Les immunoglobulines intraveineuses (IVIg) constituent une préparation polyclonale d’IgG isolée et regroupée à partir du plasma sanguin de multiples donneurs. Initialement utilisé comme traitement de remplacement chez les patients souffrant d’immunodéficience primaire ou secondaire, les IVIg sont maintenant largement utilisées dans le traitement de plusieurs conditions auto-immunes, allergiques ou inflammatoires à une dose élevée, dite immunomodulatrice. Différents mécanismes d’action ont été postulés au fil des années pour expliquer l’effet thérapeutique des IVIg dans les maladies auto-immunes et inflammatoires. Entre autre, un nombre grandissant de données issues de modèles expérimentaux chez l’animal et l’humain suggère que les IVIg induisent l’expansion et augmentent l’action suppressive des cellules T régulatrices (Tregs), par un mécanisme qui demeure encore inconnu. Également, les patients atteints de maladies auto-immunes ou inflammatoires présentent souvent un nombre abaissé de Tregs par rapport aux individus sains. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes par lesquels les IVIg modulent les cellules T régulatrices est requise afin de permettre un usage plus rationnel de ce produit sanguin en tant qu’alternative thérapeutique dans le traitement des maladies auto-immunes et inflammatoires. Par le biais d’un modèle expérimental d’allergie respiratoire induite par un allergène, nous avons démontré que les IVIg diminuaient significativement l’inflammation au niveau des voies aériennes ce, en association avec une différenciation des Tregs à partir des cellules T non régulatrices du tissu pulmonaire. Nous avons également démontré qu’au sein de notre modèle expérimental, l’effet anti-inflammatoire des IVIg était dépendant des cellules dendritiques CD11c+ (CDs) pulmonaires, puisque cet effet pouvait être complètement reproduit par le transfert adoptif de CDs provenant de souris préalablement traitées par les IVIg. À cet effet, il est déjà établi que les IVIg peuvent moduler l’activation et les propriétés des CDs pour favoriser la tolérance immunitaire et que ces cellules seraient cruciales pour l’induction périphérique des Tregs. C’est pourquoi, nous avons cherché à mieux comprendre comment les IVIg exercent leur effet sur ces cellules. Pour la première fois, nous avons démontré que la fraction d’IgG riche en acide sialique (SA-IVIg) (constituant 2-5% de l’ensemble des IgG des donneurs) interagit avec un récepteur dendritique inhibiteur de type lectine C (DCIR) et active une cascade de signalement intracellulaire initiée par la phosphorylation du motif ITIM qui est responsable des changements observés en faveur de la tolérance immunitaire auprès des cellules dendritiques et des Tregs. L’activité anti-inflammatoire de la composante SA-IVIg a déjà été décrite dans des études antérieures, mais encore une fois le mécanisme par lequel ce traitement modifie la fonction des CDs n’a pas été établi. Nous avons finalement démontré que le récepteur DCIR facilite l’internalisation des molécules d’IgG liées au récepteur et que cette étape est cruciale pour permettre l’induction périphérique des Tregs. En tant que produit sanguin, les IVIg constitue un traitement précieux qui existe en quantité limitée. La caractérisation des mécanismes d’action des IVIg permettra une meilleure utilisation de ce traitement dans un vaste éventail de pathologies auto-immunes et inflammatoires. / Intravenous immunoglobulin (IVIg) is a therapeutic preparation of normal human polyclonal IgG derived from pooled plasma from a large number of healthy donors. Initially used as replacement therapy for patients with primary and secondary immune deficiencies, IVIg is now also widely used for the treatment of a variety of autoimmune, allergic and systemic inflammatory disorders, at high immunomodulatory doses. The beneficial effect of IVIg in autoimmune and inflammatory diseases has been attributed to different mechanisms. Increasing evidence shows that IVIg induces expansion and enhances the suppressive function of regulatory T cells (Tregs) in different experimental animal models and human subjects, through an unknown mechanism. Human inflammatory and autoimmune diseases are known to be associated with Treg deficiency. Therefore, a more precise understanding of the mechanisms by which IVIg modulate Treg populations seems to be needed for more rational use of this compound as an alternative therapy in context of various inflammatory and autoimmune disorders. Using a robust antigen-driven model of allergic airway disease, we have demonstrated that IVIg markedly attenuates airway inflammation and this effect is associated with the induction of Tregs from non-regulatory T cells in pulmonary tissues. We have also demonstrated that the antiinflammatory actions of IVIg, in our model are dependent on a population of pulmonary CD11c+ dendritic cells (DCs), as the action of IVIg could be completely replicated by adoptive transfer of CD11c+ DCs from IVIg-treated mice. we have shown that tolerogenic DCs involve in the peripheral induction of Tregs. Given the requirement of DCs in the induction of Tregs, we explored the mechanism by which IVIg interacts and modulate these cells and for the first time demonstrated that the purified sialylated fraction of human IgG (SA-IVIg) (that consists 2-5% of whole IgG) interacts with an inhibitory C-type lectin receptor on dendritic (DCIR) and this interaction triggers an ITIM intracellular signaling cascade. This subsequently results in rendering tolerogenic activities to DCs and peripheral induction of Tregs. The anti-inflammatory activity of SA-IVIg has been shown in previous studies, but the mechanism by which it modulates DCs functions is not well understood. We also demonstrated that DCIR facilitates the internalization of IgG molecules into DC and this internalization appears to be a crucial step for induction of Tregs. IVIg is a costly therapeutic compound. Characterization of the mechanism of action of IVIg can lead to a better application of this plasma based therapy in a wide range of autoimmune and inflammatory diseases.

