D'abord développées pour traiter les maladies respiratoires (asthme, BPCO...), les thérapies inhalées sont depuis peu l'objet d'un intérêt particulier pour délivrer des molécules dans le sang via la barrière alvéolo-capillaire. Quelle que soit la cible de ces thérapies, leur efficacité dépend de la quantité de médicament qui arrive sur la zone à traiter dans l'arbre respiratoire. La région extrathoracique (appelée "région ET" et comprenant la bouche, l'oropharynx, le larynx et le début de la trachée) se comporte alors comme un "filtre" où se dépose une certaine masse de médicament. Afin d'optimiser une telle administration, il est nécessaire de connaître au mieux l'influence des facteurs caractéristiques de l'inhalation (entre autres, le débit d'inhalation, les diamètres des particules inhalées, les propriétés physiques du gaz porteur). Pour cela, un modèle réaliste de région ET a été construit à partir des données issues de l'imagerie médicale. Après la définition d'un maillage et le choix d'un modèle de turbulence et de paramètres adéquats, les équations de Navier-Stokes ont été résolues numériquement pour (i) décrire l'écoulement dans ce modèle et (ii) pour déterminer les trajectoires des particules inhalées. En parallèle, deux études expérimentales ont été menées sur l'exacte reproduction physique du modèle : l'une pour estimer les pertes de pression provoquées par des écoulements d'air et d'oxhel (mélange hélium (78 %) - oxygène (22 %)), l'autre pour mesurer les vitesses par IRM d'un écoulement d'hélium-3 hyperpolarisé. Les résultats obtenus en terme d'écoulement et de quantité de particules déposées dans la région ET sont en accord avec les rares données expérimentales existantes. Ils montrent l'influence prépondérante de la géométrie tant sur l'écoulement (marqué par la présence, vérifiée expérimentalement, du jet laryngeal) que sur le dépôt. Les zones préférentielles de dépôt se situent là où des variations géométriques brusques surviennent (rétrécissement de section et courbures près de l'épiglotte et en amont de la glotte), et là où le caractère turbulent de l'écoulement est prononcé (en fin de larynx notamment). Ces constatations ont permis de caractériser avec précision le dépôt à l'aide de deux nombres adimensionnés : le nombre de Stokes, caractéristique de l'impaction inertielle et le nombre de Reynolds, caractéristique du régime de l'écoulement. L'étude a permis une meilleure appréhension des influences des divers paramètres à considérer pour modéliser une inhalation d'aérosol médicament et, de surcroît, une prévision des quantités de médicament déposée et transmise à l'arbre respiratoire, soit un outil précieux pour l'optimisation des thérapies inhalées. La méthodologie, ainsi développée, est applicable aux morphologies issues d'une étude clinique en cours et permettra d'affiner la caractérisation / Inhaled therapies were originally developed to treat respiratory diseases (e.g., asthma and COPD). They are now the subject of research to deliver medicine to the blood through the alveolar-capillary barrier. The efficacy of such therapies lies in the quantity of medicine that reaches the targeted area in the respiratoy tree. The extrathoracic region (called "ET" and including the mouth, the oropharynx, the larynx and the beginning of the trachea) has the role of a "filter" limiting the amount of medicine that is deposited in the targeted area. In order to optimize the administration of aerosol medicine, it is necessary to know the influence of the various parameters of an inhalation (among others, the inhalation flow rate, the diameter of inhaled particles, the physical properties of the cariier gas). Therefore, a realistic model of the ET region has been constructed from data obtained from medical imaging. The Navier-Stokes equations were numerically solved (i) to describe the flow in the model and (ii) to determine the trajectories of inhaled particles. The numerical analysis required the development of an appropriate mesh and the choice of turbulence model and parameters. In parallel, two experimental studies were performed on an exact physical reproduction of the model : one to estimate the pressure losses in air and oxhel (a helium (78 %) - oxygen (22 %) mixture) flows and another to measure the velocity field using a MRI of a hyperpolarized helium-3 flow. The flow and deposition results that were obtained in the model of the ET region are in agreement with the few existing experimental data. They show the dominant effect of the geometry not only on the flow (marked by the experimentally verified presence of the laryngeal jet) but also on the particle deposition. The major areas of deposition are located where sudden geometrical changes are observed (like the constrictions and the bends near the epiglottis and upstream the glottis) and where the turbulent character of the flow is pronounced (particulary at the end of the larynx). These observations allowed for the accurate characterization of the deposition with non-dimensional numbers : the Stokes number, characteristic number of the inertial impaction, and the Reynolds number, characteristic number of the flow regime. The study allows for the improved comprehension of the influences of the various parameters that must be considered to model the inhalation of aerosol medicine. Furthermore, predictions in terms of the deposited and transmitted mass of medicine were possible. The methodology explained herein will be applicable to the morphologies that are to be obtained from an on-going clinical study

