença significativa no comportamento da FEVE entre os grupos ao longo do tempo (valor-p da interação grupos#tempo= 0,06). Houve aumento progressivo do DSVE (valor-p da interação grupos#tempo< 0,001), do DDVE (valor-p da interação grupos#tempo< 0,001) e dos DPM (valor-p da interação grupos#tempo= 0,03) nos animais infectados com a diferença nessas variáveis sendo observada a partir de 8m pós-infecção. Dos animais infectados sobreviventes até o final do estudo, 8 de 22 (36%) apresentaram queda significativa da FEVE após 8 (%; 60±11 vs 70±3 vs 70±5, p=0,007) e 10 (%; 54±9 vs 70±3 vs 70±3, p<0,0001) meses de infecção quando comparados aos animais controles e animais infectados sem disfunção sistólica do VE, respectivamente. Entretanto, nesse subgrupo de animais, a deterioração da perfusão foi significativa a partir de 6 meses de infecção. Os DPM em fases mais precoces se correlacionaram com a FEVE, com os diâmetros do VE tardios e com a fibrose miocárdica. Além disso, o DPM no 6º mês se correlacionou com queda da FEVE do 6º para o 10º mês após infecção (r= 0,56, p=0,0008). DPM ocorreram em frequência e topografia comparável a doença humana, em regiões de miocárdio viável e topograficamente correlacionados com maior captação regional de 18F-FDG sugerindo correlação entre a inflamação e a deterioração da perfusão miocárdica, confirmada pelo estudo histológico.Conclusão: Defeitos de perfusão em repouso precede o desenvolvimento e se correlaciona com a deterioração ulterior da disfunção sistólica e da lesão tecidual do VE na CCC experimental. DPM foi topograficamente associado a captação elevada de 18F-FDG sugerindo correlação entre a inflamação e a deterioração da perfusão miocárdica. Nossos resultados sugerem que DPM pode ser um marcador substituto de inflamação miocárdica na CCC levantando a possibilidade da utilização de imagens de perfusão na estratificação de risco e monitorização da evolução dessa doença miocárdica. / Background: Myocardial perfusion defects (MPD) is a common finding in Chronic Chagas cardiomyopathy (CCC), but it is unclear if the perfusion late derangement can precede the left ventricular (LV) systolic dysfunction and fibrosis. We investigated the time-course of myocardial perfusion changes and the correlation with the histology and the progression of LV systolic dysfunction in an experimental model of CCC. Methods: The study included 40 female Syrian hamsters infected with 3.5x104 trypomastigotes forms of T. cruzi Y-strain and their respective controls (n=10). Surviving animals (22 infected and 10 controls) were submitted to in vivo imaging 2, 4, 6, 8 and 10- months afterwards. Rest high-resolution SPECT imaging using 99mTc-sestamibi was used to assess MPD extension that was analyzed by using polar maps considering the threshold <50% uptake compared to the maximum. The left ventricular ejection fraction (LVEF) and the systolic and diastolic diameter (LVSD and LVDD) were assessed by using 2Dechocardiogram. The animals underwent PET imaging using 18F-FDG for assessment of myocardial viability and inflammation. Histological analysis included quantification of myocardial inflammation intensity and fibrosis extension. Two way ANOVA was used for mixed models of repeated measured between two groups over the time. Additionally, one way ANOVA was used for three groups regarding the myocardial involvement within infected animals. Results: The two way ANOVA did not reveal difference in the LVEF between the groups over the time (p-value of interaction groups#time= 0.06). LVSD, LVDD and MPD presented progressive increase in infected animals (p-value of interaction groups#time< 0.05) and the differences were observed from 8 months after infection. Eight out of 22 (36%) surviving infected animals showed significant LV ejection fraction (LVEF) deterioration after 8-months (%; 60±11 vs 70±3 vs 70±5, p=0.007) and 10-months (%; 54±9 vs 70±3 vs 70±3, p<0.0001) compared to control and infected animals without systolic disfunction, respectively. However, MPD in infected animals showing LV systolic disfunction displayed significant progressive deterioration 6 monts after infection. Early stages of MPD correlated with the late values of LVEF, LVSD, LVDD and myocardial fibrosis. Moreover, MPD at 6-months correlated with the LVEF decrease from 6 to 10 months after infection (r= 0,56, p=0,0008). MPD exhibited frequency and topographic similarities with human CCC. Also, MPD correspond to metabolically viable myocardium and correlates topographically with higher 18F-FDG uptake suggesting MPD due to myocardial inflammation which was confirmed by histologic analysis. Conclusions: Rest MPD precedes the development and correlates with the ulterior fibrosis and deterioration of LV systolic dysfunction in experimental CCC. The MPD was topographically associated with elevated 18F-FDG uptake, suggesting a correlation between inflammation and the myocardial perfusion derangement. Our findings suggest that MPD maybe a surrogated marker of myocardial inflammation in CCC and raise the possibility of using perfusion imaging for risk stratification and monitoring the course of this myocardial disease.