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Mémoire en recherche-création. Master in research-creation / Vers l’âge de 7 ans, les patients atteints de fibrose kystique (FK) sont amenés à suivre une thérapie par pression expiratoire positive (PEP). Celle-ci consiste à réaliser une série d’exercices respiratoires répétitifs et méthodiques. Cependant, ces exercices peuvent être ennuyeux et démotivants pour des jeunes enfants et entrainent un taux d’adhésion quotidien de moins de 50%. Ce faible résultat affecte grandement la qualité et l’espérance de vie à long terme des patients, en plus d’avoir un impact social et familial considérable. Ces derniers utilisent les aspects ludiques et interactifs des jeux vidéo pour motiver et susciter l’engagement des sujets envers l’activité et son contenu. Ils ont déjà faits leurs preuves dans le domaine de la santé et de l’éducation en favorisant l’apprentissage ou la réhabilitation par exemple. Ce projet de recherche-création cherche à valider la possibilité d’utiliser des jeux spécialement conçus pour la thérapie PEP ainsi que l’intérêt des jeunes atteints de FK à les utiliser dans le cadre de leurs exercices thérapeutiques. L’objectif est de favoriser l’adhésion des jeunes envers cette thérapie et faciliter l’apprentissage et l’application des techniques associées. Cette approche ludique vise ultimement à améliorer la qualité de vie des jeunes atteints de FK dans la durée. Grâce à une collaboration entre des étudiants de l’Université de Montréal et des spécialistes en santé de la clinique de FK du CHU Ste-Justine, trois prototypes de jeux et un prototype d’interface électronique, utilisé pour contrôler les jeux et pour être compatibles avec l’appareil PEP le plus utilisé en Amérique du Nord (le PariPEP®), ont été conçus dans le cadre de ce projet. Les prototypes ont été testés sur place, à la clinique FK de l’hôpital pour enfants, dans le cadre d’une étude pilote effectuée auprès de 10 jeunes patients, toutes et tous âgés entre 8 et 10 ans. / At around the age of 7 years old, younger patients diagnosed with cystic fibrosis (CF) are usually prescribed a new therapy using positive expiratory pressure (PEP). For PEP therapy, patients are required to perform a series of repetitive and methodical breathing exercises to improve lung capacity among other health benefits. However, these exercises can be boring and demotivating for young children. As a result, daily adherence rate to PEP therapy is less than 50%. In turn, this affects the quality of life and long-term health of patients as well as directly impacting their families. In the education and health sectors, serious games are already used with children to help them with learning, therapy and even physical rehabilitation. Serious games leverage the fun and interactive aspects of video games to motivate and improve the commitment of the player to learn the targeted material or adhere to a specific health behaviour. This research-creation project seeks to validate the efficacy of using games specially designed to help patients adhere to PEP therapy exercises more regularly. The objective is to encourage them to get involved in their daily exercises and to facilitate the learning and application of the breathing techniques. This playful approach ultimately aims to improve the quality of life of CF children over time. Leveraging a multi and interdisciplinary collaboration between students from University of Montreal and specialists from the CF clinic at CHU Ste-Justine, three games prototypes and an electronic device prototype, used to control the games, were developed for the most popular PEP device in North America (PariPEP®). The games and electronic device prototypes were tested at the CF clinic, within the hospital for children, as part of a pilot study with 10 young patients, aged from 8 to 10 years old.