L'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) permet en un seul examen une analyse morphologique et fonctionnelle non invasive. Cependant, les mouvements physiologiques (cardiaques et respiratoires) ou involontaires du patient provoquent des artéfacts qui dégradent la qualité des images et réduisent la précision du diagnostic. Pour s'affranchir de ses mouvements, des méthodes telles que l'apnée ou la synchronisation sont habituellement utilisées en routines cliniques. Elles présentent des limites et restent contraignantes. Les techniques adaptatives intègrent les informations liées aux mouvements dans les processus d'acquisition et/ou de reconstruction des images afin de les compenser ou de les corriger. Elles nécessitent la connaissance de ces mouvements qui peuvent être estimés à l'aide de capteurs internes ou externes. Nous avons développé des capteurs à base d'accéléromètres, souvent utilisés pour estimer les mouvements, en respectant les contraintes imposées par l'environnement hostile de l'IRM et par l'utilisation en conditions cliniques. La compatibilité IRM ainsi que le fonctionnement en IRM, sur fantômes et volontaires sains, ont été évalués à l'aide de méthodes spécifiques mises en place. Deux autres capteurs basés sur des principes optiques ont également été testés, l'un sur fantômes uniquement et l'autre sur fantômes ainsi que sur volontaires sains. Enfin, les signaux obtenus par les différents capteurs ont été intégrés dans une méthode de correction rétrospective de mouvements développée au sein du laboratoire. L'objectif est de réduire les artéfacts de mouvements en intégrant les informations, issues des capteurs, lors de la reconstruction des images / Magnetic Resonance Imaging (MRI) is an emerging non-invasive imaging modality, which highlights both morphological and functional aspects. However, physiological motion (mainly cardiac and respiratory) and patient motion lead to artifacts which can degrade image quality and impair subsequent diagnosis. To avoid motion induced issues, breath-holding and synchronization are often used in clinical practice. They suffer from imperfections and they are not suitable for some patients. An alternative to these methods are adaptive imaging techniques. These techniques integrate information related to motion into the process of acquisition and/or image reconstruction in order to perform motion compensation. Motion can be detected and estimated using internal (associated with the image acquisition process) or external sensors. Accelerometer-based sensors have been developed taking into account the constraints imposed by the MR environment and the needs for their use clinical conditions. Their MR compatibility has been evaluated in MRI, on phantoms and on healthy volunteers, with specific evaluation methods implemented. Two other sensors based on optical principles have also been tested: the first one only on phantoms, whereas the second one has been tested on phantoms and volunteers. Finally, the obtained motion signals from all developed and tested sensors were integrated in a retrospective motion correction method developed by our team. The main objective is not only to reduce motion artifacts and improve the quality of acquired MR images but also to prove the feasibility and effectiveness of using the accelerometer-based sensors for respiratory motion estimation

D'abord développées pour traiter les maladies respiratoires (asthme, BPCO...), les thérapies inhalées sont depuis peu l'objet d'un intérêt particulier pour délivrer des molécules dans le sang via la barrière alvéolo-capillaire. Quelle que soit la cible de ces thérapies, leur efficacité dépend de la quantité de médicament qui arrive sur la zone à traiter dans l'arbre respiratoire. La région extrathoracique (appelée "région ET" et comprenant la bouche, l'oropharynx, le larynx et le début de la trachée) se comporte alors comme un "filtre" où se dépose une certaine masse de médicament. Afin d'optimiser une telle administration, il est nécessaire de connaître au mieux l'influence des facteurs caractéristiques de l'inhalation (entre autres, le débit d'inhalation, les diamètres des particules inhalées, les propriétés physiques du gaz porteur). Pour cela, un modèle réaliste de région ET a été construit à partir des données issues de l'imagerie médicale. Après la définition d'un maillage et le choix d'un modèle de turbulence et de paramètres adéquats, les équations de Navier-Stokes ont été résolues numériquement pour (i) décrire l'écoulement dans ce modèle et (ii) pour déterminer les trajectoires des particules