Fundamento: Distúrbios da perfusão miocárdica (DPM) é um achado comum na cardiomiopatia chagásica crônica (CCC), mas não é claro se essas alterações podem preceder a progressão da disfunção sistólica e da lesão tecidual fibrosante do ventrículo esquerdo (VE). Nós investigamos a evolução temporal das alterações da perfusão miocárdica e suas correlações com a disfunção sistólica e histopatologia do VE em um modelo experimental de CCC. Métodos: Foram estudados Hamsters sírios fêmeas (n=40) infectados com 3,5x104 formas tripomastigotas sanguíneas de T. cruzi (cepa Y) e seus respectivos controles (n=12). Os animais sobreviventes (controles, n= 10; infectados, n= 22) foram submetidos aos exames de imagem in vivo 2, 4, 6, 8 e 10 meses após a infecção. SPECT de alta resolução com 99mTcsestamibi foi utilizada para avaliar o tamanho do DPM pela construção de mapas polares considerando como limiar de captação as contagens abaixo de 50% em relação ao pixel de máxima contagem. A função e morfologia do VE foram avaliadas pelo ecocardiograma-2D. As medidas obtidas foram a fração de ejeção (FEVE) e os diâmetros sistólico e diastólico do ventrículo esquerdo (DSVE e DDVE). Os animais foram submetidos a imagens de PET para avaliação de viabilidade e inflamação miocárdica com 18F-FDG 10 meses após infecção. As imagens de PET foram co-registradas com as imagens de SPECT. A análise histopatológica incluiu a quantificação da intensidade de inflamação e da extensão de fibrose. A avaliação das diferenças entre os dois grupos ao longo do tempo foi realizada por meio da análise de variância (ANOVA) para modelos mistos de medidas repetidas. Adicionalmente, foi realizada uma análise de variância (ANOVA) considerando animais controles e dois subgrupos de animais infectados (com e sem disfunção do VE). Resultados: Na análise de variância para modelos mistos, não foi observada diferença significativa no comportamento da FEVE entre os grupos ao longo do tempo (valor-p da interação grupos#tempo= 0,06). Houve aumento progressivo do DSVE (valor-p da interação grupos#tempo< 0,001), do DDVE (valor-p da interação grupos#tempo< 0,001) e dos DPM (valor-p da interação grupos#tempo= 0,03) nos animais infectados com a diferença nessas variáveis sendo observada a partir de 8m pós-infecção. Dos animais infectados sobreviventes até o final do estudo, 8 de 22 (36%) apresentaram queda significativa da FEVE após 8 (%; 60±11 vs 70±3 vs 70±5, p=0,007) e 10 (%; 54±9 vs 70±3 vs 70±3, p<0,0001) meses de infecção quando comparados aos animais controles e animais infectados sem disfunção sistólica do VE, respectivamente. Entretanto, nesse subgrupo de animais, a deterioração da perfusão foi significativa a partir de 6 meses de infecção. Os DPM em fases mais precoces se correlacionaram com a FEVE, com os diâmetros do VE tardios e com a fibrose miocárdica. Além disso, o DPM no 6º mês se correlacionou com queda da FEVE do 6º para o 10º mês após infecção (r= 0,56, p=0,0008). DPM ocorreram em frequência e topografia comparável a doença humana, em regiões de miocárdio viável e topograficamente correlacionados com maior captação regional de 18F-FDG sugerindo correlação entre a inflamação e a deterioração da perfusão miocárdica, confirmada pelo estudo histológico.Conclusão: Defeitos de perfusão em repouso precede o desenvolvimento e se correlaciona com a deterioração ulterior da disfunção sistólica e da lesão tecidual do VE na CCC experimental. DPM foi topograficamente associado a captação elevada de 18F-FDG sugerindo correlação entre a inflamação e a deterioração da perfusão miocárdica. Nossos resultados sugerem que DPM pode ser um marcador substituto de inflamação miocárdica na CCC levantando a possibilidade da utilização de imagens de perfusão na estratificação de risco e monitorização da evolução dessa doença miocárdica. / Background: Myocardial perfusion defects (MPD) is a common finding in Chronic Chagas cardiomyopathy (CCC), but it is unclear if the perfusion late derangement can precede the left ventricular (LV) systolic dysfunction and fibrosis. We investigated the time-course of myocardial perfusion changes and the correlation with the histology and the progression of LV systolic dysfunction in an experimental model of CCC. Methods: The study included 40 female Syrian hamsters infected with 3.5x104 trypomastigotes forms of T. cruzi Y-strain and their respective controls (n=10). Surviving animals (22 infected and 10 controls) were submitted to in vivo imaging 2, 4, 6, 8 and 10- months afterwards. Rest high-resolution SPECT imaging using 99mTc-sestamibi was used to assess MPD extension that was analyzed by using polar maps considering the threshold <50% uptake compared to the maximum. The left ventricular ejection fraction (LVEF) and the systolic and diastolic diameter (LVSD and LVDD) were assessed by using 2Dechocardiogram. The animals underwent PET imaging using 18F-FDG for assessment of myocardial viability and inflammation. Histological analysis included quantification of myocardial inflammation intensity and fibrosis extension. Two way ANOVA was used for mixed models of repeated measured between two groups over the time. Additionally, one way ANOVA was used for three groups regarding the myocardial involvement within infected animals. Results: The two way ANOVA did not reveal difference in the LVEF between the groups over the time (p-value of interaction groups#time= 0.06). LVSD, LVDD and MPD presented progressive increase in infected animals (p-value of interaction groups#time< 0.05) and the differences were observed from 8 months after infection. Eight out of 22 (36%) surviving infected animals showed significant LV ejection fraction (LVEF) deterioration after 8-months (%; 60±11 vs 70±3 vs 70±5, p=0.007) and 10-months (%; 54±9 vs 70±3 vs 70±3, p<0.0001) compared to control and infected animals without systolic disfunction, respectively. However, MPD in infected animals showing LV systolic disfunction displayed significant progressive deterioration 6 monts after infection. Early stages of MPD correlated with the late values of LVEF, LVSD, LVDD and myocardial fibrosis. Moreover, MPD at 6-months correlated with the LVEF decrease from 6 to 10 months after infection (r= 0,56, p=0,0008). MPD exhibited frequency and topographic similarities with human CCC. Also, MPD correspond to metabolically viable myocardium and correlates topographically with higher 18F-FDG uptake suggesting MPD due to myocardial inflammation which was confirmed by histologic analysis. Conclusions: Rest MPD precedes the development and correlates with the ulterior fibrosis and deterioration of LV systolic dysfunction in experimental CCC. The MPD was topographically associated with elevated 18F-FDG uptake, suggesting a correlation between inflammation and the myocardial perfusion derangement. Our findings suggest that MPD maybe a surrogated marker of myocardial inflammation in CCC and raise the possibility of using perfusion imaging for risk stratification and monitoring the course of this myocardial disease.