Cette thèse répond à un double objectif, elle s’est concentrée d’une part sur le rôle joué par l’énergie dans le développement industrielle et économique des pays et d’autres parts sur les retombées de son usage sur l’environnement et l’état de santé des individus. Nous avons élaboré et exploité une base de données relative à la région de Sfax, qui a été utilisée pour l’analyse empirique adaptée à chaque axe de recherche. Le cheminement suivi pour argumenter cette thèse nous a amené à constituer trois chapitres. Au niveau du premier chapitre, nous avons particulièrement apprécié le rôle que l’énergie a préoccupé dans le développement économique des nations. Suite à notre analyse empirique, deux résultats principaux sont annoncés, d’abord, la présence d’un effet de long terme entre la consommation de l’énergie et le développement économique dans la région de Sfax impliquant ainsi sa dépendance économique à l’énergie, ensuite, l’existence d’une relation de causalité unidirectionnelle partant de la consommation de l’énergie vers la croissance économique. Dans un deuxième chapitre, nous nous sommes intéressés à étudier l’impact de la consommation de l’énergie sur la détérioration de la qualité de l’environnement. Deux points sont mis en valeur. Premièrement, une corrélation est détectée entre la consommation de l’énergie et les polluants suivants : PM10, SO2 et NO2. Deuxièmement, la présence de l’O3 troposphérique dans l’air n’est pas subordonnée à la consommation de l’énergie mais plutôt aux réactions photochimiques impliquant le NO2 et l’oxygène sous l’effet des rayons solaires ultra-violets. Finalement, les facteurs météorologiques et surtout la température (T) et l’humidité relative (HR) agissent sur la dispersion des polluants et leur accumulation autour de leurs sources d’émissions. Le dernier chapitre s’est focalisé sur l’analyse de l’impact sanitaire de la pollution atmosphérique. Adapté au contexte de la région de Sfax, trois constats principaux sont détectés. Tout d’abord, les maladies cardiovasculaires sont affectées par les émissions de S02 tandis que les maladies respiratoires sont influencées par les émissions de SO2 et O3. Ensuite, une corrélation est justifiée entre l’O3 te le NO2 qui confirme la réaction chimique de piégeage de l’ozone déjà indiquée. Enfin, nous avons déduit que la vitesse de vent (VV) impacte la distribution des polluants principalement le NO2, le SO2 et les PM10. La température (T) affecte à son tour les admissions hospitalières pour motif cardiovasculaire. / This thesis has a dual purpose; it focused on the one hand on the role of energy in the industrial and economic development of the country and on the other hand on the impact of its use on the environment and health status of individuals. We developed and operated a database on the Sfax region, which has been used for empirical analysis suited to each area of ​​research. The path followed to argue this thesis has led us to establish three chapters.At the first chapter, we particularly appreciated the role of energy in economic development of nations. Following our empirical analysis, two main results are announced, first, the presence of a long-term effect between energy consumption and economic development in the region of Sfax implying its economic dependence on energy. Then the existence of unidirectional causal relationship starting from energy consumption to economic growth. In the second chapter, we are interested in studying the impact of energy consumption on the deterioration of the environment quality. Two points are emphasized, first, a correlation is found between energy consumption and the following pollutants: PM10, SO2 and NO2. Secondly, the presence of tropospheric ozone (O3) in the air is not conditional on the energy consumption but rather to photochemical reactions involving NO2 and oxygen under the influence of solar ultraviolet radiation. Finally, weather factors, especially temperature (T) and relative humidity (RH) affect the dispersion of pollutants and their accumulation around their emission sources. The last chapter is focused on the analysis of the health impact of air pollution. Adapted to the region of Sfax, three main findings are detected. First, cardiovascular diseases are affected by S02 emissions and while respiratory diseases are influenced by emissions of SO2 and O3. Then, a correlation is justified between O3 NO2, confirming the chemical reaction of ozone scavenging already indicated. Finally, we concluded that the wind speed (VV) affects the distribution of pollutants mainly NO2, SO2 and PM10. Temperature (T) in turn affects hospital admissions for cardiovascular reasons.