inhalées. En parallèle, deux études expérimentales ont été menées sur l'exacte reproduction physique du modèle : l'une pour estimer les pertes de pression provoquées par des écoulements d'air et d'oxhel (mélange hélium (78 %) - oxygène (22 %)), l'autre pour mesurer les vitesses par IRM d'un écoulement d'hélium-3 hyperpolarisé. Les résultats obtenus en terme d'écoulement et de quantité de particules déposées dans la région ET sont en accord avec les rares données expérimentales existantes. Ils montrent l'influence prépondérante de la géométrie tant sur l'écoulement (marqué par la présence, vérifiée expérimentalement, du jet laryngeal) que sur le dépôt. Les zones préférentielles de dépôt se situent là où des variations géométriques brusques surviennent (rétrécissement de section et courbures près de l'épiglotte et en amont de la glotte), et là où le caractère turbulent de l'écoulement est prononcé (en fin de larynx notamment). Ces constatations ont permis de caractériser avec précision le dépôt à l'aide de deux nombres adimensionnés : le nombre de Stokes, caractéristique de l'impaction inertielle et le nombre de Reynolds, caractéristique du régime de l'écoulement. L'étude a permis une meilleure appréhension des influences des divers paramètres à considérer pour modéliser une inhalation d'aérosol médicament et, de surcroît, une prévision des quantités de médicament déposée et transmise à l'arbre respiratoire, soit un outil précieux pour l'optimisation des thérapies inhalées. La méthodologie, ainsidéveloppée, est applicable aux morphologies issues d'une étude clinique en cours et permettra d'affiner la caractérisation

Le cadmium (Cd), métal extrêmement toxique, peut pénétrer dans l'organisme par ingestion, mais également par inhalation. Le mécanisme régissant son transport membranaire est jusqu'ici inconnu mais sa nature toxique suggère qu'il puisse emprunter des systèmes de transports dédiés à certains éléments essentiels tels que le calcium (Ca). Notre étude évalue la cytotoxicité du Cd, du Pb et du Hg utilisés seuls ou en combinaisons multiples dans deux lignées cellulaires humaines A549 et H441 qui représentent respectivement le phénotype de cellules alvéolaires et bronchiolaires de l'épithélium pulmonaire. La caractérisation du transport de Cd selon la spéciation organique et inorganique et selon le pH est aussi étudiée tout en vérifiant l'implication possible des voies calciques. L'essai MTT indique que le Cd et Hg sont cytotoxiques dans les deux lignées alors que le Pb ne semble pas affecter la viabilité cellulaire. Les résultats démontrent aussi que la lignée A549, pour laquelle la plus faible valeur de LC₅₀ a été mesurée, est deux fois plus sensible au Cd que la lignée H441 (60 µM vs 120 µM). L'étude de l'accumulation du ¹⁰⁹Cd montre que la variation de cette sensibilité ne peut être attribuée à une accumulation supérieure de Cd. Dans les deux lignées, les résultats de toxicité et d'accumulation du Cd en présence de Hg et de Pb indiquent la présence d'une corrélation entre les contenus cellulaires en Cd et le potentiel toxique. Il semble que le Pb protège les deux lignées contre la toxicité du Cd en inhibant le transport membranaire du Cd alors que le Hg sensibilise les cellules A549 en augmentant les niveaux d'accumulation du Cd. La caractérisation du transport membranaire de ¹⁰⁹Cd montre une inhibition de l'accumulation temporelle du ¹⁰⁹Cd dans un milieu chloré en présence d'un excès de Cd non radioactif ce qui indique l'implication d'un système spécifique de transport. Les paramètres d'accumulation et les caractéristiques cinétiques varient d'une lignée à l'autre et révèlent la présence d'un processus saturable et à haute affinité (Km < 5M dans les deux cas). L'accumulation de Cd est supérieure en milieux inorganiques (chloré et nitré) comparativement au milieu organique (DMEM) probablement suite à la complexation du Cd. Nos résultats montrent aussi une plus grande variation du transport de Cd en fonction du pH dans la lignée A549; le Cd étant bien moins transporté à pH acide. L'étude des interactions Cd-Ca montre que le Ca n'inhibe pas le transport du ¹⁰⁹Cd mais que le Cd inhibe le transport de ⁴⁵Ca. Dans les cellules A549, un transport de ⁴⁵Ca dépendant du voltage et hautement sensible à une inhibition par le Cd a aussi pu être mis en évidence. En conclusion, l'accumulation pulmonaire de Cd n'implique pas de voies de transport calciques et varie selon le phénotype cellulaire et les interactions avec d'autres métaux. La toxicité du Cd n'est pas toujours corrélée aux niveaux d'accumulation du métal et dépendrait d'autres mécanismes cellulaires qui réduisent la toxicité du Cd et diffèrent d'une lignée à l'autre. Nous émettons donc l'hypothèse que des mécanismes de protection cellulaire (GSH, MT et HSP70) seraient probablement responsables des variations de sensibilité observées dans les cellules A549 et H441. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Métaux lourds (Cd, Pb et Hg), Cellules A549 et H441, Transport membranaire, Viabilité cellulaire, Canaux calciques dépendants du voltage.