A doença de Chagas ainda permanece como um importante problema de saúde em regiões endêmicas na América Latina, onde se estima 8 a 10 milhões de infectados. A isquemia microvascular é frequente na cardiomiopatia chagásica crônica (CCC) e pode estar envolvida nos processos fisiopatogênicos que levam à disfunção sistólica ventricular esquerda (DSVE). Lança-se a hipótese que a redução da isquemia microvascular possa atenuar a progressão da DSVE na CCC. Desta forma, nosso objetivo foi avaliar os efeitos do uso prolongado do dipiridamol (DIPI), um agente vasodilatador da microcirculação coronária, sobre a perfusão miocárdica e sobre a função sistólica do ventrículo esquerdo mediante emprego de métodos de imagem in vivo. Foram utilizados 60 hamsters fêmeas adultas divididas em: animais infectados com T. cruzi e tratados com DIPI (Chagas + DIPI, n=15); infectados tratados com placebo (Chagas + Placebo, n=15); animais não infectados, tratados com DIPI (Controle + DIPI, n=15) e tratados com placebo (Controle + placebo, n=15). Após 6 meses de infecção (condição basal), os animais foram submetidos a ecocardiograma e a cintilografia de perfusão miocárdica por SPECT com Sestamibi-Tc99m. Em seguida, foram tratados com injeções intraperitoneais de DIPI (4mg/Kg) duas vezes ao dia ou igual volume de salina, durante 30 dias. Após o tratamento, os animais foram reavaliados com os mesmos métodos de imagem e a seguir sofreram eutanásia e o tecido cardíaco foi preparado para análise histológica quantitativa para extensão de fibrose (coloração de picrosírius vermelho) e do infiltrado inflamatório (coloração de hematoxilinaeosina). Na condição basal os animais do grupo Chagas + placebo e Chagas + DIPI apresentaram maior área de defeito de perfusão (19,2 ± 5,4% e 20,9 ± 4,2%, respectivamente, quando comparados aos grupos controle + placebo e controle + DIPI (3,8 ± 0,7% e 3,6 ± 0,9%, respectivamente), p=0<0,05, mas valores semelhantes de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), p=0,3, e de diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (DdVE,), p=0,2. Após o tratamento, observou-se redução significativa dos defeitos de perfusão somente no grupo Chagas + DIPI (p=0,02). Quando comparados os valores basais e após tratamento, os animais dos grupos Chagas + DIPI e Chagas + placebo apresentaram redução da FEVE (65,3 ± 2,5% para 53,6 ± 1,9% e 69,3 ± 1,4% para 54,4 ± 2,5%, respectivamente (p<0,001), e aumento do DdVE de 0,68 ± 0,5 cm para 0,76 ±0,17 cm e 0,64 ± 0,01 cm para 0,71 ± 0,23 cm, respectivamente (p<0,002). Na análise histológica quantitativa, observou-se maior número de núcleos de células inflamatórias mononucleares nos grupos Chagas + DIPI (998,1 ± 116,0 cel/mm²) e Chagas + Placebo (1191,4 ± 133,2 cel/mm²) quando comparados aos grupos Controle + DIPI (396,5 ± 28,3 cel/mm²) e Controle + Placebo (257,1 ± 21,6 cel/mm²), p=0,05. A porcentagem de fibrose foi maior nos grupos Chagas + DIPI (4,7 ± 0,4%) e Chagas + Placebo (5,4 ± 0,2%) quando comparados com o grupo controle + Placebo (3,2 ± 0,3%). Não houve diferença entre os grupos Chagas + DIPI e Chagas + Placebo em ambas as variáveis da histologia. Conclusões: O uso prolongado de DIPI em animais com CCC associou-se à significativa redução dos defeitos de perfusão miocárdica avaliados in vivo. Contudo, a resolução da isquemia microvascular mediante emprego de DIPI não impediu a progressão da disfunção ventricular esquerda. Esses resultados sugerem que a isquemia microvascular não seja um mecanismo lesivo miocárdico central no complexo fisiopatogênico neste modelo de CCC. É plausível supor que a isquemia microvascular seja um marcador da presença de processo lesivo