Les infections virales des voies respiratoires (IVVRs) causées par certains virus comme la grippe et le COVID-19 ont un impact significatif sur la santé publique et l’économie mondiale. Ces infections touchent un nombre important de personnes dans le monde et exercent une pression immense sur les systèmes de santé. Pour atténuer les effets néfastes des IVVRs, il est important de développer des techniques de détection précoce capables d’identifier les personnes infectées même si elles ne présentent aucun symptôme. Une telle détection permet un isolement et raitement rapide, ce qui réduit le risque de transmission et permet des interventions de santé publique ciblées pour limiter la propagation de l’infection. Les méthodes de détection actuelles telles que la réaction en chaîne par polymérase (RCP) démontrent une sensibilité et une spécificité élevées, atteignant des taux de détection de 100% avec certaines méthodes de test disponibles dans le marché. De plus, les approches actuelles d’apprentissage automatique pour la détection des IVVRs, montrent des résultats prometteurs ; cependant, les méthodes actuelles reposent souvent sur l’apparition des symptômes, exigent un équipement coûteux et un personnel formé, et fournissent des résultats relativement retardés. Notre projet vise à étudier la faisabilité de l’utilisation d’un algorithme d’apprentissage automatique entraîné sur des données physiologiques provenant de biocapteurs portables lors d’un protocole de test de marche sur escalier pour prédire le niveau d’inflammation associé aux IVVRs. De plus, l’étude vise à identifier les indicateurs les plus prédictifs des IVVRs. Des participants en bonne santé ont été recrutés et inoculés avec un vaccin antigrippal vivant pour induire une réponse immunitaire. Au cours d’une série de tests d’escalier contrôlés cliniquement, des physiomarqueurs tels que la fréquence respiratoire et la fréquence cardiaque ont été meusurés à l’aide de biocapteurs portables. Les données collectées ont été utilisées pour développer un modèle de prédiction en ayant recours aux algorithmes d’apprentissage automatique, combinés avec un réglage d’hyperparamètres et en écartant un participant à la fois lors de l’entraînement du modèle. L’étude a développé avec succès un modèle prédictif qui démontre des résultats prometteurs dans la prédiction du niveau d’inflammation lié au vaccin induit. Notamment, les caractéristiques de variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) dérivées du biocapteur portable présentaient le potentiel le plus élevé pour détecter le niveau d’inflammation, atteignant une sensibilité de 70% et une spécificité de 77%. Les implications du modèle de prédiction développé sont importantes pour les cliniciens et le grand public, notamment en termes d’autosurveillance et d’intervention précoce. Grâce aux algorithmes d’apprentissage automatique et des physiomarqueurs utilisés, en particulier les caractéristiques de VFC, cette approche a le potentiel de faciliter l’administration en temps opportun des traitements appropriés, atténuant ainsi l’impact des futures épidémies des IVVRs. L’intégration de biocapteurs portables et d’algorithmes d’apprentissage automatique fournit une stratégie innovante et efficace de détection précoce, permettant une intervention rapide et réduisant la charge sur les systèmes de santé / Viral respiratory tract infections (VRTIs) caused by certain viruses like influenza and COVID-19, significantly impact public health and the global economy. These infections affect a large number of people worldwide and put immense pressure on healthcare systems. To mitigate the detrimental effects of VRTIs, it is crucial to urgently develop accurate early detection techniques that can identify infected individuals even if they do not exhibit any symptoms. Timely detection allows for prompt isolation and treatment, reducing the risk of transmission and enabling targeted public health interventions to limit the spread of the infection. Current detection methods like polymerase chain reaction (PCR) demonstrate high sensitivity and specificity, reaching 100% detection rates with some commercially available testing methods. Additionally, current machine learning approaches for automatic detection show promising results; however, current methods often rely on symptom onset, demand expensive equipment and trained personnel, and provide delayed results. This study aims to investigate the feasibility of utilizing a machine learning algorithm trained on physiological data from wearable biosensors during a stair stepping task protocol to predict the level of inflammation associated with VRTIs. Additionally, the study aims to identify the most predictive indicators of VRTIs. Healthy participants were recruited and inoculated with a live influenza vaccine to induce an immune response. During a series of clinically controlled stair tests, physiomarkers such as breathing rate and heart rate were monitored using wearable biosensors. The collected data were employed to develop a prediction model through the utilization of gradient boosting machine learning algorithms, which were combined with hyperparameter tuning and a leave-one-subject-out approach for training. The study successfully developed a predictive model that demonstrates promising results in predicting the level of inflammation related to the induced VRTI. Notably, heart rate variability (HRV) features derived from the wearable biosensor exhibited the highest potential in detecting the level of inflammation, achieving a sensitivity of 70% and a specificity of 77%. The implications of the developed prediction model are significant for clinicians and the general public, particularly in terms of self-monitoring and early intervention. By leveraging machine learning algorithms and physiomarkers, specifically HRV features, this approach holds the potential to facilitate the timely administration of appropriate treatments, thereby mitigating the impact of future VRTI outbreaks. The integration of wearable biosensors and machine learning algorithms provides an innovative and effective strategy for early detection, enabling prompt intervention and reducing the burden on healthcare system