Techniques ambulatoires de diagnostic et de monitoring des troubles respiratoires liés au sommeil.Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est un trouble du sommeil très fréquent, fortement lié à l’obésité, ce qui explique sa prévalence en pleine expansion. En parallèle, la demande d’examens polysomnographiques (PSG) en laboratoire du sommeil, méthode diagnostique de référence, est en croissance. Comme l’accès à cette technique est peu aisé, de nombreux appareils simplifiés d’enregistrement de sommeil ont été récemment développés, mais restent imparfaits (mauvaise évaluation du temps de sommeil, sous-estimation de la sévérité du SAOS, faux négatifs, taux d’échec élevé) et sont d’un apport limité pour le diagnostic du SAOS. La PSG au domicile (PSG-d) est une alternative bien plus informative, permettant d’éviter nombre des désavantages rencontrés par l’usage d’appareils simplifiés. Nous l’avons dès lors étudiée pour le diagnostic du SAOS, au travers d’une étude randomisée comparant la PSG-d vs la PSG hospitalière. En termes d’efficacité diagnostique, les résultats sont excellents, avec un faible taux d’échec d’examens à domicile (4.7 vs 1.5%). Les patients préfèrent être enregistrés dans leur propre environnement où la qualité de leur sommeil est d’ailleurs meilleure. Nous avons ensuite voulu faire le point sur la littérature récente au travers d’un article de revue, en analysant les études prospectives randomisées comparant la PSG-d et au labo du sommeil. Les résultats de ces études concordent pour démontrer que la PSG-d constitue une excellente alternative aux tests réalisés à l’hôpital. Outre le SAOS, l’outil permet le diagnostic d’autres troubles du sommeil, comme les mouvements périodiques des jambes durant le sommeil, les troubles du rythme circadien, Une question restée jusqu’ici sans réponse était l’influence de la localisation du branchement des PSG-d, à l’hôpital ou à domicile. Une étude prospective randomisée nous a permis d’établir que la localisation du branchement des PSG-d n’influençait pas la qualité globale de l’examen, ce qui simplifiera l’utilisation de cet outil à l’avenir. Enfin, nous avons utilisé des techniques de télé monitoring (TM) pour contrôler, en temps réel, la qualité des PSG-d. Dans une première étude pilote, la faisabilité a été confirmée, malgré quelques difficultés techniques. Nous avons voulu appliquer la technique à une population de patients souffrant d’un syndrome coronarien aigu, incapables d’être enregistrés au labo du sommeil. Nous avons étudié la qualité du screening du SAOS par PSG vs polygraphie (PG). Les résultats se sont révélés surprenants :82% de cette population présentait des troubles respiratoires liés au sommeil, principalement centraux. La PSG était nettement plus sensible que la PG, et le TM améliorait la qualité des PSG. Chez les patients traités pour SAOS, nous avons ensuite utilisé un outil de monitoring, l’actigraphie (Act), afin d’observer, dans la vie de tous les jours, les changements de schémas de sommeil et d’activité physique engendrés par la pression positive continue (PPC). Dans un premier travail, rétrospectif, nous avons observé ces paramètres chez des SAOS avant traitement, puis au travers d’une étude prospective multicentrique, nous avons suivi 150 patients avant et après PPC, et observé chez eux une augmentation de temps de sommeil, mais pas de l’activité physique. En conclusion, nous avons démontré dans cette thèse l’intérêt clinique de deux excellents outils ambulatoires, la PSG-d et l’Act, pour la prise en charge du SAOS. Les implications potentielles sont une meilleure accessibilité diagnostique pour le SAOS, une initiation thérapeutique plus précoce et un suivi plus précis des SAOS traités, dans des conditions ambulatoires, plus confortables et plus adéquates pour les patients. / Ambulatory diagnostic and monitoring techniques for sleep disordered breathingSleep disordered breathing (SDB), including obstructive sleep apnea syndrome (OSAS), is directly related to obesity. Significant morbi-mortality is associated with OSAS, explaining the increasing demand for in-hospital polysomnography (PSG), the reference diagnostic method. As this technique is complex and time-consuming, many simplified portable monitoring (PM) devices for home sleep testing have been developed. However, the ability of PM devices to detect OSA remains limited: sleep time is not correctly assessed, OSA severity is underestimated, false negative results occur and the failure