subjacente, provavelmente de natureza inflamatória. / Chagas disease continues to be an important public health problem in endemic regions of Latin America, where 8 to 10 million infected people are estimated to live. Microvascular ischemia is frequent in chronic chagasic cardiomyopathy (CCC) and may be involved in the physiopathogenic processes that lead to left ventricular systolic dysfunction (LVSD). The hypothesis is raised that reduction of microvascular ischemia may attenuate the progression of LVSD in CCC. Thus, our objective was to assess the effects of prolonged use of dipyridamole (DIPY), a coronary microvascular dilator agent, on myocardial perfusion and on left ventricular systolic function using imaging methods in vivo. A total of 60 adult female hamsters were divided into the following groups: T. cruzi-infected animals treated with DIPY (Chagas + DIPY, n=15); infected animals treated with placebo (Chagas + Placebo, n=15); uninfected animals treated with DIPY (Control + DIPY, n=15) and treated with placebo (Control + placebo, n=15). After 6 months of infection (baseline condition), the animals were submitted to an echocardiogram and to rest myocardial perfusion scintigraphy by SPECT with SestamibiTc99m. Next, the animals were treated with intraperitoneal injections of DIPY (4 mg/kg) twice a day or with an equal volume of saline for 30 days. After treatment, the animals were reevaluated by the same imaging methods and euthanized. Cardiac tissue was prepared for quantitative histological analysis of the extent of fibrosis (picrosirius red staining) and of the inflammatory infiltrate (hematoxylin-eosin staining). At baseline, the group Chagas + placebo and Chagas + DIPY showed a larger area of perfusion defect (19.2 ± 5.4% and 20.9 ± 4.2%, respectively) compared to control + placebo and control + DIPY (3.8 ± 0.7% e 3.6 ± 0.9%, respectively), p<0.05, but similar left ventricular ejection fraction (LVEF), p=0.3, and left ventricular diastolic diameter (LVdD), p=0.2. After treatment, a significant reduction of perfusion defects was observed only in the Chagas + DIPY group (p=0.02). When the values after treatment were compared to baseline values, Chagas + DIPY and Chagas + placebo animals showed a reduction of LVEF (from 65.3 ± 2.5% to 53.6 ± 1.9% and from 69.3 ± 1.4% to 54.4 ± 2.%5, respectively), p<0.001, and an increase of LVdD from 0.68 ± 0,15 cm to 0.76 ± 0.17 cm and from 0.64 ± 0.01 cm to 0.70 ± 0,02 cm, respectively, p<0.002. Quantitative histological analysis revealed a larger number of nuclei of mononuclear inflammatory cells in the Chagas + DIPY (998.1 ± 116.0 cel/mm²) and Chagas + Placebo (1191.4 ± 133.2 cells/mm²) groups compared to the Control + DIPY (396.5 ± 28.3 cells/mm²) and Control + Placebo (257.1 ± 21.6 cells/mm²) groups, p=0.05. The percentage of fibrosis was higher in the Chagas + DIPY (4.7 ± 0.4%) and Chagas + Placebo (5.4 ± 0.2%) groups compared to the Control + Placebo group (3.2 ± 0.3%). There was no difference between the Chagas + DIPY and Chagas + Placebo groups regarding the two histological variables. Conclusions: The prolonged use of DIPY in animals with CCC was associated with a significant reduction of myocardial perfusion defects assessed in vivo. However, the resolution of microvascular ischemia with the use of DIPY did not prevent the progression of left ventricular dysfunction. These results suggest that microvascular ischemia may not be a central myocardial injury mechanism in the physiopathogenic complex of this CCC model. It is plausible to assume that microvascular ischemia may be a marker of the presence of an underlying injury process probably of an inflammatory nature.

Vários aspectos fisiopatogênicos da cardiomiopatia chagásica crônica (CCC) ainda carecem de elucidação, principalmente os mecanismos que determinam o aparecimento da lesão miocárdica crônica apenas em fase bastante tardia, 2 a 3 décadas após a fase aguda da doença. Evidências experimentais e clínicas apontam para uma participação da isquemia microvascular neste processo lento de progressão da cardiomiopatia. Defeitos de perfusão miocárdica (DP) são frequentes na CCC, mas as alterações teciduais associadas e seu significado fisiopatológico ainda não são claros. Neste cenário, o emprego do modelo experimental em hamster que reproduz a fase crônica da CCC após 6 meses da infecção, poderia fornecer observações valiosas sobre esses mecanismos fisiopatogênicos. Dessa forma, o presente estudo objetivou empregar imagens in vivo para investigar a correlação entre as alterações de perfusão com a gravidade da disfunção miocárdica na CCC assim como as alterações histopatológicas subjacentes em modelo experimental em hamsters. Para tanto, hamsters sírios fêmeas (n=60) foram infectados com 3,5x 104 ou 105 formas tripomastigotas sanguíneas de T. cruzi (cepa Y) enquanto um grupo de animais (n=8) recebeu inóculo de salina. Os animais foram investigados após 6 ou 10 meses de infecção, empregando-se imagens in vivo da perfusão miocárdica com SPECT-Sestamibi-Tc99m de alta resolução e da função sistólica segmentar e global do ventrículo esquerdo (VE) com Ecocardiograma 2D. Procedeu-se à análise histológica para quantificação regional de intensidade de inflamação, extensão de fibrose e densidade microvascular. Utilizou-se segmentação do VE em 13 segmentos para todos os métodos de análise. Dos 34 animais infectados que sobreviveram ao final do estudo, 10 (29%) apresentaram fração de ejeção (FE) reduzida (48,5±11,4%) em relação aos controles (82,4±5,5%), p<0,0001. Entre os 24 animais com FE preservada (82,9±5,5%, p>0,05 em comparação ao controle), 8 (33%) apresentavam alterações de mobilidade parietal segmentar (MPS) que predominaram nos segmentos apicais, inferiores e póstero-laterais. Os animais com FE rebaixada apresentaram maior intensidade de inflamação quando comparados a todos os outros animais, maior extensão de fibrose somente quando comparados aos animais controles, mas semelhante densidade microvascular. O escore de MPS correlacionou-se com a FE (r=-0,60; p=0,0002), com a inflamação (r=0,53 - p=0,0014), mas não exibiu correlação com a fibrose (r=0,25 - p=0,16) e densidade microvascular (r=0,24; p=0,17). Defeitos perfusionais (DP) estavam presentes em 17 (50%) dos animais infectados e não apresentaram correlação topográfica com fibrose transmural. Os animais com perfusão alterada, quando comparados aos animais sem DP, exibiram menor FE (65±21 e 81±9%, p<0,01), maior inflamação (172,8±89 e 111,5±54n/mm²; p=0,04), maior escore de MPS (1,44±0,5 e 1,04±0,05; p=0,003), mas semelhante extensão de fibrose (8,4±3,9; 6,6±3,2%/mm2; p=0,06) e densidade dos vasos da microcirculação (0,69±0,5 e 0,57±0,2%/mm2; p= 0,6). Observou-se associação topográfica significativa entre presença de DP e alteração de MPS (p<0,01). De todos os segmentos analisados (n=438), aqueles exibindo alteração de MPS em comparação aos com MPS normal, apresentaram maior fibrose (9,34±5,7 e 7±6,3%/mm2, p<0,0001); maior inflamação (218±111,6 e 124,5±84,8n/mm², p<0,0001), mas semelhante densidade de microvasos (0,72±0,66 e 0,62±0,38%/mm2, p=0,89). Os segmentos com DP quando comparados aos segmentos sem defeitos mostraram maior inflamação (175,8±145; 111,6±69,2n/mm²; p=0,001), maior escore de MPS (1,65±0,6; 1,1±0,4; p<0,0001), entretanto com semelhante extensão de fibrose (10,5±18,6; 7,4±6,2%/mm2; p=0,37) e de densidade microvascular (0,72±0,64; 0,63±0,5%/mm2; p=0,38). Os resultados mostram que as alterações da MPS são frequentes, ocorrendo em animais com desempenho global ainda preservado. Os DP em CCC são topograficamente correlacionados a alterações inflamatórias que são intensas o suficiente para promover disfunção sistólica regional e global do VE. O fato destes distúrbios não serem devidos à fibrose transmural abre a possibilidade de que as intervenções terapêuticas destinadas a reduzir o grau de inflamação do miocárdio e/ou da hipoperfusão possam se acompanhar de recuperação da função sistólica cardíaca e impactar favoravelmente na história natural da CCC. / Several pathophysiological aspects of chronic Chagas cardiomyopathy still need elucidation, specially the mechanisms that determine the development of chronic myocardial injury, 2-3 decades after the acute phase of the disease. Experimental and clinical evidence suggest the participation of microvascular ischemia in this slow progression of cardiomyopathy. Myocardial perfusion defects (PD) are frequent in CCC, but its underlying tissue changes and pathophysiologic mechanisms are unclear. In this scenario, the use of experimental hamster model that reproduces the chronic phase of the CCC after 6 months of infection, would provide valuable insights into the pathophysiological mechanisms. Therefore, the present study aimed to employ in vivo images to investigate the presence of perfusion changes and its correlation with left ventricular systolic dysfunction and underlying histopathological changes in an experimental model in hamsters. For this purpose, female Syrian hamsters (n=60) were