rate of the tests is high, up to 30%. Home-PSG (H-PSG) is an interesting alternative, avoiding many of these drawbacks. In the first part of this work, we studied the tool in an original study comparing H-PSG and in-lab PSG. Diagnostic efficacy was good and the failure rate low (4.7 vs 1.5%). Patients slept in their own environment and thus sleep quality was better. We were then interested by reviewing recent literature data regarding prospective randomised trials comparing H-PSG and in-lab PSG. We concluded that H-PSG is an excellent alternative for in-lab PSG, allowing not only OSA detection but also diagnosis of a large panel of other sleep disorders (periodic leg movements during sleep, circadian disorders,). As the best place to perform set-up for H-PSG remained unknown, we studied, in another prospective randomised study, the recording’s quality obtained in both settings. As no difference was observed, lab set up was found to be the simpler option for performing H-PSG. We then tested, in a prospective pilot study, real-time telemonitoring (TM) of H-PSG in order to enhance recording quality. Results were encouraging but we faced some technical problems. In a second study, we applied TM coupled with PSG to detect SDB in acute coronary syndrome, in patients too unstable to come in the sleep lab. We compared also PSG results to polygraphy (PG). Surprisingly, 82% of patients suffered from SDB. PSG was much more sensitive than PG to screen SDB in this population and TM improves recording quality. In the second part of this work, we have used actigraphy (Act) to assess sleep and physical activity in OSA patients in real-life conditions. Firstly, in a retrospective study, we documented these parameters before treatment. In a second multicentre study, we evaluated the changes in sleep schemes and physical activity under continuous positive airway pressure (CPAP) in 150 OSA patients. We observed that sleep time was increased under CPAP, but physical activity was not improved, contrarily to sleepiness and quality of life. In conclusion, we have shown through these works the clinical interest of two excellent ambulatory tools, H-PSG and Act, for OSA management. Potential clinical implications include enhanced healthcare accessibility, earlier treatment initiation and a closer follow-up of treated patients, through ambulatory tools, in a comfortable environment for the patients. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L'objectif de ce travail était d'étudier l'oxygénation globale et musculaire au cours de l'exercice intense tout en vérifiant les hypothèses explicatives de l'excès (Δ) de VO2 et la composante lente (CL) de VO2 observés respectivement au cours de l'exercice incrémental et à charge constante. La première étude a renforcé le lien entre ΔVO2 et le travail respiratoire. La deuxième étude a montré les importantes sollicitations des muscles respiratoires au cours de l'exercice à charge constante corrélées avec CL VO2 comparées à l'exercice incrémental. De plus, cette étude a permis à travers de l'enregistrement de l'oxygénation au niveau du vaste externe de confirmer l'existence CL VO2 et l'absence ΔVO2 local. Malgré les origines communes entre CL VO2 et ΔVO2, ces deux phénomènes ne sont pas de corrélés. La corrélation entre l'oxygénation globale et locale au cours de l'exercice à charge constante nous a conduits à la troisième étude s'intéressant à investiguer cette relation en fonction de l'intensité de l'exercice. En effet, cette corrélation a été impactée par l'intensité avec une composante lente locale qui n'était pas différente entre les deux intensités. Associé à ceci, le taux total d'hémoglobine a diminué à l'exercice sévère avec des sollicitations ventilatoires plus importantes comparées à l'exercice intense. Dans ce sens, la dernière étude révèle que l'endurance des muscles respiratoire est corrélée à la baisse de saturation tissulaire en oxygène au niveau du vaste externe à la fin de l'exercice ainsi qu'à la performance.Ces résultats contribuent à la compréhension de l'oxygénation globale et musculaire et en particulier ΔVO2 et CL VO2 et leurs origines / The aim of this work was to study whole-body and muscle oxygenation during heavy exercise with checking of underpinning mechanisms of excess (Δ) VO2 and VO2 slow component (SC) observed during incremental and constant-load exercises, respectively.The first study has endorsed the link between ΔVO2 and respiratory work. The second study highlighted the higher solicitation of respiratory muscles during the constant-load exercise correlated to the VO2 SC compared to incremental exercise. Additionally, this study confirms by means of recorded vastus lateralis oxygenation responses the existence of VO2 SC and the lack of ΔVO2. Even mechanistic basis induced VO2 SC and ΔVO2 are the same, a lack of correlation was observed between these phenomena. The significant correlation observed between whole-body and local oxygenation during the constant-load exercise has led us to investigate the effect of exercise intensity on this relationship in the third study. The local VO2 SC did not differ between two exercises intensities and its relationship with the whole-body VO2 SC was impacted. Furthermore, the total hemoglobin and ventilatory work have decreased and increased, respectively during severe compared to heavy exercise. In this context, the last study shows that respiratory muscles endurance is correlated to the decrease of vastus lateralis tissue oxygen saturation at the end of exercise and performance. These results contribute to the understanding of global and muscle oxygenation and especially ΔVO2, VO2 SC and their underpinning mechanisms

Introduction: En raison de leur immaturité, les nouveau-nés prématurés se heurtent à plusieurs difficultés alimentaires au cours de leur développement. Pour remédier à ces difficultés, les équipes de néonatologie sont en constante recherche de stratégies d'optimisation de l'alimentation. Les connaissances actuelles suggèrent que l'autonomie alimentaire chez le prématuré est grandement favorisée par une initiation précoce à l'alimentation orale, à un âge où une aide respiratoire par pression positive continue (PPC) est souvent requise pour le traitement de pathologies respiratoires. A ce jour, nombre de néonatologistes refusent d'alimenter oralement un nouveau-né sous PPC, craignant notamment l'aspiration trachéale. Puisqu'une telle crainte limite l'application de cette stratégie d'optimisation de l'alimentation, l'objectif de la présente étude était d'évaluer pour la première fois l'effet d'une PPC nasale sur la sécurité, l'efficacité et la physiologie de l'alimentation orale. L'hypothèse de recherche était que la PPC n'aurait que peu ou pas d'effets sur ces composantes de l'alimentation orale. Méthodes: Huit agneaux nés à terme ont été instrumentés chirurgicalement à 2 jours de vie afin de recueillir l'activité électrique des muscles constricteurs du larynx, l'activité électrique cardiaque (ECG) et les gaz sanguins artériels. Deux jours après la chirurgie, les agneaux ont été nourris au biberon sous 4 niveaux de PPC (0, 4, 7 et 10 cm H [indice inférieur 2] O) délivrée par masque nasal, ainsi qu'une 5e condition sans PPC ni masque nasal, le tout selon un ordre aléatoire et dans un plan d'étude croisé. Les mouvements respiratoires des agneaux ont été recueillis par 2 bandes élastiques (pléthysmographie respiratoire d'inductance) placées autour de l'abdomen et du thorax, et la saturation a été captée par oxymétrie pulsée. Résultats: A quelques exceptions près, la PPC nasale n'a pas modifié les événements cardiorespiratoires, quelle que soit la valeur de PPC délivrée. Il en est de même pour l'efficacité et la physiologie de l'alimentation. Il est à noter que seules de minimes différences ont été observées pour certains paramètres dans les valeurs de PPC les plus élevées (7 et 10 cm H [indice inférieur 2] O), sans qu'une tendance globale ne puisse toutefois en être extrapolée. Conclusion: Ces résultats représentent un premier pas vers la connaissance de l'effet d'une PPC sur l'alimentation orale, et tendent à démontrer la sécurité d'une telle pratique chez l'agneau nouveau-né à terme. Les prochaines études à ce sujet, qui verront certainement à se rapprocher de plus en plus de la réalité clinique en néonatologie, seront très importantes puisqu'elles permettront de déterminer s'il est possible ou non d'utiliser la stratégie d'initiation précoce à l'alimentation orale chez les prématurés qui nécessitent l'aide respiratoire d'une PPC.