infected with 3,5x 104 or 105 trypomastigotes forms of T. cruzi (Y-strain) while a group of animals (n=8) has received saline inoculum. The animals were investigated after 6 or 10 months infection, employing in vivo high-resolution Sestamibi-Tc-99m-SPECT imaging of myocardial perfusion and segmental and global systolic function of the left ventricle (LV) with 2D echocardiography. Histological analysis was performed to quantify regional intensity inflammation, extension of fibrosis and microvascular density. Were used 13 segments for LV segmentation for all imaging methods. Among the 34 infected animals who survived at the end of the study, 10 (29%) showed reduced ejection fraction (EF) (48,5±11,4%) compared to controls (82,4±5,5%), p<0,0001. Among the 24 animals with preserved EF (82,9±5,5%, p>0,05 compared to controls), 8 (33%) showed abnormal segmental wall motion (SWM) that predominated in the apical, inferior and posterolateral. Animals with reduced EF showed more intensive inflammation compared to other animals, greater extension of fibrosis only when compared to controls, but similar microvascular density. The score of SWM correlated with the EF (r=-0,60; p=0,0002), with inflammation (r=0,53 - p=0,0014), but showed no correlation with fibrosis (r=0,25 - p=0,16) and microvascular density (r=0,24; p=0,17). PD were present in 17 (50%) infected animals and showed no topographic correlation with transmural scar. Animals with altered perfusion, compared to animals without PD, exhibited lower EF (65±21 and 81±9%, p<0,01), more intense inflammation (172,8±89 and 111,5±54n/mm²; p=0,04), higher score of SWM (1,44±0,5 and 1,04±0,05; p=0,003), but similar extension of fibrosis (8,4±3,9; 6,6±3,2%/mm2; p=0,06) and microvascular density (0,69±0,5 and 0,57±0,2%/mm2; p= 0,6). There was significant topographic association between the presence of PD and abnormal SWM (p<0,01). Of all segments analyzed (n=438), those showing change in SWM compared with the normal SWM, showed more fibrosis (9,34±5,7 and 7±6,3%/mm2, p<0,0001); more intense inflammation (218±111,6 and 124,5±84,8n/mm², p<0,0001), but similar microvascular density (0,72±0,66 and 0,62±0,38%/mm2, p=0,89). The segments with PD compared to segments without defects showed more intense inflammation (175,8±145; 111,6±69,2n/mm²; p=0,001), higher score of SWM (1,65±0,6; 1,1±0,4; p<0,0001), however with similar extension of fibrosis (10,5±18,6; 7,4±6,2%/mm2; p=0,37) and microvascular density (0,72±0,64; 0,63±0,5%/mm2; p=0,38). The results show that changes in SWM are frequent, occurring in animals with global performance still preserved. The PD in experimental CCC are topographically correlated with inflammatory changes that are intense enough to enough to cause wall motion impairment. The fact that these derangements are not due to fibrosis opens the possibility that therapeutic interventions aimed at reducing the degree of myocardial inflammation and/or hypoperfusion may favorably impact on the natural history of this model of experimental CCC.

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Patient’s prognosis is bad and Chagas disease, between other etiologies, has the worse prognosis in heart failure. There are some controversies in relation to many factors that possibly identify the patients with especially high risk of death in heart failure. Although more than 40 variables have been identified as prognostic predictors in HF, there is no consensus about its applicability in clinical practice. Objectives: Identify the association between clinical and laboratory factors in chagasic heart failure with severe ventricular disfunction; analyze the association between prognostic factors and mortality rate; examine the global survival of this population in a 7 years and 6 months follow up. Methods: The present study is a cutting of the “Randomized, Multicenter Celular Therapy in Cardiopathies - Chagas Cardiopathy”, with retrospective analysis of the data collected prospectively. The following variables were analyzed: age, arterial pressure (AP) ejection fraction (EF), plasmatic sodium, creatinina, 6 minutes walking test (6MWT), nonsustained ventricular tachycardia (NSVT), electrocardiogram QRS width, echocardiogram indexed left atrium volume (iLAV) and functional class. Results: From the 60 participants, 53 (88,3%) died during the total follow up period (90 months) and 7 (11.7%) remained alive until the end of the period. The general accumulated survival probability of the severe Chagas etiology patients, identified in our study, was about 11%. The systolic arterial pressure did not correlate in a significant manner to the mortality outcome, although the increasing in 10 mmHg in systolic arterial pressure resulted in a reduction of 4% in the risk of death. There was no statistical significance to the variables age, ejection fraction, 6MWT and QRS width in relation to the outcome mortality. There was statistical significance in relation to plasmatic sodium and creatinina, with the outcome mortality, in the univariate analyses. However, after adjust to the multivariate analyses model, they lost significance. From the variables used in the Cox regression model, only NSVT and the indexed atrium volume remained as independent mortality predictors. Unsustained ventricular thachycardia presented a significant risk value – HR = 2,11 (95% CI, 1,04 – 4,31) p<0,05. iLAV values >72 ml/m2 were associated to a significant risk in mortality – HR = 3,51 (95% CI, 1,63 – 7,52), p<0,05. Conclusions: In Chagas etiology heart failure patients, with important ventricular function commitment, the presence of Holter NSVT and the iLAV > 72mL/m2 gives them a worse prognosis. This population prognosis is bad, with a cumulated survival probability of only 11% in 7.5 years. / Introdução: A insuficiência cardíaca (IC) representa uma síndrome clínica complexa em que vários mecanismos estão envolvidos. O prognóstico dos pacientes é ruim e a doença de Chagas, dentre as várias etiologias, possui o pior prognóstico na IC. Há controvérsia em relação aos fatores que possivelmente identificam os pacientes com risco especialmente alto de morte na insuficiência cardíaca. Apesar de mais de 40 variáveis terem sido identificadas como preditoras de prognóstico na IC, não há consenso sobre a sua utilidade na prática clínica. Objetivos: Identificar a associação de fatores clínicos e laboratoriais com o prognóstico na IC chagásica com disfunção ventricular grave, bem como analisar a associação de fatores prognósticos com a taxa de mortalidade e a sobrevida global desta populção, em um seguimento de 7 anos e seis meses. Métodos: Este é um recorte do “Estudo Multicêntrico, Randomizado de Terapia Celular em Cardiopatias (EMRTCC) – Cardiopatia Chagásica”, com análise retrospectiva de dados colhidos prospectivamente. Analisamos as seguintes variáveis: idade, pressão arterial (PA), fração de ejeção (FE), sódio plasmático, creatinina, teste de caminhada de 6 minutos (TC6M), taquicardia ventricular não sustentada (TVNS), largura do QRS, volume do átrio esquerdo indexado e classe funcional. Resultados: Do total de 60 participantes, 53 (88,3%) foram à óbito durante o período total de seguimento (90 meses) e 7 (11.7%) permaneceram vivos no final do mesmo. A probabilidade de sobrevida geral acumulada dos pacientes portadores de insuficiência cardíaca grave de etilogia chagásica, identificados neste estudo, foi de aproximadamente 11%. A pressão arterial sistólica não se correlacionou de uma maneira significante em relação ao desfecho de mortalidade, no entanto a cada incremento de 10mmHg resultou numa redução de 4% no risco de morte. Não houve significância estatística para as variáveis idade, fração de ejeção, TC6M e largura do complexo QRS, em relação ao desfecho de mortalidade. Houve significância estatística em relação ao sódio plasmático e a creatinina com o desfecho de mortalidade, na análise univariada. Entretanto, após o ajuste do modelo na análise multivariada, perderam significância. Das variáveis utilizadas no modelo de regressão de Cox, apenas a TVNS e o volume do átrio esquerdo indexado permaneceram como preditores independentes de mortalidade. A taquicardia ventricular não sustentada apresentou valor de risco significativo – HR = 2,11 (IC 95% 1,04 – 4,31) p < 0,05. Valores de VAEi >72 ml/m2 estavam associados a um aumento significativo na mortalidade HR = 3,51 (IC 95% 1,63 – 7,52), p<0,05. Conclusões: Em pacientes portadores de insuficiência cardíaca de etiologia chagásica com importante comprometimento da função ventricular, a presença de TVNS ao Holter e o VAEi > 72mL/m2 ao ecocardiograma conferem a eles um pior prognóstico. A probabilidade de sobrevida acumulada desta população é ruim, sendo de apenas 11% em 7.5 anos.

A doença de Chagas ainda permanece como um importante problema de saúde em regiões endêmicas na América Latina, onde se estima 8 a 10 milhões de infectados. A isquemia microvascular é frequente na cardiomiopatia chagásica crônica (CCC) e pode estar envolvida nos processos fisiopatogênicos que levam à disfunção sistólica ventricular esquerda (DSVE). Lança-se a hipótese que a redução da isquemia microvascular possa atenuar a progressão da DSVE na CCC. Desta forma, nosso objetivo foi avaliar os efeitos do uso prolongado do dipiridamol (DIPI), um agente vasodilatador da microcirculação coronária, sobre a perfusão miocárdica e sobre a função sistólica do ventrículo esquerdo mediante emprego de métodos de imagem in vivo. Foram utilizados 60 hamsters fêmeas adultas divididas em: animais infectados com T. cruzi e tratados com DIPI (Chagas + DIPI, n=15); infectados tratados com placebo (Chagas + Placebo, n=15); animais não infectados, tratados com DIPI (Controle + DIPI, n=15) e tratados com placebo (Controle + placebo, n=15). Após 6 meses de infecção (condição basal), os animais foram submetidos a ecocardiograma e a cintilografia de perfusão miocárdica por SPECT com Sestamibi-Tc99m. Em seguida, foram tratados com injeções intraperitoneais de DIPI (4mg/Kg) duas vezes ao dia ou igual volume de salina, durante 30 dias. Após o tratamento, os animais foram reavaliados com os mesmos métodos de imagem e a seguir sofreram eutanásia e o tecido cardíaco foi preparado para análise histológica quantitativa para extensão de fibrose (coloração de picrosírius vermelho) e do infiltrado inflamatório (coloração de hematoxilinaeosina). Na condição basal os animais do grupo Chagas + placebo e Chagas + DIPI apresentaram maior área de defeito de perfusão (19,2 ± 5,4% e 20,9 ± 4,2%, respectivamente, quando comparados aos grupos controle + placebo e controle + DIPI (3,8 ± 0,7% e 3,6 ± 0,9%, respectivamente), p=0<0,05, mas valores semelhantes de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), p=0,3, e de diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (DdVE,), p=0,2. Após o tratamento, observou-se redução significativa dos defeitos de perfusão somente no grupo Chagas + DIPI (p=0,02). Quando comparados os valores basais e após tratamento, os animais dos grupos Chagas + DIPI e Chagas + placebo apresentaram redução da FEVE (65,3 ± 2,5% para 53,6 ± 1,9% e 69,3 ± 1,4% para 54,4 ± 2,5%, respectivamente (p<0,001), e aumento do DdVE de 0,68 ± 0,5 cm para 0,76 ±0,17 cm e 0,64 ± 0,01 cm para 0,71 ± 0,23 cm, respectivamente (p<0,002). Na análise histológica quantitativa, observou-se maior número de núcleos de células inflamatórias mononucleares nos grupos Chagas + DIPI (998,1 ± 116,0 cel/mm²) e Chagas + Placebo (1191,4 ± 133,2 cel/mm²) quando comparados aos grupos Controle + DIPI (396,5 ± 28,3 cel/mm²) e Controle + Placebo (257,1 ± 21,6 cel/mm²), p=0,05. A porcentagem de fibrose foi maior nos grupos Chagas + DIPI (4,7 ± 0,4%) e Chagas + Placebo (5,4 ± 0,2%) quando comparados com o grupo controle + Placebo (3,2 ± 0,3%). Não houve diferença entre os grupos Chagas + DIPI e Chagas + Placebo em ambas as variáveis da histologia. Conclusões: O uso prolongado de DIPI em animais com CCC associou-se à significativa redução dos defeitos de perfusão miocárdica avaliados in vivo. Contudo, a resolução da isquemia microvascular mediante emprego de DIPI não impediu a progressão da disfunção ventricular esquerda. Esses resultados sugerem que a isquemia microvascular não seja um mecanismo lesivo miocárdico central no complexo fisiopatogênico neste modelo de CCC. É plausível supor que a isquemia microvascular seja um marcador da presença de processo lesivo subjacente, provavelmente de natureza inflamatória. / Chagas disease continues to be an important public health problem in endemic regions of Latin America, where 8 to 10 million infected people are estimated to live. Microvascular ischemia is frequent in chronic chagasic cardiomyopathy (CCC) and may be involved in the physiopathogenic processes that lead to left ventricular systolic dysfunction (LVSD). The hypothesis is raised that reduction of microvascular ischemia may attenuate the progression of LVSD in CCC. Thus, our objective was to assess the effects of prolonged use of dipyridamole (DIPY), a coronary microvascular dilator agent, on myocardial perfusion and on left ventricular systolic function using imaging methods in vivo. A total of 60 adult female hamsters were divided into the following groups: T. cruzi-infected animals treated with DIPY (Chagas + DIPY, n=15); infected animals treated with placebo (Chagas + Placebo, n=15); uninfected animals treated with DIPY (Control + DIPY, n=15) and treated with placebo (Control + placebo, n=15). After 6 months of infection (baseline condition), the animals were submitted to an echocardiogram and to rest myocardial perfusion scintigraphy by SPECT with SestamibiTc99m. Next, the animals were treated with intraperitoneal injections of DIPY (4 mg/kg) twice a day or with an equal volume of saline for 30 days. After treatment, the animals were reevaluated by the same imaging methods and euthanized. Cardiac tissue was prepared for quantitative histological analysis of the extent of fibrosis (picrosirius red staining) and of the inflammatory infiltrate (hematoxylin-eosin staining). At baseline, the group Chagas + placebo and Chagas + DIPY showed a larger area of perfusion defect (19.2 ± 5.4% and 20.9 ± 4.2%, respectively) compared to control + placebo and control + DIPY (3.8 ± 0.7% e 3.6 ± 0.9%, respectively), p<0.05, but similar left ventricular ejection fraction (LVEF), p=0.3, and left ventricular diastolic diameter (LVdD), p=0.2. After treatment, a significant reduction of perfusion defects was observed only in the Chagas + DIPY group (p=0.02). When the values after treatment were compared to baseline values, Chagas + DIPY and Chagas + placebo animals showed a reduction of LVEF (from 65.3 ± 2.5% to 53.6 ± 1.9% and from 69.3 ± 1.4% to 54.4 ± 2.%5, respectively), p<0.001, and an increase of LVdD from 0.68 ± 0,15 cm to 0.76 ± 0.17 cm and from 0.64 ± 0.01 cm to 0.70 ± 0,02 cm, respectively, p<0.002. Quantitative histological analysis revealed a larger number of nuclei of mononuclear inflammatory cells in the Chagas + DIPY (998.1 ± 116.0 cel/mm²) and Chagas + Placebo (1191.4 ± 133.2 cells/mm²) groups compared to the Control + DIPY (396.5 ± 28.3 cells/mm²) and Control + Placebo (257.1 ± 21.6 cells/mm²) groups, p=0.05. The percentage of fibrosis was higher in the Chagas + DIPY (4.7 ± 0.4%) and Chagas + Placebo (5.4 ± 0.2%) groups compared to the Control + Placebo group (3.2 ± 0.3%). There was no difference between the Chagas + DIPY and Chagas + Placebo groups regarding the two histological variables. Conclusions: The prolonged use of DIPY in animals with CCC was associated with a significant reduction of myocardial perfusion defects assessed in vivo. However, the resolution of microvascular ischemia with the use of DIPY did not prevent the progression of left ventricular dysfunction. These results suggest that microvascular ischemia may not be a central myocardial injury mechanism in the physiopathogenic complex of this CCC model. It is plausible to assume that microvascular ischemia may be a marker of the presence of an underlying injury process probably of an inflammatory nature.