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le sommeil joue un rôle très important sur la santé de l’humain. Toutefois, la prévalence des troubles du sommeil est en augmentation dans la société occidentale. Chez l’enfant, les troubles respiratoires du sommeil sont les plus courants. Ceux-ci, bien que souvent mal connus, voient leur prévalence augmenter dans les dernières décennies. De ce fait, la communauté scientifique leur accorde de plus en plus d’importance et se questionne concernant leurs impacts sur la santé de l’enfant et de l’adolescent. Plusieurs évidences scientifiques démontrent que les troubles respiratoires du sommeil chez l’enfant sont liés à plusieurs complications cardiovasculaires et métaboliques ainsi qu’à des altérations du développement cognitif et comportemental. Pour cette raison, la prise en charge des troubles respiratoires du sommeil chez l’enfant est devenue un enjeu de santé important. Cette étude vise à évaluer les effets d’un programme d’entrainement physique supervisé et individualisé de six semaines sur l’index apnée-hypopnée d’un échantillon d’enfants âgé entre 10 et 17 ans présentant des symptômes de troubles respiratoires du sommeil. Parallèlement, l’étude vise à déterminer si l’une des composantes de la capacité physique joue un rôle principal dans l’amélioration de ceux-ci et également vérifier si l’effet de l’exercice physique sur les paramètres respiratoires peut être indépendant d’une perte de poids. De par les études antérieures s’intéressant à cette question chez l’adulte, l’hypothèse principale présentée est que le programme d’entrainement physique permettra d’améliorer l’index apnée-hypopnée des participants du groupe entrainé comparativement au groupe témoin. De plus, les hypothèses secondaires proposent que l’amélioration de l’index apnée-hypopnée sera corrélée à l’amélioration de la capacité aérobie plutôt qu’à la capacité anaérobie et que l’amélioration de l’index apnée-hypopnée sera indépendante de toute perte de poids. Afin de vérifier ces hypothèses, onze participants âgés de 10 à 17 ans ont été intégrés à cette étude. Ceux-ci se sont livrés au départ à une batterie de tests comprenant une polysomnographie, l’évaluation des mesures anthropométriques, trois épreuves d’effort permettant d’évaluer leur capacité aérobie, anaérobie lactique et anaérobie alactique. Une fois cette première batterie de tests complétée, les participants ont été randomisés entre le groupe témoin, qui avait comme consigne de continuer leurs activités sans changer ses habitudes et le groupe entrainé, qui a participé à un programme d’entrainement physique supervisé de six semaines, à raison de trois séances par semaine d’entrainement par intervalles d’une heure chacune. À la suite de ces six semaines, les deux groupes se sont livrés à la même batterie de tests pour une deuxième fois. Une troisième polysomnographie a également été réalisée trois mois après la deuxième batterie de tests afin d’évaluer les effets à moyen terme du programme d’entrainement. L’analyse des données obtenues suite à ce processus n’a pas permis de démontrer une amélioration significative de la consommation maximale d’oxygène (VO2max) groupe entrainé comparativement au groupe témoin. Le programme d’entrainement à toutefois permis d’engendrer une amélioration significative de la consommation d’oxygène au seuil anaérobie ventilatoire du groupe entrainé comparativement au groupe témoin. Le programme d’entrainement a également permis d’améliorer certaines variables de sommeil (index de haute résistance de voies aériennes, pression transcutanée en CO2) du groupe entrainé. Également, certaines corrélations intéressantes ont été observées, particulièrement des corrélations négatives entre la puissance aérobie maximale et l’index apnée-hypopnée, l’index de perturbations respiratoires, l’index d’hypopnée totale et le nombre total de micro-éveils. L’association entre l’amélioration de la capacité aérobie et la sévérité des troubles respiratoires du sommeil a ainsi été confirmée, sans toutefois démontrer un lien de causalité direct. Cette étude se démarque par son innovation puisqu’en effet, aucune autre étude portant sur une population pédiatrique n’a évalué l’effet d’un programme d’entrainement supervisé et individualisé sur les troubles respiratoires du sommeil. De plus, cette étude utilise différentes méthodes d’évaluations (polysomnographie, épreuves d’effort) qui offrent une validité et fidélité reconnue dans la communauté scientifique. Les résultats de cette étude permettent d’accroître les connaissances actuelles sur la pathophysiologie des troubles respiratoires du sommeil chez l’enfant. Sachant que l’activité physique peut être pratiquée de manière sécuritaire, employer ce traitement comportemental peut permettre de diminuer les complications possibles sur la santé associées aux troubles respiratoires du sommeil, possiblement en diminuant la sévérité de ceux-ci.

La Fibrose Kystique, causée par des mutations du canal CFTR, mène à la dysfonction du transport des fluides et des ions causant la déshydratation du liquide de surface des voies aériennes et ainsi une défaillance de la clairance mucocilliaire. Ce défaut entraine l’accumulation et l’épaississement du mucus au niveau des bronches qui devient alors un environnement idéal pour le développement d’infections chroniques et d’inflammation qui sont associées à la destruction progressive de l’épithélium chez les patients Fibrose Kystique. Même si leur rôle dans les processus lésionnels est très bien connu, l’impact de médiateurs inflammatoires sur la capacité de réparation ne l’est cependant pas. L’objectif de ma maitrise était donc d’étudier la régulation des mécanismes de réparation de l’épithélium bronchique sain et Fibrose Kystique par le facteur de nécrose tumoral (TNF)-alpha, une cytokine pro-inflammatoire cruciale dans l’initiation et la propagation de la réponse inflammatoire chez les patients FK. À l’aide d’un modèle de plaies mécaniques, nous avons montré que le TNF-alpha stimule la réparation de l’épithélium bronchique sain (NuLi-1) et Fibrose Kystique (CuFi-1). De façon surprenante, l’exposition chronique au TNF-alpha augmente cette stimulation tout comme le taux de migration cellulaire pendant la réparation. Cette augmentation de réparation semble être médiée par l’activation de la métalloprotéinase MMP-9, la relâche d’EGF par les cellules épithéliales et ainsi l’activation de la voie d’EGFR. De plus, l’activation de la réparation par le TNF-alpha semble aussi impliquer l’activation des canaux K+, dont nous avons démontré le rôle important dans la réparation. Contrairement à son effet sur la migration cellulaire et sur la réparation, le TNF-alpha diminue la prolifération cellulaire. En somme, en plus de son rôle dans les processus lésionnels, le TNF-alpha semble avoir un rôle complexe dans les processus de réparation puisqu’il stimule la migration et ralentit la prolifération cellulaire. / Cystic fibrosis (CF) pathology, caused by mutations of cftr gene, leads to ion and fluid transport dysfunction that results in mucus thickening and accumulation in the airways. This mucus accumulation promotes bacterial infection and airway inflammation associated with progressive airway epithelial damage in CF patients, unfortunately leading to respiratory failure. However, the effect of inflammatory products on the repair capacity of respiratory epithelia is unclear. Thus, the objective of my project was to study the regulation of normal and CF bronchial epithelial repair mechanisms by tumor necrosis factor-alpha (TNF)-alpha, a major component of inflammation initiation and propagation in CF. With a wound healing model, we observed that TNF-alpha stimulated the non-CF (NuLi-1) and CF (CuFi-1) bronchial wound healing rate. Surprisingly, chronic exposure to TNF-alpha enhanced this stimulation as well as the migration rate during repair. This wound healing rate stimulation by TNF-alpha seems to be due to metalloproteinase MMP-9 activation, EGF shedding by epithelial cells and subsequent EGFR transactivation. Furthermore, we recently reported a crucial relationship between the EGF response and K+ channel function, both controlling bronchial repair. We now show that TNF-alpha wound healing stimulation also implicated KvLQT1 and KATP currents activation. In contrast to its effect on cell migration, TNF-alpha downregulate cell proliferation. Thus, in addition to its recognized role in the inflammatory response leading to epithelial injury, TNF-a could exert complex actions on repair mechanisms of CF airway epithelia by upregulating cell migration while downregulating proliferation.